頭孢地尼口服混懸劑的製作方法

2023-05-03 16:50:41 2

專利名稱：頭孢地尼口服混懸劑的製作方法
技本領域本發明公開了一種新的頭孢地尼口服混懸劑。還公開了製備該混懸劑的方法以及使用該混懸劑治療的方法。
發明的背景Omnicef口服混懸劑含有活性成分頭孢地尼，頭孢菌素家族裡的一種廣譜抗生素。從化學上來分析，頭孢地尼是7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙醯胺基]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(順式異構體)。頭孢地尼能有效地廣譜抗菌，包括金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌，流感嗜血桿菌(Hemophilus influenzae)，黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)，大腸桿菌，肺炎克雷白桿菌和奇異變形桿菌。
考慮到大規模的兒科人群使用抗生素混懸液產品，依從性是個關鍵問題。治療兒科病人的推薦劑量典型地是以病人的體重為基礎。1999年的一項研究顯示，在服用口服抗生素混懸液中，幼小病人的年齡與較低的依從性相關聯(Clinical Therapeutics，1999，21，1193-1201)。致使幼兒低依從率的因素之一是混懸液給藥的技術性困難(如溢出)。在急性中耳炎的研究中，53％的兒童服用少於一半的處方開出的藥物(J.Pediatr，1975；87137-141)。
Omnicef口服混懸劑已指定用於兒科病人的急性細菌性中耳炎和咽炎/扁桃體炎的治療。Omnicef口服混懸劑作為一種按重量計4％(實際上4.2％)的頭孢地尼粉劑提供給藥房。用水重構之後，Omnicet經口服給藥並且是現用現配成125mg/5mL懸浮液。在小兒科，Omnicet混懸液的典型劑量需要是兩次5mL等分量的懸浮液。連續兩次5mL等分量的給藥會導致由溢出造成的實際物質的損失。而且，高濃度懸浮液會顯示物理穩定性問題。
供單次等分量給藥的、高濃度的、穩定的製劑被證明是有益的。
發明的概述在總的實施方案中本發明提供了頭孢地尼口服混懸劑用粉劑(a powderfor oral suspension)，包含按重量計大於4.2％的頭孢地尼。
發明的詳細說明在總的實施方案中本發明提供了頭孢地尼口服混懸劑用粉劑，包含按重量計大於4.2％的頭孢地尼。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種頭孢地尼口服混懸劑用粉劑，包含按重量計約6％至約10％的頭孢地尼。
在另一個實施方案中，本發明提供了頭孢地尼口服混懸劑用粉劑，包含按重量計至少8.4％的頭孢地尼。
在另一個實施方案中，本發明提供了頭孢地尼口服混懸劑用粉劑，包含(a)按重量計至少8.4％的頭孢地尼；(b)稀釋劑；和(c)緩衝劑。
在另一個實施方案中，本發明提供了頭孢地尼口服混懸劑用粉劑，包含(a)按重量計約8.4％的頭孢地尼；(b)按重量計約89.2％的稀釋劑；(c)按重量計約0.26％的緩衝劑；(d)按重量計約0.16％的防腐劑；(e)按重量計約0.33％的粘度增強劑；(f)按重量計約1.31％的調味劑；(g)約0.07％的助流劑；和(h)約0.35％的潤滑劑。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種頭孢地尼口服混懸劑用粉劑，它包含(a)按重量計約8.36％的頭孢地尼；(b)按重量計約89.16％的蔗糖；(c)按重量計約0.16％的枸櫞酸；(d)按重量計約0.10％的枸櫞酸鈉；
(e)按重量計約0.16％的苯甲酸鈉；(f)按重量計約0.16％的黃原膠；(g)按重量計約0.16％的瓜爾膠；(h)按重量計約1.31％的調味劑；(i)約0.06％的膠態二氧化矽；和(j)約0.35％的硬脂酸鎂。
本發明還教導了一種用頭孢地尼口服混懸劑治療急性細菌性中耳炎，咽炎和扁桃體炎的方法，其中所述的混懸劑是通過重構包含按重量計大於4.2％頭孢地尼的粉劑製備的。
本發明的進一步的實施方案教導了一種用頭孢地尼口服混懸劑治療急性細菌性中耳炎，咽炎和扁桃體炎的方法，其中所述的混懸劑是通過重構包含至少8.4％頭孢地尼的粉劑製備的。
在本文引用的所有出版物，公布的專利，和專利申請書以其整體通過援引的方式被併入本文。在不一致性的情況下，本公開，包括定義，將佔主導。
這裡使用的，單數形式「a」，「an」和「the」包括複數關係除非上下文另外清楚地規定。
本說明書使用的下列術語具有規定的含義這裡所使用的術語「緩衝劑」，指能夠保持組合物初始的酸度或鹼度的試劑或試劑的混合物。代表性的緩衝劑包括，但不局限於枸櫞酸，枸櫞酸鈉，磷酸鈉，枸櫞酸鉀，和它們的混合物。本發明優選的緩衝劑是枸櫞酸和枸櫞酸鈉的混合物。
這裡所使用的術語「稀釋劑」，指當添加到製劑中時使得該製劑變稀或濃度降低以及可能還提高可加工性的試劑或試劑的混合物。本發明的稀釋劑還能夠提供其它功能。例如，稀釋劑還能作增甜劑。代表性的稀釋劑包括，但不局限於，蔗糖，山梨醇，木糖醇，葡萄糖，果糖，麥芽糖醇(malitol)，糖鉀(sugar potassium)，阿斯巴特，糖精，糖精鈉，和它們的混合物。本發明優選的稀釋劑是蔗糖。
這裡使用的術語「調味劑」，指能添加滋味到混合物中的試劑或試劑的混合物。代表性的調味劑包括，但不局限於，人造草莓香料和人造奶油香料，。
這裡使用的術語「助流劑」，指促進粉末在製備過程中的流動的試劑或試劑的混合物。代表性的助流劑包括，但不限於，膠態二氧化矽，滑石粉，熱解法二氧化矽，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，三矽酸鎂，粉狀纖維素，澱粉，三代磷酸鈣，和它們的混合物。本發明優選的助流劑是膠態二氧化矽。
這裡使用的術語「潤滑劑」，指減少或預防摩擦的試劑或試劑的混合物。代表性的潤滑劑包括，但不局限於，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，氧化鎂，硬脂酸，十八烷基富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)，十二烷基硬脂酸鈉(sodium lauryl stearate)，氫化植物油，玉米澱粉，膠態二氧化矽，滑石粉，和它們的混合物。本發明優選的潤滑劑是硬脂酸鎂。
這裡使用的術語「防腐劑」，指用於保護組合物抵抗微生物(例如，酵母，黴菌，細菌)的活性的試劑或試劑的混合物。代表性的防腐劑包括，但不限於，苯甲酸鈉，苯甲酸，乙二胺四醋酸，山梨酸，氯化苄乙氧銨，氯化苯甲烴銨，溴硝丙二醇(bronopol)，尼泊金丁酯，尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，硫柳汞，丙酸鈉，氯已定，三氯叔丁醇，氯甲酚，甲酚，咪脲，苯酚，苯汞基鹽，山梨酸鉀，丙二醇，和它們的混合物。本發明優選的防腐劑是苯甲酸鈉。
這裡使用的術語「粘度增強劑」，指能增加液體的稠度從而使它緩慢地流動的試劑或試劑的混合物。例如，粘度增強劑在混懸液中將有助於使活性成分懸浮以提供精確劑量。有代表性的粘度增強劑包括，但不限於，黃原膠，瓜爾膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯酮，海藻酸，海藻酸鈉，藻酸丙二醇酯，卡波姆(carbomer)，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，明膠，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，聚葡萄糖(polydextrose)，角叉藻聚糖(carrageenan)，甲基纖維素，蔗糖，山梨糖醇，木糖醇，葡萄糖，果糖，麥芽糖醇，糖，海藻酸鈉，西黃蓍膠，羥丙基甲基纖維素，膨潤土，聚乙烯醇，鯨蠟硬脂醇，膠態二氧化矽，和它們的混合物。本發明優選的粘度增強劑是黃原膠和瓜爾膠的混合物。
頭孢地尼可根據公布於1990年6月19日的美國專利No.4,935,507，和公布於1985年12月17日的美國專利No.4,559,334描述的過程製備，兩者在此通過援引被全部併入本文。
實施例1顯示了製備8％頭孢地尼口服粉末製劑所用的百分比用量。正如前面提及的，現在市場上的Omnicef混懸劑是按重量計4％(實際4.2％)的頭孢地尼粉劑。8％的處方和Omnicef口服混懸劑產品是生物等效的。
實施例1
實施例2和3顯示了製備6％和10％頭孢地尼口服粉末製劑所用的百分比用量。
實施例2
實施例權利要求
1.包含按重量計大於4.2％頭孢地尼的口服混懸劑用粉劑。
2.包含按重量計約6％至約10％頭孢地尼的口服混懸劑用粉劑。
3.包含按重量計至少8.4％頭孢地尼的口服混懸劑用粉劑。
4.口服混懸劑用粉劑，包含(a)按重量計至少8.4％的頭孢地尼；(b)稀釋劑；和(c)緩衝劑。
5.權利要求4的口服混懸劑用粉劑，其中稀釋劑選自包括蔗糖，山梨醇，木糖醇，葡萄糖，果糖，麥芽糖醇，糖鉀，阿斯巴特，糖精，糖精鈉，和它們的混合物的組。
6.權利要求5的口服混懸劑用粉劑，其中稀釋劑是蔗糖。
7.權利要求4的口服混懸劑用粉劑，其中緩衝劑選自包括枸櫞酸，枸櫞酸鈉，磷酸鈉，枸櫞酸鉀，和它們的混合物的組。
8.權利要求7的口服混懸劑用粉劑，其中緩衝劑是枸櫞酸和枸櫞酸鈉的混合物。
9.一種口服混懸劑用粉劑，包含(a)按重量計約8.4％的頭孢地尼；(b)按重量計約89.2％的稀釋劑；(c)按重量計約0.26％的緩衝劑；(d)按重量計約0.16％的防腐劑；(e)按重量計約0.33％的粘度增強劑；(f)按重量計約1.31％的調味劑；(g)約0.07％的助流劑；和(h)約0.35％的潤滑劑。
10.權利要求9的口服混懸劑用粉劑，其中稀釋劑選自包括蔗糖，山梨醇，木糖醇，葡萄糖，果糖，麥芽糖醇(malitol)，糖鉀(sugar potassium)，阿斯巴特，糖精，糖精鈉，和它們的混合物的組。
11.權利要求10的口服混懸劑用粉劑，其中稀釋劑是蔗糖。
12.權利要求9的口服混懸劑用粉劑，其中緩衝劑選自包括枸櫞酸，枸櫞酸鈉，磷酸鈉，枸櫞酸鉀，和它們的混合物的組。
13.權利要求12的口服混懸劑用粉劑，其中緩衝劑是枸櫞酸和枸櫞酸鈉的混合物。
14.權利要求9的口服混懸劑用粉劑，其中防腐劑選自包括苯甲酸鈉，苯甲酸，乙二胺四醋酸，山梨酸，氯化苄乙氧銨，氯化苯甲烴銨，溴硝丙二醇(bronopol)，尼泊金丁酯，尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，硫柳汞，丙酸鈉，氯己定，三氯叔丁醇，氯甲酚，甲酚，咪脲，苯酚，苯汞基鹽，山梨酸鉀，丙二醇，和它們的混合物的組。
15.權利要求14的口服混懸劑用粉劑，其中防腐劑是苯甲酸鈉。
16.權利要求9的口服混懸劑用粉劑，其中粘度增強劑選自包括黃原膠，瓜爾膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯酮，海藻酸，海藻酸鈉，藻酸丙二醇酯，卡波姆，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，明膠，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙纖維素，聚葡萄糖，角叉藻聚糖，甲基纖維素，蔗糖，山梨醇，木糖醇，葡萄糖，果糖，麥芽糖醇，糖，海藻酸鈉，西黃蓍膠，羥丙基甲基纖維素，膨潤土，聚乙烯醇，鯨蠟硬脂醇，膠態二氧化矽，和它們的混合物的組。
17.權利要求16的口服混懸劑用粉劑，其中粘度增強劑是黃原膠和瓜爾膠的混合物。
18.權利要求9的口服混懸劑用粉劑，其中助流劑選自包括膠態二氧化矽，滑石粉，熱解法二氧化矽，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，三矽酸鎂，粉狀纖維素，澱粉，三代磷酸鈣，和它們的混合物的組。
19.權利要求18的口服混懸劑用粉劑，其中助流劑是膠態二氧化矽。
20.權利要求9的口服混懸劑用粉劑，其中潤滑劑選自包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，氧化鎂，硬脂酸，十八烷基富馬酸鈉，十二烷基硬脂酸鈉，氫化植物油，玉米澱粉，膠態二氧化矽，滑石粉，和它們的混合物的組。
21.權利要求20的口服混懸劑用粉劑，其中潤滑劑是硬脂酸鎂。
22.一種口服混懸劑用粉劑，包含(a)按重量計約8.36％的頭孢地尼；(b)按重量計約89.16％的蔗糖；(c)按重量計約0.16％的枸櫞酸；(d)按重量計約0.10％的枸櫞酸鈉；(e)按重量計約0.16％的苯甲酸鈉；(f)按重量計約0.16％的黃原膠；(g)按重量計約0.16％的瓜爾膠；(h)按重量計約1.31％的調味劑；(i)約0.06％的膠態二氧化矽；和(j)約0.35％的硬脂酸鎂。
23. 一種用頭孢地尼口服混懸劑治療急性細菌性中耳炎，咽炎和扁桃體炎的方法，其中所述的混懸劑是通過重構包含按重量計大於4.2％頭孢地尼的粉末製成的。
24.一種用頭孢地尼口服混懸劑治療急性細菌性中耳炎，咽炎和扁桃體炎的方法，其中所述的混懸劑是通過重構包含按重量計至少8.4％頭孢地尼的粉末製成的。
全文摘要
本發明公開了一種新的頭孢地尼口服混懸劑用粉劑。還公開了製備該混懸劑的方法以及使用該混懸劑進行治療的方法。
文檔編號A61P31/04GK101018543SQ200480036573
公開日2007年8月15日 申請日期2004年11月18日 優先權日2003年12月10日
發明者C·P·普亞拉 申請人:艾博特公司