製備(+)－順－舍曲林的新方法
2023-05-04 07:46:56
專利名稱：製備(+)－順－舍曲林的新方法
技術領域：
本發明涉及製備和純化(+)-順-舍曲林的新方法。
背景技術：
舍曲林鹽酸鹽，(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽，具有下式的結構，是Zoloft的活性成分，Zoloft是美國食品和藥品管理局批准的用於治療抑鬱症、強迫症和恐懼症的藥物。 舍曲林鹽酸鹽 舍曲酮
U.S.專利4,536,518公開了從舍曲酮(sertralone)合成舍曲林鹽酸鹽。由舍曲酮合成舍曲林鹽酸鹽的方法包括兩步。首先，在酸性催化劑存在下，舍曲酮與甲胺縮合，產生舍曲酮的席夫鹼，舍曲林-1-亞胺。 舍曲林1-亞胺亞胺，或席夫鹼隨後還原為舍曲林。U.S.專利4,536,518的還原方法包括在氫氣(1atm壓力)氛圍下，經10％Pd/C催化劑作用，於室溫下將舍曲林-1-亞胺的濃縮物氫化2小時。產物是比例約為3比1的順式和反式非對映異構體(「(±)-順/反-舍曲林)的外消旋混合物。如果不仔細控制，該氫化步驟可能引入許多的汙染物，包括脫氯的副產物。一組非常成問題的副產物是脫氯的舍曲林衍生物。需要一種能夠減少脫氯舍曲林副產物的量或消除這些副產物的氫化方法。
如『518專利所述的從(±)-順/反-舍曲林中純化順-舍曲林相當複雜，並且因為需要多次重結晶而昂貴，而且這樣製備的(±)-順/反-舍曲林中順/反之比低於3∶1。所以需要一種方法，能夠由舍曲林-1-亞胺製備順/反比大於3∶1的順/反-舍曲林鹼。同樣也需要一種簡單並成本可取的方法，從(±)-順/反-舍曲林鹼或從(±)-順/反-舍曲林鹽酸鹽純化(+)-順-舍曲林。
發明的概述本發明涉及一種製備順/反比大於約3∶1的(±)-舍曲林的方法，包括使用選自鈀和鉑的催化劑，在至少約40℃的溫度下氫化舍曲林-1-亞胺的步驟。本發明的方法中，催化劑包括載於碳上的鈀、載於石墨上的鈀、載於碳糊上的鈀和PtO2。
本發明還涉及一種製備順/反比介於約8∶1到約12∶1之間的(±)-舍曲林的方法，包括使用鈀催化劑，在至少約40℃的溫度下氫化舍曲林-1-亞胺的步驟。本發明方法中，適合的催化劑包括載於碳上的鈀、載於石墨上的鈀和載於碳糊上的鈀。
本發明還涉及一種製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括將旋光活性選擇性沉澱劑與順/反比大於3∶1的(±)-舍曲林鹼反應的步驟。
本發明還涉及一種製備基本不含脫氯副產物的(+)-順-舍曲林的方法，包括使用PtO2作為催化劑，催化氫化舍曲林-1-亞胺的步驟。
本發明還涉及一種從順/反比大於3∶1的(±)-舍曲林鹽酸鹽製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟通過向順/反比大於3∶1的(±)-舍曲林鹽酸鹽添加含水的鹼，以生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
本發明還涉及一種從(±)-舍曲林鹽酸鹽製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟向(±)-舍曲林鹽酸鹽添加固體鹼，生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
本發明還涉及一種從(±)-舍曲林鹼製備(+)-順-舍曲林的方法，其中(±)-舍曲林鹼中脫氯-舍曲林副產物的含量非常低，例如，低於約1％，或者通過常規的方法檢測不到脫氯-舍曲林副產物的含量，該方法包括以下步驟向(±)-舍曲林鹽酸鹽添加固體鹼，生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
發明的詳述本發明提供一種通過氫化舍曲林-1-亞胺製備順/反比大於約3∶1的(±)-順/反-舍曲林的新方法。也提供了一種從舍曲酮的席夫鹼，舍曲林-1-亞胺製備舍曲林的新方法。本發明的方法提供了高順/反比的(±)-順/反-舍曲林。預計本發明的方法比現有技術具有更低的雜質和副產物含量。本發明的氫化方法中，脫氯-舍曲林副產物的含量也非常低。
根據本發明的方法，舍曲林是從舍曲酮的席夫鹼，舍曲林-1-亞胺製備的。舍曲林-1-亞胺可以按照U.S.專利4,536,518的方法製備，以上內容在此引作參考。舍曲林-1-亞胺溶於例如，叔丁基-甲基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或其混合物的有機溶劑，並在氫氣存在下加溫催化氫化。適合的催化劑包括鈀和鉑。在本發明優選的實施方案中，催化劑是鈀。鈀催化劑優選是載於碳上的鈀、載於石墨上的鈀或載於碳糊上的鈀，其中負載的金屬鈀是乾重的約5到10％。更優選，催化劑是10重量％Pd/C。在本發明的另一優選實施方案中，催化劑是鉑。更優選的鉑催化劑是PtO2。
採用本發明的方法，反應加溫到至少約40℃。反應可以在加熱的電熱板上加溫。優選反應加溫到並保持在約40℃到約80℃。更優選反應加溫到並保持在約40℃到約60℃。
當反應完成後，過濾反應混合物，除去溶劑並分離(±)-順/反-舍曲林。分離的本發明的(±)-順/反-舍曲林中，脫氯-舍曲林副產物的含量非常低。在這裡，脫氯-舍曲林副產物是指一個或兩個3，4-苯基氯原子被氫置換的舍曲林衍生物。在將鈀用作催化劑的本發明方法中，分離的(±)-順/反-舍曲林的順/反比為約8∶1到約12∶1，這比現有技術報導的約3∶1的順/反比具有顯著改善。在本發明的一個實施方案中-其中載於石墨上的鈀用作催化劑，在乙醇中於約40℃下氫化舍曲林-1-亞胺，分離的(±)-順/反-舍曲林的順/反比約12∶1。在本發明的一個實施方案中-其中載於石墨上的鈀用作催化劑，乙醇是優選的溶劑。在本發明的一個實施方案中-載於焦炭上的鈀用作催化劑，優選的溶劑是叔丁基-甲基醚和甲苯。在本發明的一個實施方案中-其中鈀用作催化劑，在叔丁基-甲基醚中於約40℃下氫化舍曲林-1-亞胺，脫氯-舍曲林副產物的含量少於約1％。
在本發明的方法中-其中PtO2用作催化劑，在通過常規方法分離的(±)-順/反-舍曲林中，採用常規方法檢測不到脫氯-舍曲林副產物。分離的(±)-順/反-舍曲林中優選基本不含脫氯-舍曲林副產物。分離的(±)-順/反-舍曲林的順/反比大於約3∶1。優選順/反比是約4∶1。表1提供了氫化舍曲林-1-亞胺的附加數據和反應條件。
在本發明提供的從粗(±)-順/反-舍曲林鹼製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法中，將(±)-順/反-舍曲林鹼溶於適合的有機溶劑，例如甲苯、異丙醇、乙醇、叔丁基-甲基醚、甲醇、正丁醇或乙酸乙酯中，將溶液加溫到例如約50℃的溫度下。通過使用旋光選擇性沉澱劑，促進(±)-順/反-舍曲林鹼的拆分。旋光選擇性沉澱劑，例如(D)-苦杏仁酸、(L)-苦杏仁酸、(+)-10-樟腦磺酸或(-)-10-樟腦磺酸，加入反應混合物中，隨後將混合物加熱至回流。優選(D)-苦杏仁酸和(L)-苦杏仁酸，更優選(D)-苦杏仁酸。混合物冷卻到室溫並攪拌，優選約2小時，或直至反應結束。反應的結束可以通過本領域已知的方法監測。過濾反應混合物，然後乾燥，得到粗(+)-舍曲林沉澱，優選粗(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯。通過在適合的有機溶劑中重結晶的方法，將粗(+)-舍曲林沉澱進一步純化。優選乙醇和異丙醇。更優選乙醇。
重結晶的(+)-舍曲林沉澱溶於適合的有機溶劑，例如甲苯、乙酸乙酯、異丙醇、叔丁基-甲基醚或己烷。用鹼水溶液，例如10％氫氧化鈉(NaOH)溶液、10％氫氧化鉀(KOH)溶液等清洗舍曲林-沉澱溶液，以除去選擇性沉澱劑，例如苦杏仁酸。進一步用水清洗溶液的有機相併通過蒸發溶劑分離(+)-舍曲林鹼。將(+)-舍曲林鹼溶於適當的有機溶劑中，例如乙醇，並冷卻溶液。然後用鹽酸酸化冷卻的有機溶液，同時保持反應溫度在約10℃，以促進(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的形成。然後將反應混合物在室溫下攪拌適合的時間，例如約2小時，以促進(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉澱。反應的結束可以通過常規的方法監測。通過過濾和乾燥分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽形式V。
U.S.專利5,248,699中公開了舍曲林鹽酸鹽形式V(「『699專利」)，其內容在此引作參考。『699專利通過單晶X射線分析、粉末X射線衍射、紅外光譜和差示掃描量熱法表徵了舍曲林鹽酸鹽形式V。此處例示的得自本發明的舍曲林鹽酸鹽形式V可以通過其粉末X射線衍射圖譜表徵。觀察到的主特徵峰位於約5.2±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2、14.3±0.2、16.5±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、22.0±0.2、23.2±0.2、23.6±0.2、25.5±0.2、26.0±0.2和29.1±0.2角2θ。本發明方法製備的舍曲林鹽酸鹽形式V的IR譜可以通過以下譜帶表徵773cm-1、822cm-1、1012cm-1、1032cm-1、1054cm-1、1133cm-1、1328cm-1、1562cm-1和1590cm-1。
本發明的(+)-順-舍曲林的製備方法使得由舍曲林-1-亞胺的氫化，還原得到的舍曲林外消旋體直接製備舍曲林沉澱或舍曲林-苦杏仁酸酯。當舍曲林外消旋體具有相當高的順/反比，例如約8∶1到約12∶1，以及當脫氯舍曲林副產物的含量低，例如低於約1％時，這種改善了效率和成本可取的純化是可能的。本發明的方法在用旋光選擇性沉澱劑選擇性地沉澱(+)-順-舍曲林之前，成功地省去了對多個純化步驟的需要。
本發明也提供了另一種製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法。用鹽酸處理順/反比高於3∶1的粗(±)-順/反-舍曲林，以製備順/反比高於3∶1的粗(±)-順/反-舍曲林鹽酸鹽。將順/反比高於3∶1的粗(±)-順/反-舍曲林鹽酸鹽至少部分溶於，例如乙酸乙酯、異丙醇、叔丁基-甲基醚、正丁醇、異丁醇和甲苯的非水溶性有機溶劑，或例如，異丙醇的非鹼性水混溶性溶劑，並用適合的鹼性水溶液清洗，例如，10％氫氧化鈉溶液、10％氫氧化鉀溶液等，以促進(±)-順/反-舍曲林鹼的形成。然後分離有機相和水相。通過使用旋光選擇性沉澱劑促進(±)-順-舍曲林鹼的拆分。將如上所述的旋光選擇性沉澱劑，例如(D)-苦杏仁酸，直接加入含(±)-順/反-舍曲林的有機相中。然後直接從該有機溶液中結晶粗(+)-舍曲林沉澱。這樣，本發明省去了在添加選擇性沉澱劑，例如(D)-苦杏仁酸之前，重結晶舍曲林鹽酸鹽外消旋體的需要。然後由上述結晶的粗(+)-舍曲林沉澱製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。例如，重結晶的(+)-舍曲林沉澱溶於適合的有機溶劑，例如甲苯、乙酸乙酯、異丙醇、叔丁基-甲基醚或己烷中。用鹼性水溶液，例如，10％氫氧化鈉溶液(NaOH)、10％氫氧化鉀溶液(KOH)等清洗舍曲林沉澱溶液，以除去選擇性沉澱劑，例如苦杏仁酸。進一步用水清洗溶液的有機相併通過蒸發溶劑分離(+)-舍曲林鹼。(+)-舍曲林鹼溶於適合的有機溶劑，例如乙醇中，並冷卻溶液。然後用鹽酸酸化冷卻的有機溶液，同時保持反應溫度在約10℃，以促進(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的生成。然後將反應混合物在室溫下攪拌適合的時間，例如約2小時，以促進(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉澱。反應的結束可以通過常規的方法監測。通過過濾和乾燥分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽形式V。
(±)-順/反-舍曲林鹽酸鹽也可以重結晶一次並溶於適合的有機溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、正丁醇和異丁醇中。優選乙醇。通過直接向舍曲林鹽酸鹽外消旋溶液中加入固體鹼，例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉(Na2CO3)和碳酸氫鈉(NaHCO3)進行光學解析。然後採用適當的方法，例如過濾除去鹽。將上述旋光選擇性沉澱劑，例如(D)-苦杏仁酸加入有機溶液中並從所述有機溶液中直接沉澱(+)-順-舍曲林沉澱，例如(+)-順-舍曲林苦杏仁酸酯。將得到的粗(+)-順-舍曲林沉澱重結晶。將重結晶的(+)-順-舍曲林沉澱，例如(+)-順-舍曲林苦杏仁酸酯溶於有機溶劑，用鹼除去苦杏仁酸，例如，用例如10-20％氫氧化鈉(NaOH)溶液或10-20％鉀(KOH)溶液的鹼性水溶液清洗有機溶液。分離的(+)-順-舍曲林游離鹼，溶於適合的有機溶劑，並用鹽酸處理。(+)-順-舍曲林鹽酸鹽以晶體沉澱並乾燥，得到(+)-順-舍曲林鹽酸鹽形式V。
本發明的方法提供了一種快捷、有效的方法，完成了非常靈敏的光學解析過程。表3提供了涉及光學解析的附加數據和反應條件。當舍曲林外消旋體具有相當高的順/反比，例如約8∶1到約12∶1時，這種改善了效率和成本可取的純化是可能的。本發明的方法成功地省去了在用旋光選擇性沉澱劑選擇性地沉澱(+)-順-舍曲林之前需要的多個純化步驟。
下面給出的實施例用於闡述本發明，並不以任何方式限制本發明。
實施例實施例1步驟1舍曲林-1-亞胺(席夫鹼)的製備舍曲酮(100g)溶於甲苯中(1400mL)，然後將得到的溶液冷卻到0-5℃。將甲胺氣(38.7g)鼓泡通過溶液同時保持溫度在0-5℃。向上述溶液滴加TiCl4(20mL)同時保持溫度低於10℃。將反應混合物加溫到室溫，然後在室溫下攪拌3小時。在反應完成後，通過過濾除去TiO2並蒸發濾出物至乾燥。蒸發後得到的固體是舍曲林-1-亞胺(101.17g；產率100％)。步驟2(±)-順/反-舍曲林(舍曲林外消旋體)游離鹼的製備在Pd/C(10％負載量)存在下，將舍曲林-1-亞胺(席夫鹼)的叔丁基-甲基醚(MTBE)(270mL)淤漿(10g)在40℃，1atmH2壓力下氫化。約5小時後，反應完成。將反應混合物通過硅藻土墊過濾並蒸發溶劑，得到油狀的(±)-順/反-舍曲林游離鹼(舍曲林外消旋體游離鹼)(10g)。
表1.舍曲林-1-亞胺的氫化
步驟3粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯的製備將舍曲林外消旋體游離鹼(75.6g)溶於乙醇(760mL)並將溶液加熱到約50℃。加入(D)-苦杏仁酸(37.6g)並將溶液加熱至回流。混合物冷卻到室溫並攪拌3小時。過濾並用乙醇清洗，隨後在約60℃乾燥，得到產物粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯，收率83.7％(40.7g)，94.6％SS-舍曲林，3.01％的RR-舍曲林。
通過手性HPLC確定(+)-舍曲林苦杏仁酸酯的光學純度。步驟4(+)-舍曲林苦杏仁酸酯晶體的製備粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯(40g)從乙醇(920mL)中結晶。用活性碳處理熱溶液，過濾和冷卻到室溫。通過過濾分離得到的固體並用乙醇清洗。在乾燥後，得到(+)-舍曲林苦杏仁酸酯晶體，收率82.8％(31.95g)，99.0％面積SS-舍曲林，未檢測到RR-舍曲林。步驟5(+)-舍曲林鹽酸鹽形式V的製備將甲苯中的粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯結晶在10％NaOH水溶液和甲苯中分配。用水清洗有機相併蒸發溶劑至幹，得到(+)-舍曲林鹼(6.9g)。將(+)-舍曲林鹼(3.7g)的乙醇(18.5mL)溶液用鹽酸酸化，同時保持溫度在約10℃。然後將混合物冷卻到室溫並攪拌2小時。過濾後用乙醇清洗固體並乾燥，得到(+)-舍曲林鹽酸鹽((+)-舍曲林HCl)形式V(3.16g，收率82.7％)，99.6％面積SS-舍曲林，未檢測到RR-舍曲林。
步驟3-5的過程如上進行5次。表2包括這5次實驗的特定條件和結果。
表2
實施例2光學解析將(±)-舍曲林鹽酸鹽(5g)溶於乙醇20ml並將KOH粉末(85％)加入溶液中。在室溫下攪拌淤漿2.5小時。在攪拌後，過濾除去固體並用D-(-)-苦杏仁酸(2.66g)處理溶液。產生沉澱並繼續攪拌24小時。通過過濾分離(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯並用乙醇清洗並乾燥，得到2.70g(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯。
用手性HPLC方法確定(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯的光學純度。表3提供了涉及舍曲林光學解析的附加數據和反應條件。在表3中，％對映體RR是手性HPLC確定的RR-對映體的面積百分比；chiracelOD-H，250×4.6nm，5μ，柱溫5℃。在表3中，收率％是光學解析的收率，基於實際得到的舍曲林鹽酸鹽的％SS-對映體對理論上能夠得到的SS-舍曲林鹽酸鹽對映體。收率以得到的(±)-舍曲林鹽酸鹽的光學純度為基準計算。在表3中，分析％是使用SS-舍曲林鹽酸鹽作標準，通過手性HPLC法確定的SS-舍曲林鹽酸鹽的百分數。
雖然此處敘述的是本發明的特定的優選實施方案，但對於本領域技術人員而言，在不背離本發明的精神和範圍的前提下，顯然可以對所述實施方案作改動和變型。因此，本發明並不僅限於附加的權利要求和應用的法條要求的內容。
權利要求
1.一種製備順/反比大於約3∶1的(±)-舍曲林的方法，包括在至少約40℃的溫度下，使用選自鈀和鉑的催化劑氫化舍曲林-1-亞胺的步驟。
2.權利要求1的方法，其中溫度在約40℃到約80℃之間。
3.權利要求1的方法，其中催化氫化是在選自乙醇、四氫呋喃、甲苯、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有機溶劑中進行的。
4.權利要求1的方法，其中催化劑選自載於碳上的鈀、載於石墨上的鈀、載於碳糊上的鈀和PtO2。
5.權利要求4的方法，其中(±)-舍曲林中脫氯-舍曲林副產物的含量少於約1％。
6.權利要求4的方法，其中催化劑是PtO2。
7.權利要求6的方法，其中(±)-舍曲林基本不含脫氯-舍曲林副產物。
8.權利要求6的方法，其中催化氫化是在選自乙醇、四氫呋喃、甲苯、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有機溶劑中進行的。
9.權利要求3的方法，其中溶劑是乙醇。
10.權利要求9的方法，其中催化劑是載於石墨上的鈀。
11.權利要求3的方法，其中溶劑是叔丁基-甲基醚。
12.權利要求11的方法，其中催化劑是載於焦炭上的鈀。
13.權利要求3的方法，其中溶劑是甲苯。
14.權利要求13的方法，其中催化劑是載於石墨上的鈀。
15.權利要求1的方法，其中順/反比在約8∶1到12∶1之間，以及催化劑是鈀。
16.權利要求15的方法，其中溫度在約40℃到約80℃之間。
17.權利要求15的方法，其中催化劑選自載於碳上的鈀、載於石墨上的鈀、載於碳糊上的鈀。
18.權利要求17的方法，其中脫氯-舍曲林副產物的含量少於約1％。
19.權利要求17的方法，其中催化劑是載於焦炭上的鈀，其中鈀的金屬負載量是約5％到約重量10％。
20.權利要求15的方法，其中催化氫化是在選自乙醇、四氫呋喃、甲苯、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有機溶劑中進行的。
21.權利要求20的方法，其中溶劑是叔丁基-甲基醚。
22.權利要求20的方法，其中溶劑是乙醇。
23.權利要求20的方法，其中溶劑是甲苯。
24.權利要求15的方法，其中順/反比是約12∶1。
25.權利要求24的方法，其中溫度在約40℃到約80℃之間。
26.權利要求24的方法，其中催化劑是選自載於碳上的鈀、載於石墨上的鈀、載於碳糊上的鈀。
27.權利要求26的方法，其中脫氯-舍曲林副產物的含量少於約1％。
28.權利要求27的方法，其中催化劑是載於石墨上的鈀，其中鈀的負載量是約5％到約10重量％。
29.權利要求24的方法，其中催化氫化是在選自乙醇、四氫呋喃、甲苯、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有機溶劑中進行的。
30.權利要求27的方法，其中溶劑是乙醇。
31.從(±)-舍曲林鹼製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟(a)將旋光選擇性沉澱劑與(±)-舍曲林鹼反應，形成(+)-順-舍曲林沉澱，其中(±)-舍曲林鹼的順/反比大於約3∶1；(b)將(+)-舍曲林沉澱與鹼性溶液反應，以促進(+)-舍曲林鹼的形成；(c)將(+)-舍曲林鹼與鹽酸反應，以促進(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉澱；以及(d)分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
32.權利要求31的方法，其中脫氯-舍曲林副產物的含量小於約1％。
33.權利要求31的方法，其中順/反比在8∶1到12∶1之間。
34.權利要求31的方法，其中步驟(a)在選自甲苯、異丙醇、乙醇、叔丁基-甲基醚、甲醇、正丁醇或乙酸乙酯的溶劑中進行。
35.權利要求31的方法，其中鹼性溶液選自氫氧化鈉水溶液和氫氧化鉀水溶液。
36.從順/反比大於3∶1的(±)-舍曲林鹽酸製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟(a)向順/反比大於3∶1的(±)-舍曲林鹽酸添加含水的鹼，生成(±)-舍曲林鹼；(b)解析(±)-舍曲林鹼，由此生成(+)-舍曲林鹼；(c)將(+)-舍曲林鹼與鹽酸反應，以促進(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉澱；和(d)分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
37.權利要求36的方法，其中步驟(b)還包括以下步驟(a)將旋光選擇性沉澱劑與(±)-舍曲林鹼反應，生成(+)-順-舍曲林沉澱，其中(±)-舍曲林鹼的順/反比大於約3∶1；(b)將(+)-舍曲林沉澱與鹼溶液反應，以促進(+)-舍曲林鹼的生成。
38.權利要求36的方法，其中脫氯舍曲林副產物的含量低於約1％。
39.權利要求36的方法，其中(±)-舍曲林鹽酸鹽基本上溶於非水混溶性有機溶劑。
40.權利要求39的方法，其中有機溶劑選自乙酸乙酯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁基-甲基醚和甲苯。
41.權利要求36的方法，其中含水的鹼選自氫氧化鈉溶液和氫氧化鉀溶液。
42.從(±)-舍曲林鹽酸製備(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的方法，包括以下步驟(a)通過向(±)-舍曲林鹽酸鹽添加固體鹼，生成(±)-舍曲林鹼；(b)解析(±)-舍曲林鹼，生成(+)-舍曲林鹼；(c)將(+)-舍曲林鹼與鹽酸反應，以促進(+)-順-舍曲林鹽酸鹽的沉澱；和(d)分離(+)-順-舍曲林鹽酸鹽。
43.權利要求42的方法，其中步驟(b)還包括以下步驟(a)將旋光選擇性沉澱劑與(±)-舍曲林鹼反應，生成(+)-順-舍曲林沉澱，其中(±)-舍曲林鹼的順/反比大於約3∶1；(b)將(+)-舍曲林沉澱與鹼性溶液反應，以促進(+)-舍曲林鹼的生成。
44.權利要求42的方法，其中脫氯-舍曲林副產物含量低於約1％。
45.權利要求42的方法，其中(±)-舍曲林鹽酸鹽溶於有機溶劑中。
46.權利要求45的方法，其中有機溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、正丁醇和異丁醇。
47.權利要求42的方法，其中固體鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。
全文摘要
本發明涉及(+)－舍曲林鹽酸鹽及製備方法。本發明還包括由舍曲酮的席夫鹼，舍曲林－1－亞胺製備順/反比大於約3∶1，大於或等於8∶1或介於約8∶1至12∶1的舍曲林的方法。
文檔編號C07B57/00GK1429188SQ01809403
公開日2003年7月9日 申請日期2001年3月14日 優先權日2000年3月14日
發明者M·門德洛維奇, T·尼達姆, G·皮拉斯基, N·格爾松 申請人:特瓦製藥工業有限公司