I型糖尿病的治療的製作方法

2023-05-03 21:44:16 1

專利名稱：I型糖尿病的治療的製作方法
糖尿病是一種慢性代謝性疾病，它是因為胰島素缺乏或胰島素抵抗所造成的。糖尿病是一種以血管異常造成的多個器官的生理及解剖學異常為特點的疾病。然而，該病最主要的特點是糖代謝異常所造成的高血糖。糖尿病通常被分為兩型胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)，它主要發生於兒童或青少年且這些患者有著發生酮症和酸中毒的傾向。第二類患者(II型糖尿病)為非胰島素依賴性，通常通過飲食和口服降糖藥物治療。I型糖尿病在美國的年發病率波動為非白種人男性的10個/100000人到白種人男性的16個/100000人，男女發病率相同。I型糖尿病在所有年齡的美國人中的患病率為160個/100000人，女性高峰發病年齡為10-12歲，略早於男性18歲的高峰發病年齡。遺傳學背景在本病的發病中扮演著極為重要的作用，40％的同卵雙生兒同時患有I型糖尿病以及在患者的家族成員中增加發病率。與增加對I型糖尿病的敏感性所相關的基因位於接近於6號染色體的主要組織相容性複合物位置，以及超過90％的I型糖尿病患者具有DR3或DR4單元型或同時具有上述兩種單元型。同樣的，共享父母親的DR3或DR4單元型的同胞比隨機型更常發生I型糖尿病。
I型糖尿病的發病症狀通常是急性的並常出現在前驅的病毒感染後，該病毒感染可能是導致自身免疫性胰島素炎繼發的β細胞毀壞過程的觸發因素。當β細胞的毀壞達到臨界點，患者胰島素水平的降低造成了具有典型的I型糖尿病症候群的高血糖。接近70％的I型糖尿病患者在診斷時有著抗胰島細胞胞漿即抗原或抗胰島細胞表面成分的抗體。將近15％的I型糖尿病患者也可以表現出其他的自身免疫特點，例如甲狀腺功能低減、Grave病、Addison病、重症肌無力和惡性貧血。對I型糖尿病患者的屍解表明在胰腺的胰島中有典型的淋巴細胞浸潤。
目前對I型糖尿病的治療是不令人滿意的，通過對胰島素水平的充分控制只能部分解決疾病所造成的嚴重的危及生命的併發症，這對於幼年發病的患者通常是難以實現的。除了急性糖尿病症候群，還有導致嚴重的動脈粥樣硬化以及影響眼睛可能造成早期失明的微血管病變的慢性表現。所有I型糖尿病患者的二十分之一成為失明，以及約40％I型糖尿病患者發生腎功能衰竭，造成需要慢性血液透析和/或腎移植(4-7)。對於I型糖尿病患者，嚴重的神經病變也是常見的，它們為多種與感覺、交感以及副交感神經相關的功能性疾病。顱神經以及周圍神經也可以受累。儘管通過足量的胰島素治療控制血糖水平正常，但對神經病變的治療仍是令人不滿意的。
I型糖尿病患者的卒中發病率是非糖尿病患者的兩倍，心肌梗死是2-5倍以及心血管意外是5-10倍。在急性心肌梗死中存活的I型糖尿病患者的預後要比在急性心肌梗死中存活的非糖尿病患者嚴重3倍，其他的血管併發症也是如此。嚴重的且不能控制的動脈粥樣硬化也可以與各種病因相關，這些病因包括血小板異常、凝血因子和血脂載體例如HGL水平的異常、以及未控制的糖尿病。
對I型糖尿病的主要治療方案包括腸外施用胰島素，常為皮下給藥。胰島素在胃腸道內被降解。I型糖尿病的常用治療方案為每日早餐前和晚餐前兩次聯合注射短效和中效胰島素。更強化的用法(more intensiveroutines)包括每日多次注射或連續皮下泵入可溶性胰島素。預計更強化的方法可以更好地控制血糖，然而，它們對患者生活有著更多的幹擾，這可以是用這種方法治療幼年患者時的特殊問題。此外，強化的治療方案更為昂貴。
用胰島素治療有著一些副作用，最重要的是低血糖。這是一種常見的副作用，特別是對於更強化的治療方案，它可以造成嚴重病變和死亡。症狀包括肌無力、動作失調、意識障礙和大汗。嚴重的低血糖可以造成昏迷。其他副作用包括對胰島素過敏，這可以生產局部或全身反應；注射部位脂肪丟失或增生；以及反跳性高血糖。反跳性高血糖常出現在未察覺的低血糖發作之後，例如睡眠中，它是因為相應於胰島素誘導的低血糖的反向調節激素(counter-regulatory hormones)的釋放而引起的。
一個特殊的問題是所謂的「黎明現象」，其中血糖水平在清晨的早些個小時內升高。直到現在，患有這種情況的患者不得不在夜間使用胰島素，或有著引起夜間低血糖的危險。
對於I型糖尿病患者的不令人滿意的預後以及用胰島素控制病變時可能出現的副作用，使用一種其他的治療來取代胰島素或與胰島素聯合使用是有益的。本發明者已經考慮將生長激素拮抗劑用作為一種針對該疾病的可能治療方法。
垂體前葉在下丘腦的調控下分泌生長激素(GH)。生長激素不僅調節生長，也有著代謝作用，如增加蛋白合成、刺激脂肪分解以及增加血糖。然而它對糖代謝的作用是複雜的。GH的軀體原性效應(somatogeniceffects)主要是通過胰島素樣生長因子-1(IGF-1)介導的。
胰島素依賴性糖尿病引起GH/IGF-1軸的嚴重紊亂。在控制不良的I型糖尿病患者中，GH水平常常是升高的。比較於GH水平正常的患者，GH水平升高患者的特點是更大的脈衝幅度以及更高的GH基礎濃度。最近對GH信號模式的研究表明與其說是基礎水平的升高不如說是脈衝幅度的增大造成了糖尿病患者中胰島素抵抗的顯著改變(Pal et al.，Diabetologia，in press)。高水平的GH導致胰島素抵抗以及使得糖尿病代謝異常的惡化。GH過高已經涉及到dawn症候群的發病病因，並且它可以加速微血管病變的發展，包括增生性視網膜病變。最後，已經觀察到GH的增高引起了β-羥丁酸(BOH)的過度升高，特別是在青春期期間，並伴有夜間胰島素作用的衰減，這都造成了糖尿病青春少年的快速失代償的糖尿病酮症酸中毒的危險。
儘管GH水平是升高的，但是IGF-1水平在糖尿病患者中是低的且這與低水平的胰島素引起的GH受體功能的減低相關(Holly J.M.P.et al.，Clin Endocrinol，29(1988)667-675)。在出現GH水平升高時的更低水平的IGF-1與糖尿病兒童的緩慢生長以及成人身高的減低相關(Salardi S.et al.Arch.Dis.Child，62(1987)57-62)。
造成GH水平升高的機制已經是一個有爭議的話題。和健康個體一樣，糖尿病患者單獨的高血糖不會抑制GH的分泌，猜測這反映了下丘腦功能的變化。這種下丘腦功能變化的特點是生長抑素水平的減少和對生長抑素作用的抵抗。用生長抑素類似物和哌侖西平(pirenzepine)對血漿GH的抑制已經改善了代謝控制。然而，已經證實在兒童和青春期期間這種方法是不正確的，因為在快速生長時它將不可避免地影響生長。
本發明者已經驚奇地發現施用一種生長激素拮抗劑對I型糖尿病患者有著有益的作用，尤其是通過減少了患者為對抗「黎明現象」對夜間胰島素的需求。
本發明提供了一種生長激素拮抗劑在製備用於減少I型糖尿病患者對夜間胰島素的需求的藥用組合物的用途。本發明的藥用組合物可以用於治療哺乳動物，尤其是人類。
生長激素拮抗劑優選的為Pegvisomant(SOMAVERT)。
進一步的，本發明提供了一種治療I型糖尿病的方法，包括在夜間將胰島素和生長激素拮抗劑一起施用給I型糖尿病患者以抑制黎明現象的步驟。患者可以是一種哺乳動物，特別是人。
優選的生長激素拮抗劑是Pegvisomant(SOMAVERT)。優選的治療方法包括每日一次施用1mg和20mg之間的Pegvisomant(SOMAVERT)，更優選的為5mg和10mg之間的Pegvisomant(SOMAVERT)。
現在通過實施例的方式將更詳細地描述本發明。
方法在一個交叉性研究中將年齡範圍從16到23歲，平均年齡為18歲，HbA12為10.0％(7.2-10.8)的7個青春期患者隨機分組，該研究每日在18:00時通過皮下注射一次5mg和10mg劑量的Pegvisomant(SOMAVERT)進行了比較。在基線以及每3周治療單元後，對象接受了夜間可變速的胰島素輸注(目標血糖5mmol/L)以及兩步的(0.75和1.5ml5/Kg/min)高胰島素血症正常血糖夾(hyperinsulinaemic euglycaemicclamp)。
更詳細的，在治療前以及在每個治療單元結束時，對象為了達到正常血糖接受夜間禁食(18:00-08:00)可變速的胰島素輸注，隨後是兩步的(0.75和1.5mU/Kg/min)高胰島素血症正常血糖夾(08:00-12:00)。每30分鐘測定血漿胰島素，每60分鐘測定β-羥丁酸(OHB)以及脂肪酸(FFA)。在夾的期間輸注穩定同位素的2H2葡萄糖和2H5甘油以測定葡萄糖和甘油的相互轉換。
結果在附表1、2和3中顯示了以平均值(SEM)表示的結果數據。在表中，*代表與治療前的值相比(P0)p＜0.05，而**代表p＜0.02。IGF-I水平(ng/ml)隨P10下降154.8 28.1，**vs P0223.5 23.9。在治療後減少了血糖正常所需要的夜間胰島素(mU/kg/min)P50.25 0.01*，P100.240.02**vs P00.34 0.03，但血漿葡萄糖和胰島素水平沒有改變。夜間FFA(mmol/l)P100.38 0.04*vs P00.51 0.04以及OHB(mmol/l)P100.150.02**vs P00.31 0.04是僅被P10顯著減少。內源性肝葡萄糖生成沒有改變，但葡萄糖的清除在步驟2期間有所下降P540.6 4.6*vs P048.54.2。在步驟2期間P10抑制了甘油的生成(表觀率(Ra)(mol/kg/min)(n＝5)P101.2 0.1*vs P02.0 0.3。綜上所述，用Pegvisomant阻斷GH造成了夜間對胰島素需求的減少，以及減少了甘油的Ra，以及用Pegvisomant(10mg)阻斷GH造成了FFA和OHB的減少。在高胰島素血症夾(hyperinsulinaemic clamp)期間沒有觀察到葡萄糖轉換的相應改變，這反映出循環的IGF-1的減少。
進一步實驗的結果顯示於表4中，如下所示IGF-1水平(ngm/l)在施用5mg Pegvisomant(SOMAVERT)後從214.0(26.4)減少到207.1(34.9)(p＝0.7)，而在施用10mg Pegvisomant(SOMAVERT)後減少到了144.2(26.2)(P＝0.01)。
為達到正常血糖，夜間(03:00-08:00)對胰島素的需求(mU/Kg/min)在基線時為0.35(0.03)、施用5mg Pegvisomant(SOMAVERT)後為0.24(0.04)(P＝0.02)、施用10mg Pegvisomant(SOMAVERT)後為0.25(0.04)(P＝0.01)。
在高胰島素血症夾(08:00-12:00)的兩個步驟期間，兩個劑量的Pegvisomant(SOMAVERT)都沒有改變全身葡萄糖的清除(m值)。
表1空腹血液(0800h)
表2夜間穩態正常血糖階段(0300-0800h)
表3高胰島素血症夾(0800-1200h)
表4平均值+/-SEM基線 5mg治療 10mg治療聯合治療空腹IGF-1(ng/ml)214.15+/-22.3207.10+/-34.9144.24+/-26.19175.67+/-22.69夜間TBG(mmol/l) 5.27+/-0.07 5.01+/-0.04 5.58+/-0.09 5.29+/-0.04夜間胰島素需求 0.35+/-0.04 0.24+/-0.01 0.25+/-0.02 0.25+/-0.01(mU/Kg/min)夜間血漿胰島素 16.48+/-1.1 19.24+/-1.1 14.45+/-1.1 16.67+/-1.1(mU/l)特異性的GH阻斷減少了IGF-1水平以及夜間對胰島素的需求。這不影響次日晨起的胰島素敏感性，可能是因為夾的時間或GH活性以及IGF-1對胰島素的敏感性降低的收縮作用。對胰島素的需求減少了近31％。
權利要求
1.生長激素(GH)拮抗劑在製備用於減少I型糖尿病患者的夜間胰島素需求的藥用組合物中的用途。
2.權利要求1的用途，其中所述的組合物用於通過皮下注射而施用。
3.權利要求1或2的用途，其中所述的組合物用於每日施用。
4.權利要求3的用途，其中所述組合物用於夜間施用。
5.前述權利要求中任一項的用途，其中所述GH拮抗劑是Pegvisomant(SOMAVERT)。
6.一種減少I型糖尿病患者的夜間胰島素需求的方法，包括夜間給I型糖尿病的患者施用胰島素和生長激素(GH)拮抗劑。
7.權利要求6的方法，包括給患者施用每日劑量的GH拮抗劑和更低頻率的夜間胰島素輸注以及高胰島素血症正常血糖夾。
8.權利要求7的方法，其中所述的夜間胰島素輸注以大約每周三次的間隔進行施用。
9.權利要求6到8中任一項的方法，其中GH拮抗劑是Pegvisomant(SOMAVERT)。
10.權利要求9的方法，其中Pegvisomant(SOMAVERT)的每個每日劑量是從1mg到20mg。
11.權利要求10的方法，其中每個每日劑量是從5mg到10mg。
12.生長激素(GH)拮抗劑在製備用於減少患有黎明現象的患者的夜間胰島素需求的藥用組合物中的用途。
13.一種治療患有I型糖尿病和黎明現象的患者的方法，包括給患者施用胰島素以及生長激素(GH)拮抗劑。
全文摘要
生長激素拮抗劑在減少患有I型糖尿病或黎明現象的患者夜間對胰島素的需求中的用途。
文檔編號A61P43/00GK1642569SQ03805805
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月12日 優先權日2002年3月13日
發明者戴維·B.·東路, 卡洛·阿瑟瑞尼 申請人:法瑪西亞普強有限公司