用於治療高磷酸鹽血症的含鎂聚合物的製作方法

2023-05-03 16:39:26

專利名稱：用於治療高磷酸鹽血症的含鎂聚合物的製作方法
相關申請
0001本申請要求在2005年11月8日提交的美國臨時申請第60/734,593號的權益。
0002上述申請的全部教導通過參考引入本文。
背景技術：
0003患有腎功能不全、甲狀旁腺功能減退或一些其它醫學症狀的人通常患有高磷酸鹽血症或血清磷水平升高。高磷酸鹽血症，尤其是如果長期存在，會導致嚴重的鈣、磷代謝異常，其通常表現為甲狀旁腺功能亢進、骨病以及關節、肺、眼及脈管系統的鈣化。對於表現出腎功能不全的患者，正常範圍內的血清磷水平升高已經與腎衰竭的發展和心血管疾病出現的增加的風險聯繫起來。
0004口服一些磷酸鹽結合劑如鎂化合物來治療升高的磷酸鹽水平已經被討論。然而，鎂化合物可能引起高鎂血症和滲透性腹瀉。
0005聚合物材料，例如脂族胺聚合物，同樣已經被用於高磷酸鹽血症的治療中。這些聚合物對降低血清磷酸鹽水平提供有效的治療。


發明內容
0006在一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的含鎂離子的鎂化合物，其中鎂離子佔該藥物組合物無水重量的5～35％。
0007在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的含有鎂離子的鎂化合物。所述鎂離子與脂族胺聚合物中胺氮原子的摩爾比為0.4-3.0。
0008在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含交聯的脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的含鎂離子的鎂化合物。鎂化合物被夾帶於交聯的脂族胺聚合物內。
0009在又一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的含鎂離子的鎂化合物。鎂化合物選自含氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
0010本發明還提供治療患有高磷酸鹽血症的對象的方法。該方法包括向患者施用本文所公開的有效量的藥物組合物的步驟。
附圖簡述 0011

圖1是顯示用0.5％鹽酸司維拉姆飲食處理的Sprague Dawley(SD)大鼠的尿液鎂排洩的圖。
0012圖2是顯示用本發明包含的交聯聚烯丙胺的藥物組合物處理的Sprague Dawley(SD)大鼠的尿液鎂排洩的圖，所述藥物組合物包括0.25～0.5％低磷酸鹽飲食中的鎂化合物(PAA/Mg)。
0013圖3是表示用本發明包含的交聯聚烯丙胺的藥物組合物處理的Sprague Dawley(SD)大鼠的尿液鎂排洩的圖，所述藥物組合物包括2.6％高磷酸鹽飲食中的鎂化合物(PAA/Mg)。
發明詳述 0014如本文所用，「藥學上可接受的鎂化合物」是指包含鎂陽離子的化合物，其在被施用的劑量下不會引起不可接受的副作用。所述藥學上可接受的鎂化合物可以是水溶性的或水不溶性的。
0015需要理解的是，「藥學上可接受的鎂化合物」可以包括該藥學上可接受的鎂化合物的不同的多晶型物。術語「多晶型物」指化合物的固態晶形，其可以展現不同的物理、化學或者光譜性質。
0016「藥學可接受的鎂化合物」也可以包括該藥學上可接受的鎂化合物的各種溶劑化物，其包括通過非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量的溶劑，例如，水或有機溶劑。
0017優選的藥學上可接受的鎂化合物含有高重量百分比的鎂，並/或具有高密度。這些鎂化合物可以將日劑量體積減少到最小。適合本發明的鎂化合物的例子包括氧化鎂、氫氧化鎂、滷化鎂(例如氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂和碘化鎂)、醇鎂(例如乙醇鎂和異丙醇鎂)、碳酸鎂、碳酸氫鎂、甲酸鎂、乙酸鎂、三矽酸鎂、有機酸如反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸和苯乙烯磺酸的鎂鹽，和它們的組合。當提及任意的這些鎂化合物時，需要理解的是，混合物、多晶型物及其溶劑化物(solvate)被包括在內。
0018在本發明中優選的藥學上可接受的鎂化合物的例子包括氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂和甲酸鎂，以及它們的組合。其它優選的鎂化合物的例子包括碳酸氫鎂、乙醇鎂和三矽酸鎂。在本發明中進一步優選的是氧化鎂、氫氧化鎂或氧化鎂與氫氧化鎂的混合物。
0019在一些實施方案中，本發明藥學上可接受的鎂化合物不是硬脂酸鎂或矽酸鎂。
0020典型地，按藥物組合物的無水重量計，藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子佔5～35％，例如10～30％、10～25％、13～25％、15～22％和16～20％。
0021可選地，按鎂化合物和脂族胺聚合物的游離鹼的組合重量的無水重量計，藥學可接受的鎂化合物的鎂離子佔5～35％，例如10～30％、10～25％、13～25％、15～22％和16～20％。在本文中，術語「脂族胺聚合物的游離鹼」意指不包括任何抗衡離子的脂族胺聚合物。當藥物組合物中鎂化合物的量以此種方式表示時，需要理解的是，藥物組合物中的脂族胺聚合物可以是未質子化的、部分質子化的或完全質子化的。然而，假如脂族胺聚合物為相應的游離鹼脂族胺聚合物，並且該脂族胺聚合物中所有的氮原子是游離的且不與任何抗衡離子結合，則計算脂族胺聚合物的重量。
0022可選地，在本發明的藥物組合物中，藥學上可接受的鎂化合物以一數量存在，使得藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子與脂族胺聚合物的總胺氮原子(質子化的和未質子化的)的摩爾比為0.4～3.0，例如0.4～2.5、0.8～2.0、0.8～1.5和0.8～1.3。所述摩爾比優選為1。該比例是藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子的摩爾量與脂族胺聚合物中氮原子的摩爾量之商。如果存在，脂族胺聚合物的摩爾量中包括來自抗衡離子或交聯劑的氮。
0023可選地，在本發明的藥物組合物中，藥學上可接受的鎂化合物以一數量存在，使得藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子與脂族胺聚合物的總氮原子的重量比為0.7～2.5，例如0.7～2.0、1.0～2.0和1.2～1.8。所述重量比優選1.57。該重量比是鎂離子的克數與脂族胺聚合物(但並非全部組合物)的氮原子克數之商。因此，如果存在，脂族胺聚合物的氮原子的克數中包括來自抗衡離子或交聯劑的氮。
0024可選地，藥學上可接受的鎂化合物以一數量存在於本發明的藥物組合物中，使得藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子與脂族胺聚合物的游離鹼的重量比為0.2～1.2，例如0.2～1.0、0.3～1.0、0.3～0.8和0.3～0.5。所述重量比優選0.42。術語「脂族胺聚合物的游離鹼」如上所述。因此，該比例是鎂離子的克數與不包括來自脂族胺聚合物中任何抗衡離子的任何重量的脂族胺聚合物的克數的商。
0025脂族胺聚合物以包括至少一個脂族胺基團的重複單元為特徵。脂族胺基團可以是胺聚合物主鏈(例如，聚烯亞胺如聚乙烯亞胺)的一部分或聚合物主鏈(例如，聚烯丙胺)的側基，或包含聚合物主鏈的側鏈基團的一部分(例如，參見下面的結構式(7)和(8))。可選地，兩種類型的胺基團均能存在於同一重複單元和/或聚合物中。詞語「胺」，如本文所用，包括伯胺、仲胺和叔胺，以及銨基團例如三烷基銨。
0026脂族胺聚合物可以通過聚合脂族胺單體獲得。脂族胺是具有胺基取代基和任意一個或更多其他取代基的飽和或不飽和的、直鏈的、支鏈的或者環狀的非芳香烴。脂族胺單體是包含例如烯烴的可聚合基團的脂族胺。合適的脂族胺聚合物在美國專利第5,487,888、5,496,545、5,607,669、5,618,530、5,624,963、5,667,775、5,679,717、5,703,188、5,702,696、5,693,675、5,900,475、5,925,379、6,083,497、6,177,478、6,083,495、6,203,785、6,423,754、6,509,013、6,605,270、6,726,905、6,733,780和6,858,203號以及美國公開申請第2002/0159968 A1和2003/0086898 A1號中均有描述，其內容通過參考以其全部引入本文。
0027脂族胺聚合物可以是一個或多個含脂族胺單體的均聚物或共聚物，或者一個或多個含脂族胺單體與一個或多個不含胺單體的共聚物，所述不含胺單體優選為惰性的和無毒的。適合的不含胺單體的例子包括乙烯醇、丙烯酸、丙烯醯胺和乙烯基甲醯胺。可選地，脂族胺聚合物可以是兩個或更多不同脂族胺單體的共聚物。
0028脂族胺聚合物的例子包括具有一個或多個選自式(1)-(8)的重複單元的聚合物

或者其鹽或共聚物，其中y是0或一或以上的整數(例如，在大約1至約10之間，優選為1-4之間，更優選為1)，R、R1、R2和R3各自獨立地是H、取代或未取代的烷基(例如，具有1與25個或1與5個之間的碳原子，1和25以及1和5包括在內)或芳基(例如，苯基)基團，以及每個X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
0029優選地，R、R1、R2或R3中的至少一個為氫原子，更優選地，這些基團中的每一個均為氫。
0030由R、R1、R2和R3表示的烷基或芳基基團，可以具有一個或更多的取代基。合適的取代基包括陽離子基團，例如季銨基團，或胺基團，例如伯、仲或叔烷基或芳基胺。其它的合適的取代基的例子包括羥基、烷氧基、甲醯胺、磺醯胺、滷素、烷基、芳基、肼、胍、尿、聚(烯化亞胺)如聚(乙烯亞胺)、和羧酸脂。
0031脂族胺聚合物優選為均聚物，例如均聚烯丙胺、均聚乙烯胺、均聚二烯丙基胺或聚乙烯胺，但是其也可以是共聚物。
0032在一個實施方案中，脂族胺聚合物是以結構式(9)的一個或多個重複單元為特徵的均聚物或共聚物
或其藥學上可接受的鹽，其中x是0或1至4之間的整數，優選為1。由結構式(9)表示的聚合物通過交聯劑有利地交聯。
0033用於本發明的優選脂族胺聚合物為聚烯丙胺，其為具有來自聚合的烯丙胺單體的重複單元的聚合物。烯丙基單體的胺基團可以是未取代或可以是用，例如一個或兩個C1-C10直鏈或支鏈烷基取代的。這些烷基任選地用一個或多個羥基、胺、滷、苯基、醯胺或腈基團取代。優選地，本發明的脂族胺聚合物為含有由結構式(10)表示的重複單元的聚烯丙胺聚合物
0034可以用作本發明的脂族胺聚合物的聚烯丙胺可以包括共聚物，該共聚物包含來自兩個或多個不同的聚合烯丙基單體的重複單元，或者含有來自一個或多個聚合的烯丙基單體的重複單元和來自一個或多個聚合的非烯丙基單體的重複單元。合適的非丙烯基單體的例子包括丙烯醯胺單體、丙烯酸酯單體、順丁烯二酸、順丁烯二醯亞胺單體、丙烯酸乙烯酯單體和烷基取代的烯烴。可選地，其它烯烴脂族胺單體可以與烷基胺單體聚合。然而，用於本發明中的聚烯丙胺聚合物優選包含僅來自聚合的烯丙胺單體的重複單元。更優選地，用於本發明中的聚烯丙胺聚合物為均聚物。甚至更優選地，用於本發明中的聚烯丙胺聚合物為由結構式(10)表示的重複單元的均聚物。用於本公開發明中的聚烯丙胺聚合物優選為交聯聚合物，更優選為交聯均聚物。
0035在其他實施方案中，脂族胺聚合物可以是聚丁烯胺、多熔素或精氨酸的均聚物或共聚物。
0036優選地，通過例如用交聯劑交聯，使脂族胺聚合物是水不溶性的。合適的交聯劑包括那些帶有與脂族胺單體的氨基反應的官能團的交聯劑。可選地，交聯劑可以包含兩個或更多乙烯基基團，其與脂族胺單進行自由基聚合。在一些情況中，脂族胺聚合物在聚合後進行交聯。
0037脂族胺單體典型地與雙官能的交聯劑交聯。合適的交聯劑的例子包括二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯(例如，二丙烯酸乙二醇酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和聚乙二醇二丙烯酸酯)、亞甲基雙丙烯醯胺、亞甲基雙甲基丙烯醯胺、亞乙基雙丙烯醯胺、乙基雙甲基丙烯醯胺、乙叉雙丙烯醯胺、二乙烯基苯、雙酚A、雙酚A的二環氧甘油醚、苯均四酸二酐、甲苯二異氰酸酯、乙二胺和琥珀酸二甲酯、二甲基丙烯酸酯和雙酚A二丙烯酸酯。優選的雙官能交聯劑的例子包括表氯醇、1，4-丁二醇二環氧甘油醚、1，2-乙二醇二環氧甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀醯氯、琥珀酸二甲酯、甲苯二異氰酸酯、烯丙醯氯和苯均四酸二酐。因為其高度可用性和低成本，表氯醇是最優選的交聯劑。表氯醇由於其低分子量和親水性也是有利的，這增加了多胺的水溶脹性和凝膠性。表氯醇形成2-羥丙基交聯基團。
0038在已聚合的物質上誘導交聯的其它的方法包括但不限於，暴露於電離輻射、紫外線輻照、電子束、自由基和高溫分解。
0039交聯的程度使得脂族胺聚合物是不溶性的並且基本抵抗吸收和降解，因此限制了脂族胺聚合物對胃腸道的作用，並降低了在患者體內潛在的副作用。典型地，基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，交聯劑以按重量計0.5-35％(例如0.5-25％、2.5-20％或1-10％)的存在。
0040典型地，大約3％至約30％之間的烯丙型氮原子，優選6％至約21％之間的烯丙型氮原子與交聯基團結合。
0041脂族胺聚合物也可以被進一步衍生得到；例子包括烷基化胺聚合物，例如，如在美國專利第5,679,717、5,607,669和5,618,530號所描述的，所述專利的教導通過參考以其全部引入本文。優選的烷基化劑包括疏水基團(例如脂族疏水基團)和/或季銨-或胺-取代的烷基。
0042非交聯和交聯的聚烯丙胺和聚乙烯胺在本領域上是熟知的，並且是商業可得的。聚烯丙胺和聚乙烯胺及其交聯衍生物的製造方法在上述的美國專利中有描述。Harada等的專利(美國專利第4,605,701和4,528,347號)——其通過參考以其全部引入本文，也描述了製造聚烯丙胺和交聯聚烯丙胺的方法。Stutts等的專利(美國專利第6,180,754號)描述了製造交聯聚烯丙胺的另外的方法。
0043脂族胺聚合物的分子量並非被認為是關鍵的，條件是該分子量足夠大，以便脂族胺聚合物基本不被胃腸道吸收。典型地，脂族胺聚合物的分子量為至少1000。例如，分子量可以是大約1000至大約5百萬、大約1000至大約3百萬、大約1000至大約2百萬或大約1000至大約1百萬。
0044用於本發明的脂族胺聚合物可以任選地被質子化，在一個實施方案中，用於本發明的脂族胺聚合物包括其中40％以下的胺基團被質子化的聚合物，例如30％以下、20％以下或10％以下。在另一個實施方案中，35％至45％的胺是質子化了的(例如大約40％)。適當質子化的脂族胺聚合物的例子是鹽酸司維拉姆。
0045如上文所述，脂族胺聚合物可以以藥學上可接受的鹽的形式施用。術語「藥學上可接受的鹽」是指要施用的脂族胺聚合物的鹽，其由藥學上可接受的無毒酸製備，所述無毒酸包括無機酸、有機酸、溶劑合物、水合物或它們的包合物。因此，脂族胺聚合物的重複單元中的氮基團被質子化，以便產生與帶負電的抗衡離子相關的帶正電的氮原子。
0046合適的抗衡離子的例子包括有機離子、無機離子、或它們的組合。例如，合適的抗衡離子包括滷化物(例如，F-、Cl-、Br-和I-)、CH3OSO3-、HSO4-、SO42-、HCO3-、CO32-、醋酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丁酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、二氫檸檬酸鹽、酒石酸鹽、牛黃膽酸鹽、甘膽酸鹽、膽酸鹽、氫檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、葉酸鹽、胺基酸衍生物、核苷酸、脂類或磷脂。優選的陰離子是Cl-、HCO3-、CO32-和它們的組合(例如，混合的碳酸鹽和碳酸氫鹽、混合的碳酸鹽和氯化鹽、或者混合的碳酸氫鹽和氯化鹽)。所述抗衡離子可以彼此相同或不同。例如，聚合物可以包含兩種或多種不同類型的抗衡離子。
0047在一個優選的實施方案中，用於本發明的脂族胺聚合物是表氯醇交聯的聚烯丙胺，例如司維拉姆和colesevelam(例如，參見美國專利第6,423,754、5,607,669和5,679,717號，它們的內容通過參考引入本文)。在一個優選的實施方案中，聚烯丙胺聚合物與表氯醇交聯，且大約9％至大約30％(優選大約15％至大約21％)之間的烯丙型氮原子與交聯基團結合，且陰離子是氯化鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽或它們的混合鹽。
0048特別優選的脂族胺聚合物是與大約9.0-9.8％w/w、優選為9.3-9.5％的表氯醇交聯的鹽酸聚烯丙胺，並且其為被稱為鹽酸司維拉姆的藥物的活性化學組分，該藥物以商品名

售賣。結構表示如下
其中 a與b之和(伯胺基團的數目)是9； c(交聯基團的數目)是1； n(質子化胺的分數)是0.4；和 m是一大數(表明延伸的聚合物網絡) 0049另外一個特別優選的脂族胺聚合物是利用表氯醇交聯並利用1-溴癸烷及(6-溴己基)-三甲基溴化銨烷基化的鹽酸聚烯丙胺，其被稱為colesevelam HCl，在美國以

上市。
0050在又一特別優選的實施方案中，脂族胺聚合物是司維拉姆的碳酸鹽；司維拉姆的碳酸氫鹽；司維拉姆的混合的碳酸酸鹽和碳酸氫鹽；或者司維拉姆的混合的碳酸鹽和氯化鹽。
0051在其它實施方案中，單價陰離子源與脂族胺聚合物的碳酸鹽混合。脂族胺聚合物的碳酸鹽和單價陰離子源的各種實例公開在2004年11月1日提出的、名稱為「用於製成片劑的脂族胺聚合物鹽(Aliphatic Amine Polymer Salts ForTableting)」的美國臨時申請第60/624,001號，和2004年11月17日提出的、名稱為「用於製成片劑的脂族胺聚合物鹽(Aliphatic Amine Polymer Salts For Tableting)」的美國臨時申請第60/628,752號中，它們的全部內容通過參考引入本文。在一個優選的實施方案中，單價陰離子源並非鎂化合物。
0052按脂族胺聚合物碳酸鹽和單價陰離子源的組合重量的重量計，單價陰離子佔至少0.01％，優選0.05％，更優選在0.01％至2％、0.05％至1％、0.08％至0.5％或0.1％to 0.3％的範圍內。
0053合適的單價陰離子的例子包括有機離子、無機離子或它們的組合，例如滷化物(Cl-、I-、F-和Br-)、CH3OSO3-、HSO4-、醋酸鹽、乳酸鹽、丁酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磺酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽或palmoate。優選的單價陰離子是滷化物，更優選為氯化物。
0054同樣，單價陰離子源可以是單價陰離子的藥學上可接受的酸、銨或金屬鹽。優選地，金屬鹽並非鎂鹽。單價陰離子源的優選例子包括氯化鈉和鹽酸。在一個優選的實施方案中，該發明的製劑包含司維拉姆的碳酸鹽和氯化鈉。在另一個優選的實施方案中，該發明的製劑包含司維拉姆的碳酸鹽和鹽酸。
0055在另一個實施方案中，當脂族胺聚合物的碳酸鹽被包括在本發明所述的藥物組合物中時，單價陰離子源可以是脂族胺聚合物的單價陰離子鹽，該脂族胺聚合物包含上述結構式(1)-(10)表示的重複單元。在該實施方案中，脂族胺聚合物的單價陰離子鹽和脂族胺聚合物的碳酸鹽可以物理混合在一起。可選地，單個脂族胺聚合物可以含有碳酸鹽和單價陰離子兩者，以形成該單個脂族胺聚合物的混合的碳酸鹽和單價陰離子鹽。當脂族胺聚合物的單價陰離子鹽和脂族胺聚合物的碳酸鹽物理混合在一起時，所述脂族胺聚合物的單價陰離子鹽可以是與所述脂族胺聚合物碳酸鹽相同或不同的脂族胺聚合物。
0056如本文所用，術語「夾帶在交聯的脂族胺聚合物內的藥學上可接受的鎂化合物」意指交聯的脂族胺聚合物將藥學上可接受的鎂化合物捕獲在例如通過交聯產生的袋(或多個袋)內。在藥學上可接受的鎂化合物存在下，夾帶有藥學上可接受的鎂化合物的交聯脂族胺聚合物可以通過交聯如上所述的脂族胺聚合物來製備。例如，聚烯丙胺可以通過多官能交聯劑(一種或多種)例如表氯醇，在氧化鎂存在下交聯，以形成夾帶有氧化鎂的交聯聚烯丙胺。脂族胺聚合物、交聯劑和藥學上可接受的鎂化合物的合適的例子及優選的值如上所述。典型地，當使用夾帶藥學上可接受的鎂化合物的交聯脂族胺聚合物時，基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，交聯劑存在的量為按重量計0.5-35％(如0.5-30％、2.5-30％、5-25％、5-20％或5-15％)。
0057本發明的藥物組合物任選地包括一種或多種藥學上可接受的載體和/或其稀釋劑，例如乳糖、澱粉、纖維素和葡萄糖。也可以包括其它的賦形劑，例如調味劑；甜味劑；和防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯。
0058載體、稀釋劑和/或賦形劑就其與藥物組合物的其它成分相容的意義而言是「可接受的」，並且對其受體無害。藥物組合物可以方便地以單位劑量形式呈現，並且可以通過本領域技術人員已知的任意合適的方法製備。一般地，該藥物組合物通過使脂族胺聚合物和藥學上可接受的鎂化合物與載體、稀釋劑和/或賦形劑均勻且密切地結合來製備，然後，如果必要，將該產品分為其單位劑量。
0059本發明的藥物組合物可以被配製成片劑、香袋、漿、食品製劑、藥片、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖或糖錠。糖漿製劑一般由磷酸鹽結合聚合物或鹽在載液中的懸浮液或溶液組成，所述載液例如具有調味劑或著色劑的乙醇、甘油或水。當所述組合物是片劑的形式時，可以使用一種或多種常規用來製備固體製劑的藥物載體。這類載體的例子包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖和蔗糖。當所述組合物是膠囊的形式時，使用常規的包封通常是適合的，例如，利用在硬凝膠膠囊殼內的上述載體。當組合物是軟凝膠殼膠囊的形式時，可以考慮常規用於製備分散體或懸浮液的藥物載體，例如，含水膠、纖維素、矽酸鹽或油類，並且該藥物載體被摻入軟凝膠膠囊殼內。
0060在一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物被配製為片劑。
0061在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物被配製為粉末製劑，其可以很容易地作為香袋或桶包裝起來，從中單位劑量可以通過例如勺或杯，或者通過能夠分配預定劑量的工具來測量。粉末製劑優選地進一步包括藥學上可接受的陰離子聚合物，例如藻酸鹽(例如藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鈣、藻酸鎂、藻酸銨、藻酸酯等)、羥甲基纖維素、聚乳酸、聚穀氨酸、果膠、黃原膠、角叉菜聚糖、紅藻膠、阿拉伯樹膠、梧桐樹膠、甘地樹膠、卡羅膠、黃蓍膠(參見2005年12月15日提交的美國臨時申請第60/717,200號，其全部教導通過參考引入本文)。該粉末製劑中可以任選地包括一種或多種甜味劑和/或食用香料。
0062儘管上面的描述涉及與本發明的實施方案一致的藥物組合物的口服給藥途徑，但是本領域技術人員應當理解，使用常規採用的媒介或載體的其他給藥方式可以用於製備和施用所述藥物組合物，所述媒介或載體相對於脂族胺聚合物和藥學上可接受的鎂化合物是惰性的。這些方法、媒介和載體的例子是那些例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(1990)中所描述的方法、媒介和載體，該文獻的公開通過參考引入本文。
0063本發明其他的實施方案涉及組合物，其包含脂族胺聚合物或其鹽以及包含鎂離子的藥學上可接受的鎂化合物。所述脂族胺聚合物和藥學上可接受的鎂化合物的合適的例子和優選的值如上關於本發明藥物組合物所述。
0064在一個實施方案中，藥學上可接受的鎂離子按該組合物的無水重量計佔5-35％(例如10-30％、10-25％、13-25％、15-22％和16-20％)。
0065可選地，所述藥學上可接受的鎂化合物的藥學上可接受的鎂離子，按該鎂化合物和脂族胺聚合物游離鹼的組合重量計，佔5-35％(例如10-30％、10-25％、13-25％、15-22％和16-20％)。在本文中，術語「脂族胺聚合物的游離鹼」意指不包括任何抗衡離子的脂族胺聚合物。當藥物組合物中鎂化合物的量以此種方式表示時，應當理解，藥物組合物中的脂族胺聚合物可以是未質子化的、部分質子化的或完全質子化的。然而，假如脂族胺聚合物是相應的游離鹼脂族胺聚合物，並且該脂族胺聚合物中所有的氮原子是游離的且不與任何抗衡離子結合，則計算脂族胺聚合物的重量。
0066可選地，藥學上可接受的鎂化合物以這樣的量存在於在本發明的組合物中，其使得藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子與脂族胺聚合物的總胺氮原子(質子化的和未質子化的)的摩爾比是0.4-0.3，例如0.4-2.5、0.8-2.0、0.8-1.5和0.8-1.3。優選地，該摩爾比為1。該比值是藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子的摩爾數與脂族胺聚合物的氮原子的摩爾數的商。如果存在，脂族胺聚合物的摩爾數中包括來自相抗衡離子或交聯劑的氮。
0067可選地，藥學上可接受的鎂化合物以這樣的數量存在於本發明的組合物中，其使得藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子與脂族胺聚合物的總氮原子的重量比是0.7-2.5，例如0.7-2.0、1.0-2.0和1.2-1.8。優選地，該重量比為1.57。該重量比是鎂離子的克數與脂族胺聚合物(而並非全部組合物)中的氮原子的克數的商。如果存在，脂族胺聚合物的氮原子的克數中包括來自抗衡離子或交聯劑的氮。
0068可選地，藥學上可接受的鎂化合物以這樣的數量存在於本發明的組合物中，其使得藥學上可接受的鎂化合物的鎂離子與脂族胺聚合物的游離鹼的重量比為0.2-1.2，例如0.2-1.0、0.3-1.0、0.3-0.8和0.3-0.5。優選地，該重量比為0.42。術語「脂族胺聚合物的游離鹼」如上所述。因此，該比值是鎂離子的克數與不包括來自脂族胺聚合物中任何抗衡離子的任何重量的脂族胺聚合物的克數的商。
0069在另一個實施方案中，本發明的組合物包含脂族胺聚合物或其鹽，和藥學上可接受的含鎂離子的鎂化合物，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。在又一個實施方案中，本發明涉及組合物，其包含交聯的脂族胺聚合物或其鹽，和藥學上可接受的含鎂離子的鎂化合物，其中所述鎂化合物被夾帶在該交聯的脂族胺聚合物內。
0070在此所公開的本發明的藥物組合物可以用來治療對象身上的高磷酸鹽血症。對於人而言，高磷酸鹽血症通常被定義為約4.5mg/dL以上的血清磷水平。該狀況，尤其是如果長期存在的話，會導致嚴重的鈣和磷新陳代謝異常，並可以表現為關節、肺和眼的異常鈣化。升高的血清磷通常存在於患有下列疾病的患者中腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退症、急性未治療的肢端肥大症、磷酸鹽藥物的過量藥物處理，以及在橫紋肌溶解和惡性腫瘤治療期間發生的急性組織破壞。
0071如在本文所用，對象是哺乳動物，優選人類，但是也可以是需要獸醫治療的動物，如伴侶動物(例如，狗、貓和類似動物)、農場動物(例如，牛、羊、豬、馬和類似動物)或實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠和類似動物)。「需要治療」的對象包括患有慢性腎衰竭的對象。需要治療的對象的其他例子包括患有與磷代謝紊亂相關的疾病的患者。這類疾病和/或紊亂的例子包括甲狀旁腺功能亢進、腎功能不全和高磷酸鹽血症。
0072上面所公開的藥物組合物的「有效量」是這樣的量，與沒有治療相比，其產生了用所述藥物組合物治療的病症的有益的臨床結果，或者對用所述藥物組合物治療的病症施加了影響。上面公開的藥物組合物向對象的給予量將取決於疾病或狀況的程度、嚴重度和類型，期望治療的量，以及該藥物組合物的釋放特性。其也將取決於對象的健康、大小、重量、年齡、性別和對藥物的耐受性。典型地，本發明的藥物組合物需被給予足夠的時間期間以達到期望的治療效果。典型地，上面所公開的藥物組合物以每天大約5mg到每天大約15g之間的量給予需要治療的對象(可選地每天大約50mg到每天大約12g、可選地每天大約0.5g到每天大約12g、可選地每天大約1g到每天大約12g、可選地每天大約0.5g到每天大約10g、可選地每天大約1g到每天大約10g、可選地每天大約2g到每天大約10g、可選地每天大約3g到每天大約10g、可選地每天大約1g到大約每天8g、可選擇地大約每天2g到大約每天8g、可選擇地大約每天2g到每天大約6g、可選地每天2大約g到每天大約5g)。這些劑量可以每天數次(數次/天)(例如每天2、3、4或5次)或每天1次施用。本發明的藥物組合物可以隨進餐每天給予至少四次、隨進餐每天給予至少三次、隨進餐每天給予至少兩次、隨進餐每天給予至少一次(參見於2004年11月1日提交的美國臨時申請第60/623,985號，「磷酸鹽結合劑的每日一次製劑」，該申請的全部內容通過參考引入本文)。在一個具體的實例中，本發明的藥物組合物每天施用大約0.8-7.2g(例如，每1.2g、1.6g、1.8g、2.0g、2.4g、3.0g、3.2g、3.6g、4.0g或4.8g的劑量每天2-3次，或每3.0g、3.2g、3.6g、4.0g或4.8g、5.4g、6.0g、6.2g、6.6g、7.0g或7.2g的劑量每天一次)。
0073典型地，本發明的藥物組合物可以在餐前或餐後或隨進餐施用。如本文所用，「餐前」或「餐後」典型地在兩小時內，優選一小時內，更優選三十分鐘內，最優選分別在開始進餐或結束用餐的10分鐘內。
0074在一個優選的實施方案中，本發明的方法是單治療，其中本發明的藥物組合物被單獨使用。因此，在該實施方案中，脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的鎂化合物是在該藥物組合物中僅有的(only)藥物有效成分，例如，僅有的磷酸鹽結合劑。在該實施方案中，鈣基和鋁基的磷酸鹽結合劑不包括在該藥物組合物中。類似地，對於所公開的方法，脂族胺聚合物和藥學上可接受的鎂化合物是給予對象的唯一的磷酸鹽結合劑。
0075本發明的方法也包括與其它治療學上有效的藥物的聯合療法，例如磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或鹼性磷酸酶抑制劑。磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或鹼性磷酸酶抑制劑，和脂族胺聚合物和藥學上可接受的鎂化合物可以共同配製在單一製劑中，或可選地以單獨的製劑聯合施用。
0076可以在共同未決的美國專利公開第2004/0019113和2004/0019020號以及WO 2004/085448中找到磷酸鹽轉運抑制劑的合適的例子，這些文獻中的每一個的全部教導通過參考引入本文。
0077本發明通過下面的實施例來闡述，所述實施例並不意圖以任何方式進行限定。
實施例 實施例1.MgO和司維拉姆的混合物的製備 0078MgO(0.1g)添加到鹽酸司維拉姆(1g)中並混合。分析發現C，42.74；H，8.69；N，14.85；Cl，15.77；Mg，6.16。
實施例2.MgO和司維拉姆的混合物的製備 0079MgO(0.2g)添加到鹽酸司維拉姆(1g)中並混合。分析發現C，39.52；H，8.64；N，13.74；Cl，14.94；Mg，14.62。
實施例3.MgO和司維拉姆的混合物的製備 0080MgO(0.5g)添加到鹽酸司維拉姆(1g)中並混合。分析發現C，33.23；H，7.41；N，11.51；Cl，11.25；Mg，39.31。
實施例4.MgO和司維拉姆的混合物的製備 0081MgO(1.0g)添加到鹽酸司維拉姆(1g)中並混合。分析發現C，24.83；H，5.59；N，8.50；Cl，9.18；Mg，47.90。
實施例5.MgO和司維拉姆的混合物的製備 0082MgO(5.0g)添加到鹽酸司維拉姆(1g)中並混合。分析發現C，12.37；H，2.90；N，4.12；Cl，3.03；Mg，60.81。
實施例6.表氯醇交聯的聚烯丙胺和MgO的混合物的製備 A.10％表氯醇交聯的聚烯丙胺的製備271.2g PAA.HCl，10mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0083將去離子水(1050g)添加到鹽酸聚烯丙胺(PAA.HCl，50％(w/w)水溶液)溶液中，接著加入NaOH(185.38g，50％(w/w)NaOH，在水中)，形成部分中和的聚烯丙胺溶液。該溶液中包含相當於18.08％(w/w)鹽酸聚烯丙胺。
0084將表氯醇(22.8mL)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺(PAA.HCl)溶液(1500g)中。30分鐘內形成凝膠。室溫下過夜固化後，將該凝膠破裂成小片，並放到帶有濾紙的塑料大布氏漏鬥上。在真空下，洗滌聚合物凝膠12次(4L，每次洗滌)。將洗過的聚合物在60℃下在強制通風爐中乾燥，得到274.54g。將乾燥的聚合物使用2號刀片在弗裡奇研磨機中磨碎並通過80目篩進行篩選，得到178.64g 80目以下(-80)的物質(樣品A)和18.17g 80目以上(+80)的物質(樣品B)。對於樣品A發現C，42.76；H，10.12；N，14.58；Cl，18.28。
B.表氯醇交聯的聚烯丙胺和MgO的混合物的製備 0085將10％表氯醇交聯的聚烯丙胺(5.4g的樣品A)的樣品與MgO(2.1g，-325目)充分混合。
實施例7.在鎂化合物存在下的交聯聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，70.5wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0086將MgO(35.25g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液中(參見實施例6，276.5g)。室溫下攪拌一個小時後，添加表氯醇(4.10mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。已過濾的聚合物用去離子水洗滌兩次(4L，每次洗滌)。將半數已過濾聚合物在60℃下在強制通風爐中乾燥，得到37.37g(實施例7-#1)。分析實施例7-#1，發現C，25.31；H，7.09；N，8.37；Cl，3.44；Mg，26.76。將另一半已過濾的聚合物凍幹，得到36.57g(實施例7-#2)。分析實施例7-#2，發現C，29.71；H，8.09；N，9.90；Cl，3.29；Mg，5.23。
實施例8.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mo1％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0087除所使用的MgO的量之外，該樣品如上面實施例7所述進行製備。將MgO(26.44g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌一個小時後，添加表氯醇(4.10mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，並懸浮於去離子水(4L)中，攪拌20分鐘後，過濾該懸浮液。已過濾的聚合物用去離子水洗滌兩次(4L，每次洗滌)。將半數已過濾聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到32.91g(實施例8-#1)。對於實施例8-#1發現C，32.26；H，8.40；N，10.85；Cl，4.46；Mg，16.84。將另一半已過濾的聚合物凍幹，得到31.18g(實施例8-#2)。對於實施例8-#2發現C，27.36；H，7.76；N，9.28；Cl，3.65；Mg，12.74。
實施例9.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備100g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0088將MgO(52.88g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，533g)中。室溫下攪拌一個小時後，添加表氯醇(8.2mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾該懸浮液。已過濾的聚合物用去離子水再洗滌三次(4L，每次洗滌)。將過濾後的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到135.45g。將聚合物在咖啡研磨機中研磨且使用80目篩進行篩選，得到61.82g+80目的物質(實施例9-#2)和73.58g-80目的物質(實施例9-#1)。利用#2篩，將實施例9-#2聚合物在弗裡奇研磨器中進一步研磨，並使用80目篩進行篩選，得到32.81g+80目的物質(實施例9-#4)和28.26g-80目的物質(實施例9-#3)。分析發現實施例9-#1C，28.58；H，7.69；N，9.54；Cl，3.60；Mg，19.37。
實施例10.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備200g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0089該樣品如上面實施例9所述進行製備，但是以比較大的比例。分析發現C，28.55；H，7.99；N，9.72；Cl，6.44；Mg，18.97。
實施例11.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，53wt％MgO(30目)(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0090以與實施例8描述的類似的方式實施製備。將MgO(36.85g，約30目的珠)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(585g)中。室溫下攪拌1分鐘後，添加表氯醇(5.71mL)。形成凝膠。室溫下固化1小時後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(4×4L)，在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到92.93g。
實施例12.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，157wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0091將MgO(79.32g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(4.10mL)。形成凝膠。室溫下固化過夜後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×4L)，在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到134.58g。
實施例13.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，211wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0092將MgO(105.76g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(4.10mL)。形成凝膠。室溫下固化過夜後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×4L)，在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到170.27g。
實施例14.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備24g PAA.HCl，20wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0093將50％的含水NaOH添加到鹽酸聚烯丙胺的去離子水(200g)部分中和溶液(參見實施例6，200g，50wt.％水溶液)中，直到溶液具有pH 13。將該溶液用去離子水透析(MWCO 6-8000)，並且凍幹得到53.86g的聚烯丙胺游離鹼。
0094將表氯醇(3.16mL)添加到聚烯丙胺游離鹼(23.54g，629-017)、去離子水(94.16g)和MgO(4.69g，-325目)的混合物中。20分鐘後凝膠形成，並使其在室溫下固化過夜。將該凝膠破裂成小片，並在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到32.79g。
實施例15.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備10g PAA.HCl，71wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0095將MgO(7.05g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，55.3g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(0.97g)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×1L)，凍幹得到10.5g。分析發現C，27.25；H，7.05；N，9.15；Mg，23.40。
實施例16.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備10g PAA.HCl，35wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0096將MgO(3.53g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，55.3g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(0.97g)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×1L)，凍幹得到9.45g。分析發現C，43.35；H，9.34；N，14.72；Mg，13.23。
實施例17.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，18wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0097將MgO(8.8g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，275.86g)中。室溫下攪拌2小時後，添加表氯醇(4.86g)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(6×2L)，凍幹得到39.95g。分析發現C，51.68；H，11.45；N，17.86；Cl，4.83；Mg，5.9。
實施例18.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備10g PAA.HCl，7wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0098將MgO(0.7g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，55.3g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(0.97g)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×1L)，凍幹得到7.95g。分析發現C，49.37；H，9.98；N，16.70；Mg，0.61。
實施例19.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備10g PAA.HCl，3.5wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0099除使用0.35g MgO(-325目)之外，該樣品如上文所述進行製備。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(0.97g)。獲得8.25g凍幹的凝膠。分析發現C，47.05；H，10.00；N，16.06；Mg，0.29。
實施例20.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備100g PAA.HCl，53wt％重質MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0100除使用重質MgO之外，該樣品以與實施例8所述近似的方式進行製備。將重質MgO(52.88g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，553g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(8.2mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾該懸浮液。用去離子水洗滌已過濾的聚合物(3×4L)。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到150.2g。將聚合物在咖啡研磨機中研磨，並使用80目篩進行篩選，得到118.56g+80目的物質(實施例20-#1)和32.06g-80目的物質(實施例20-#2)。分析發現實施例20-#2，C，27.91；H，7.60；N，9.35；Cl，8.52；Mg，18.23。分析發現實施例20-#1，27.33；H，7.50；N，9.35；Cl，7.86；Mg，19.89。
實施例21.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備100g PAA.HCl，53wt％輕質MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0101除使用輕質MgO代替重質MgO之外，該樣品如上面實施例27所述進行製備。獲得154.6g乾燥的聚合物凝膠。將該聚合物在咖啡研磨機中研磨，並使用80目篩進行篩選，得到122.96g+80目的物質(實施例21-#1)和31.64g-80目的物質(實施例21-#2)。分析發現實施例21-#2，C，27.40；H，7.50；N，9.19；Cl，7.76；Mg，18.82。分析發現實施例21-#1，C，27.30；H，7.63；N，9.34；Cl，8.86；Mg，18.80。
實施例22.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，35.3wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，14.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0102將MgO(17.65g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(6.15mL)。20分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L)。將半數已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐乾燥，得到26.88g(實施例23-#1)。分析發現實施例22-#1，C，35.10；H，8.30；N，11.33；Cl，3.69；Mg，24.82。將另一半已過濾的聚合物凍幹，得到26.35g(實施例22-#2)。分析發現實施例22-#2，C，33.97；H，8.44；N，11.14；Cl，3.42；Mg，23.08。
實施例23.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，35.3wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，19.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0103將MgO(17.65g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(8.20mL)。20分鐘內形成凝膠。室溫下固化3晚後，將該凝膠破裂成小片，懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L)。將半數已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到28.09g(實施例23-#1)。分析發現實施例23-#1C，24.60；H，6.87；N，7.50；Cl，5.16；Mg，8.67。將另一半已過濾的聚合物凍幹，得到26.97g(實施例23-#2)。分析發現實施例23-#2，C，41.79；H，9.54；N，13.26；Cl，3.80；Mg，24.00。
實施例24.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備200g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0104將MgO(105.76g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，1106g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(25.10mL)。10分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌，並在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到278.13g的產物。
實施例25.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備200g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，20mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0105將MgO(105.76g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，1106g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(33.47mL)。形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌，並在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到267.52g的產物。
實施例26.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備200g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，30mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0106將MgO(105.76g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，1106g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(50.21mL)。形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌，並在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到295.19g的產物。
實施例27.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備200g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，5mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0107將MgO(105.76g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，1106g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(8.37mL)。形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌，並在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到268.41g的產物。
實施例28.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備200g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，50mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0108將MgO(105.76g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，1106g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(83.66mL)。形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌，並在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到285.2g的產物。
實施例29.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，106wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0109將MgO(52.88g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(4.10mL)。形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×4L)，並在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到97.76g的產物。
實施例30.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，1mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0110將MgO(26.44g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(0.419mL)。形成凝膠。室溫下固化過夜後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌，並在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到52.28g的產物。
實施例31.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，50wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，10mol％雙(2-氯乙基)胺(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0111將部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)、MgO(25g，-325目)和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(9.46g)的混合物在60℃加熱8小時。15分鐘後形成凝膠。冷卻到室溫後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×4L)，且在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到60.56g。
實施例32.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，100wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，10mol％雙(2-氯乙基)胺(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0112將部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)、MgO(50g，-325目)和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(9.46g)的混合物在60℃加熱8小時。5分鐘後形成凝膠。冷卻到室溫後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×4L)，且在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到95.95g。
實施例33.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，50wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，20mol％雙(2-氯乙基)胺(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0113將部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)、MgO(25g，-325目)和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(18.92g)的混合物在60℃加熱8小時。10分鐘後形成凝膠。冷卻到室溫後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×4L)，且在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到63.73g。
實施例34.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，100wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，20mol％雙(2-氯乙基)胺(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0114將部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)、MgO(50g，-325目)和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(18.92g)的混合物在60℃加熱8小時。5分鐘後形成凝膠。冷卻到室溫後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×4L)，且在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到96.2g。
實施例35.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，26.4wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，12.5mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0115將MgO(26.44g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌10分鐘後，添加表氯醇(5.23mL)。形成凝膠。室溫下固化過夜後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌，且在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到64.64g。
實施例36.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，18mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0116將MgO(26.44g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌10分鐘後，添加表氯醇(7.53mL)。形成凝膠。室溫下固化過夜後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌，且在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到65.96g。
實施例37.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備10g PAA.HCl，18wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，19.6mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0117將MgO(1.76g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，55.3g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(1.94g)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×1L)，並凍幹，得到8.35g。分析發現C，50.28；H，10.58；N，16.13；Mg，5.06。
實施例38.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備10g PAA.HCl，18wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，39.3mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0118將MgO(1.76g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，55.3g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(3.89g)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×1L)，並凍幹，得到8.35g。分析發現C，43.77；H，9.18；N，12.01；Mg，3.94。
實施例39.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備20g PAA.HCl，35wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0119將MgO(7.06g，-325目)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，110.6g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(2.91g，0.0315mol，15mol％)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×2L)。洗過的凝膠被分成兩部分。將一部分凍幹，得到10.8g(樣品39-#1)。分析發現樣品39-#1，C，36.32；H，8.66；N，12.00；Cl，3.71；Mg，13.56。將另一部分在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到10.87g(樣品39-#2)。分析發現樣品39-#2，C，39.50；H，8.67；N，12.97；Cl，2.92；Mg，14.56。
實施例40.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備20g PAA.HCl，35wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，20mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0120將MgO(7.06g，-325目，35.3％w/w)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，110.6g，20g PAA.HCl，0.21mol)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(388g，0.0419mol，0.2當量)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(3×2L)。洗過的凝膠被分成兩部分。將一部分凍幹得到11.49g(樣品40-#1)。分析發現樣品40-#1，C，31.38；H，7.82；N，9.91；Cl，4.31；Mg，13.06。將另一部分在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到11.02g(樣品40-#2)。分析發現樣品40-#2，C，40.48；H，8.98；N，12.87；Cl，3.85；Mg，14.73。
實施例41.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備20g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，10mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0121將MgO(10.60g，納米粉末，53％w/w)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，110.6g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(1.94g)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(5×2L)。將洗過的凝膠在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到22.17g。分析發現C，32.31；H，6.70；N，10.71；Cl，2.41；Mg，15.69。
實施例42.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備20g PAA.HCl，71wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，10mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0122將MgO(14.14g，納米粉末，71％w/w)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，110.6g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(1.94g)。形成凝膠。室溫下固化後，將該凝膠破裂成小片，用去離子水洗滌(5×2L)，將已洗滌的凝膠在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到24g。分析發現C，36.12；H，8.12；N，11.97；Cl，1.23；Mg，17.36。
實施例43.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％1，4-丁二醇二縮水甘油醚(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0123將MgO(26.44g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加1，4-丁二醇二縮水甘油醚(9.93mL)。幾分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L)。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到73.16g。分析發現C，34.53；H，7.80；N，9.69；Cl，3.00；Mg，18.29。
實施例44.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％1，2-二溴乙烷(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0124將MgO(26.44g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌30分鐘後，添加1，2-二溴乙烷(4.52mL)。所得混合物在60℃加熱過夜。幾分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。將過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L)。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到63.84g。分析發現C，34.36；H，7.82；N，11.76；Cl，0.87；Br，0.79；Mg，19.21。
實施例45.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，35wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0125將MgO(17.65g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(6.22mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L)。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到56.21g。
實施例46.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0126將MgO(26.44g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(6.22mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L，每次洗滌)。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到64.04g。
實施例47.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，70.5wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0127將MgO(35.25g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(6.22mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L)。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到79.48g。
實施例48.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，100wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0128將MgO(35.25g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(6.22mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L)。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到97.71g。
實施例49.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，120wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0129將MgO(35.25g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(6.22mL)。30分鐘內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L，每次洗滌)。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐乾燥，得到108.9g。
實施例50.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備Mg(OH)2 0130將Mg(OH)2(12.25g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，110.6g)中。室溫下攪拌10分鐘後，添加表氯醇(0.985mL)。1小時內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(1×4L)。將已過濾的聚合物凍幹，得到23.81g。分析發現C，31.55；H，8.49；N，11.27；Cl，6.89；Mg，20.06。
實施例51.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備MgCl2 0131將MgCl2(20g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，110.6g)中。室溫下攪拌10分鐘後，添加表氯醇(0.985mL)。1小時內形成凝膠。室溫下固化3個夜晚後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水與異丙醇的70∶30溶液(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水與異丙醇的70∶30溶液洗滌三次(3×4L)。將已過濾的聚合物凍幹，得到18.04g。分析發現C，38.62；H，9.67；N，13.53；Cl，20.98；Mg，3.54。
實施例52.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備50g PAA.HCl，150wt％Mg(OEt)2(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0132將Mg(OEt)2(75.07g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，276.5g)中。室溫下攪拌1小時後，添加表氯醇(4.10mL)。45分鐘內形成凝膠。室溫下固化過夜後，將該凝膠破裂成小片。將半數該凝膠在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到50.46g(實施例52-#1)。將初始凝膠的另一部分懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。將已過濾的聚合物用去離子水洗滌(1×4L)。將該洗滌和過濾後的聚合物在60℃的強制空氣爐乾燥，得到29.91g(實施例52-#2)。分析發現實施例52-#2，C，19.69；H，6.19；N，6.43；Cl，6.73；Mg，16.39。將實施例52-#1的50g的部分磨碎並通過-80目篩進行篩選，並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌15分鐘後，過濾懸浮液。將已過濾的聚合物用去離子水再洗滌兩次(4L，每次洗滌)，並且在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到29.91g(實施例52-#1)。分析發現實施例52-#1，C，30.46；H，7.93；N，10.07；Cl，2.01；Mg，17.97。
實施例53.在鎂化合物存在下交聯的聚二烯丙胺的製備MgO 0133將MgO(1.51g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(76g，pH 10.13，相當於26.3％(w/w)的鹽酸聚(二烯丙胺))中。室溫下攪拌20分鐘後，添加表氯醇(2.11mL)。20分鐘內形成凝膠。室溫下固化過夜後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。將已過濾的聚合物再次懸浮於去離子水(4L)中，攪拌20分鐘，過濾。將已過濾的聚合物凍幹，得到17.8g。
實施例54.在鎂化合物存在下交聯的聚乙烯亞胺的製備MgO 0134將MgO(4.64g)添加到聚乙烯亞胺(20g，Mw 25000，無水)的去離子水(80g)溶液中。室溫下攪拌20分鐘後，添加表氯醇(3.24mL)。室溫下固化過夜後，將該凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。將過濾後的聚合物再次懸浮於去離子水(4L)中，攪拌20分鐘，過濾。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到24.61g。將乾燥的固體懸浮於去離子水(4L)中。加入濃鹽酸直到懸浮液具有pH 1。過濾後，將聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到29.79g。
實施例55.在鎂化合物的存在下交聯的聚乙烯胺的製備MgO 0135將MgO(2.52g)添加到鹽酸聚乙烯胺(20g)的去離子水(80mL)溶液中。室溫下攪拌1小時後，添加50％NaOH(8.57g)，隨後添加表氯醇(1.76mL)。室溫下固化過夜後，將凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。將已過濾的聚合物再次懸浮於去離子水(4L)中，攪拌20分鐘，過濾。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到14.3g。分析發現C，45.11；H，8.88；N，19.68；Mg，1.39。
實施例56.交聯聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]與MgO的混合物的製備 0136將精細研磨的9mol％的表氯醇交聯的聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](10.8g)添加到管形瓶中，隨後添加MgO(4.2g，-325目)。用手搖動該管形瓶約5分鐘。
實施例57.表氯醇交聯的聚[4-{(雙(3-氨丙基)氨基)甲基}苯乙烯]的製備 0137將NaOH(6.46g，50％水溶液)添加到聚[4-((雙(3-氨丙基)氨基)甲基}苯乙烯]鹽酸鹽(13.25g)的去離子水(53g)溶液中，至溶液達到pH 10。然後添加表氯醇(0.261mL)。用頂部攪拌子在室溫下攪拌該溶液直到其膠凝，並使該凝膠在室溫下固化。室溫固化後，將凝膠破裂成小片並懸浮於異丙醇與去離子水的70∶30溶液(4L)中。攪拌20分鐘後，過濾懸浮液。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到12.01g。
實施例58.表氯醇交聯的聚[4-{(雙(3-氨丙基)氨基)甲基}苯乙烯]與MgO的混合物的製備 0138將精細研磨的9mol％的表氯醇交聯的聚[4-{(雙(3-氨丙基)氨基)甲基}苯乙烯](實施例64的3.5g)添加到管形瓶中，隨後添加MgO(1.4g，-325目)。用手搖動該管形瓶約5分鐘。
實施例59.亞乙基雙丙烯醯胺交聯的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的製備 01394-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯(15g)、去離子水(35mL)、N，N-亞乙基雙丙烯醯胺(0.5g)和2，2』-偶氮二眯基丙烷二鹽酸鹽(0.75g，20％水溶液)的攪拌溶液，於60℃在氮氣氛下加熱18小時。30分鐘內溶液變成凝膠。冷卻到室溫後，將凝膠破裂成小片並懸浮於甲醇(1L)中。攪拌15分鐘後，過濾懸浮液。將過濾的聚合物用甲醇洗滌(12×1L)。然後將過濾的聚合物懸浮於去離子水(1L)中。攪拌15分鐘後，過濾懸浮液。然後，將過濾的聚合物用水洗滌(2×1L，每次洗滌)。加入濃HCl，使最終的水懸浮液的pH調整到7。將已過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到12.56g。
實施例60.亞乙基雙丙烯醯胺交聯的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]與MgO的混合物的製備 0140將精細研磨的亞乙基雙丙烯醯胺交聯的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](2.5g，實施例66)添加到管形瓶中，隨後添加MgO(1g，-325目)。用手搖動該管形瓶約5分鐘。
實施例61.亞乙基雙丙烯醯胺交聯的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的製備 01414-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯(15g)、去離子水(35mL)、N，N-亞乙基雙丙烯醯胺(1g)和2，2』-偶氮二眯基丙烷二鹽酸鹽(0.75g，20％水溶液)的攪拌溶液，於60℃在氮氣氛下加熱18小時。溶液在30分鐘內變成凝膠。冷卻到室溫後，將凝膠破裂成小片並懸浮於甲醇(1L)中。攪拌15分鐘後，過濾懸浮液。過濾的聚合物用甲醇洗滌數次(2×1L)。然後，將過濾的聚合物懸浮於去離子水(1L)中。攪拌15分鐘後，過濾懸浮液。過濾的聚合物同樣地用水洗滌(2×1L)。加入濃HCl，使最終的水懸浮液的pH調整到7。過濾後的聚合物在60℃的強制空氣爐中被乾燥，得到13.98g。
實施例62.亞乙基雙丙烯醯胺交聯的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]與MgO的混合物的製備 0142將精細研磨的亞乙基雙丙烯醯胺交聯的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](實施例68的2.5g)添加到管形瓶中，隨後添加MgO(1g，-325目)。用手搖動該管形瓶約5分鐘。
實施例63.交聯的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的製備 01434-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯(15g)、去離子水(35mL)、交聯劑(N，N』-雙[(4-乙烯基)苄基]乙二胺)(0.83g，實施例70)和2，2』-偶氮二眯基丙烷二鹽酸鹽(0.75g，20％水溶液)的攪拌溶液，於60℃在氮氣氛下加熱18小時。溶液在4小時內變成凝膠。冷卻到室溫後，將凝膠破裂成小片並懸浮於甲醇(2L)中。攪拌15分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物同樣用甲醇在洗滌兩次(2L，每次洗滌)。然後，將已過濾的聚合物懸浮於去離子水(2L)中。攪拌15分鐘後，過濾懸浮液。將已過濾的聚合物同樣地用水在洗滌兩次(2L，每次洗滌)。加入濃HCl，使最終的水懸浮液的pH調整到7。將過濾的聚合物在60℃的強制空氣爐中乾燥，得到13g。
實施例64.交聯聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]與MgO的混合物的製備 0144將精細研磨的交聯聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](2.5g，實施例70)添加到管形瓶中，隨後添加MgO(1g，-325目)。用手搖動該管形瓶約5分鐘。
實施例65.在鎂化合物存在下交聯的聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的製備MgO，70wt％，基於聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的重量 0145向在冰水浴中冷卻的、聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](10g)的去離子水(53mL)溶液中，緩慢添加50％NaOH，直到該溶液具有pH 10.5。將MgO(7g，-325目)加入到該溶液並攪拌1小時。添加表氯醇(0.204g)，攪拌混合物直到形成凝膠(2h)。在室溫下固化後，將凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(2L)中。攪拌50分鐘後，過濾懸浮液。過濾的聚合物用去離子水洗滌(2×2L)。將該過濾的聚合物凍幹，得到10.3g。分析發現C，23.42；H，5.28；N，6.62；Mg，29.63。
實施例66.在鎂化合物存在下交聯的聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的製備MgO，50wt％，基於聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的重量 0146向在冰水浴中冷卻的、聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](10g)的去離子水(53mL)溶液中，緩慢添加50％NaOH，直到該溶液具有pH 10.5。將MgO(5g，-325目)加入到該溶液並攪拌1小時。添加表氯醇(0.204g)，攪拌混合物直到形成凝膠(約2小時)。在室溫下固化後，將凝膠破裂成小片並懸浮於去離子水(2L)中。攪拌50分鐘後，過濾懸浮液。過濾的聚合物用去離子水洗滌(2×2L)。將該過濾的聚合物凍幹，得到7.4g。分析發現C，33.02；H，6.45；N，9.41；Mg，29.30。
實施例67.在鎂化合物存在下交聯的聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的製備MgO，30wt％，基於聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的重量 0147向在冰水浴中冷卻的、聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](10g)的去離子水(53mL)溶液中，緩慢添加50％NaOH，直到該溶液具有pH 10.5。將MgO(3g，-325目)加入到該溶液並攪拌1小時。添加表氯醇(0.204g)，攪拌混合物直到形成凝膠(約3小時)。在室溫下固化後，將凝膠破裂成小片，用水洗，並凍幹。
實施例68.在鎂化合物的存在下交聯的聚烯丙胺的製備MgO 0148將MgO(8.3g，-325目)添加到聚烯丙胺游離鹼(20.25g)的無水甲醇(80g)溶液中。攪拌20分鐘後，添加表氯醇(2.5mL)。室溫下攪拌混合物2小時，然後在60℃下加熱過夜。在加熱90分鐘後形成凝膠。將該凝膠破裂成小片。半數凝膠在旋轉式蒸發器上濃縮，並在60℃的真空爐中乾燥(樣品68-#1)。另外一半凝膠懸浮於無水MeOH(300mL)中，攪拌，過濾，並在60℃的真空爐中乾燥(樣品68-#2)。
實施例69.在鎂化合物存在下交聯的聚烯丙胺的製備Mg(OH)2 0149將Mg(OH)2(6g)添加到聚烯丙胺游離鹼(10g)的無水甲醇(40g)溶液中。攪拌30分鐘後，添加表氯醇(1.24mL)。混合物在60℃下被加熱過夜。在加熱1.5-2小時後形成凝膠。將該凝膠破裂成小片。半數凝膠在旋轉式蒸發器上濃縮，並在60℃的真空爐中乾燥(樣品69-#1)。分析發現樣品69-#1C，32.83；H，7.81；N，10.58；Cl，4.06；Mg，13.86。另外一半凝膠懸浮於無水MeOH(300mL)中，攪拌，過濾，並在60℃的真空爐中乾燥(樣品68-#2)。分析發現樣品69-#2C，29.10；H，7.06；N，9.17；Cl，6.05；Mg，18.54。
實施例70.在鎂化合物的存在下交聯的聚烯丙胺的製備69.6g PAA.HCl，53wt％MgO(基於PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基於聚烯丙胺重複單元的分子量) 0150將MgO(36.85g)添加到部分中和的鹽酸聚烯丙胺溶液(參見實施例6，385g)。室溫下攪拌2分鐘後，添加表氯醇(5.71mL)。形成凝膠。在室溫下固化1小時後，將該凝膠被破碎成小片並懸浮於去離子水中(4L)中。攪拌5分鐘後，過濾懸浮液。過濾後的聚合物用去離子水洗滌(2×4L)。將該已過濾的聚合物凍幹，得到88.29g。
實施例71.物質組分的含量分析 0151通過ICP-OES(Inductively Coupled Plasma Optical EmissionSpectroscopy)分析上述實施例的鎂含量。選擇的結果概括於表1中。氯百分比通過用硝酸銀滴定分析。乾燥失重(loss-on-drying，LOD)百分比通過TGA(熱解重量分析法)測定(參見表2和表3)。對於LOD，爐被編程，以每分鐘10度將爐溫增加到85℃，保持60分鐘，然後每分鐘10度增加到300℃。LOD的重量百分比變化在0和65分鐘之間測定。
表1.通過ICP-OES測定的鎂含量

表2.新磷酸鹽結合劑樣品的特徵
實施例72.體內磷酸鹽結合多胺-鎂化合物降低尿液磷酸鹽水平的效果 0152室內雄性Sprague Dawley(SD)大鼠被用於此實驗。大鼠被單獨放置在金屬線底部的籠子中，用Purina5002飲食飼喂，並使其在實驗使用前適應至少5天。
0153將大鼠放置於代謝籠48小時以建立基線磷排洩。它們的尿被收集並利用日立分析儀分析其磷含量，以確定以mg/天計的磷排洩。任何具有超偏值的大鼠被排除；剩餘的大鼠被分成組。
0154Purina 5002被用作標準飲食。將被測試的化合物與Purina 5002混合，以產生如表中所提到的按重量計的最終濃度。按重量計0.5％的纖維素被作為負對照使用。對於每隻大鼠，準備200g飲食。
0155稱重每隻大鼠並將其置於標準飲食上。四天後標準飲食被替換為處理飲食(或者對於對照組而言為對照飲食)。在第5天和6天時，在24小時(+/-30分鐘)時收集大鼠的尿樣並進行分析。再次稱重試驗大鼠，計算任何重量損失或增加。任何殘留食物也被稱重以計算每天消耗的食物量。使用Excel程序計算磷排洩相對於基線和纖維素負對照的改變。從試驗大鼠得到的尿磷酸鹽量的比較總結示於下面表3中。
表3.試驗SD大鼠的尿液磷酸鹽的量相對於對照動物尿液磷酸鹽的尿液磷 處理 飲食％ 酸鹽％ 實施例15 0.50 27.6 MgO0.25 69.315 實施例38 0.25 109.8 實施例55 0.25 89.6 實施例16 0.25 56.1 實施例16 0.15 72.4 司維拉姆HCl/MgO0.25 59.6 MgO0.20 61.6 MgO0.30 54.8 MgO0.40 26.1 司維拉姆HCl/MgO0.35 63.3 司維拉姆HCl/MgO0.40 60.8 司維拉姆HCl/MgO0.45 49.6 實施例15 0.25 56.1 實施例65 0.25 68.9 實施例65 0.40 39.8 實施例8-#1 0.25 56.3 實施例8-#2 0.25 55.8 實施例22-#2 0.25 73.7 實施例23-#2 0.25 62.4 MgO 1.00 3.6 MgCl22.38 57.0 實施例7-#1和7-#2的混合物 2.60 1.0 實施例39-#2 0.25 89.0 實施例7-#1 0.25 84.3 實施例41 0.25 65.4 實施例42 0.25 66.8 實施例67 0.25 55.7 實施例66 0.30 49.7 實施例59 0.50 56.6 實施例61 0.50 63.0 實施例63 0.50 60.9 實施例59/MgO 0.25 73.7 實施例61/MgO 0.25 61.7 實施例63 0.25 66.3 實施例57 0.50 61.2 實施例58 0.30 66.4 實施例52 0.25 57.7 實施例10 0.50 54.9 實施例10 0.35 70.4 實施例10 0.25 68.6 實施例10 0.15 77.0 實施例10 0.50 30.5 實施例10 0.35 44.7 實施例10 0.25 52.2 實施例10 0.25 57.8 實施例10 0.25 65.8 實施例56 0.25 73.6 實施例9-#10.25 64.6 實施例9-#20.25 71.2 實施例24 0.25 66.7 實施例25 0.25 88.4 實施例26 0.25 84.9 實施例68-#1 0.25 73.9 實施例68-#2 0.25 62.5 實施例50 0.25 71.6 實施例69-#1 0.25 78.2 實施例69-#2 0.25 70.2 實施例73.用司維拉姆處理的大鼠體內鎂攝取 0156通過分析試驗大鼠的尿樣，其方式與實施例72中的磷酸鹽分析相類似，定量估計單獨用鹽酸司維拉姆處理的大鼠(72隻大鼠)和用纖維素作為對照的大鼠(66隻大鼠)的鎂攝取。對於試驗大鼠，使用Purina 5002作為標準飲食。鹽酸司維拉姆和纖維素各自獨立地與Purina 5002混合，以產生在表1中記錄的最終重量濃度。按重量計0.5％的纖維素被用作負對照。
0157對於每隻大鼠，準備200g飲食。稱重每隻大鼠並將其置於標準飲食上。四天後標準飲食被替換為處理飲食(或者對於對照組而言為對照飲食)。在第5天和6天時，在24小時(+/-30分鐘)時收集大鼠的尿樣並進行分析。再次稱重試驗大鼠，並計算任何重量損失或增加。任何殘留食物也被稱重以計算每天消耗的食物量。為了分析，尿樣用1N HCl以1∶2的體積比(酸比尿)進行稀釋，並通過日立912臨床化學分析儀估算尿樣的鎂含量。相對於纖維素對照的鎂排洩的變化被用來確定用鹽酸司維拉姆處理的大鼠的鎂攝取量。
0158用0.5％的鹽酸司維拉姆飲食處理的大鼠(總共66隻)和用纖維素處理的大鼠(總共72隻)的鎂攝取結果被示於圖1。如在圖1中所見，在鹽酸司維拉姆處理的情況下，觀察到輕微的鎂攝取增加。
實施例74.在鎂化合物存在下以交聯的聚烯丙胺(PAA/Mg)處理的大鼠的鎂攝取 0159通過以與實施例72所述磷酸鹽分析類似的方式對尿樣進行的分析，定量估計用實施例10(圖2)和實施例7(圖3)的聚烯丙胺-鎂化合物(PAA/Mg)處理的大鼠的鎂攝取。對於試驗大鼠，使用Purina 5002作為標準飲食。纖維素、鹽酸司維拉姆和聚烯丙胺-鎂化合物各自獨立地與Purina 5002混合，以產生在表2中記錄的最終重量濃度。按重量計0.5％的纖維素被用作負對照。對於每隻大鼠，準備200g飲食。
0160稱重每隻大鼠並將其置於標準飲食上。四天後標準飲食被替換為處理飲食(或者對於對照組而言為對照飲食)。在第5天和6天時，在24小時(+/-30分鐘)時收集大鼠的尿樣並進行分析。再次稱重試驗大鼠，計算任何重量損失或增加。任何殘留食物也被稱重以計算每天消耗的食物量。為了分析，尿樣被1N HCl以1∶2的體積比(酸比尿)稀釋，並通過日立912臨床化學分析儀估計尿樣的鎂含量。相對於纖維素對照的鎂排洩的變化被用來確定用聚烯丙胺-鎂化合物和鹽酸司維拉姆處理的大鼠的鎂攝取量。
0161與PAA/Mg處理和其它對照處理——也就是，鹽酸司維拉姆、MgO和MgCl2處理——相關大鼠的鎂攝取的結果示於圖2和圖3。圖2中顯示的是試驗大鼠尿樣中的鎂含量，所述實驗大鼠分別用作為對照的纖維素處理；用0.5％、0.35％和0.25％的鹽酸司維拉姆飲食處理；以及用0.5％、0.35％和0.25％的實施例7(實施例7-#1和實施例7-#2的混合物)的聚烯丙胺-鎂化合物(PAA/Mg)飲食處理。圖3顯示的是實驗大鼠尿樣中的鎂含量，所述實驗大鼠分別用作為對照的纖維素處理；用0.5％鹽酸司維拉姆飲食處理；用1％MgO飲食處理；用2.4％MgCl2飲食處理；用實施例10的2.6％聚烯丙胺-鎂化合物(PAA/Mg)飲食處理；和用2％的鹽酸司維拉姆飲食處理。如圖2所示，用0.25％(低磷酸鹽飲食)的PAA/Mg飲食處理的大鼠的體內鎂攝取並沒有高出用0.25％(低磷酸鹽飲食)鹽酸司維拉姆飲食處理的大鼠的體內鎂攝取很多。當試驗大鼠處於高磷酸鹽飲食——即2.6％的PAA/Mg和2％的鹽酸司維拉姆(參見圖3)——時，也觀察到類似的結果。也就是說，令人驚訝地，儘管在鎂化合物如氧化鎂的存在下，PAA/Mg磷酸鹽結合劑並不比單獨的鹽酸司維拉姆增加更多的鎂攝取。
0162儘管已經參考本發明優選的實施方案具體展示和描述了本發明，但是本領域技術人員應當理解，其中可以進行各種各樣的形式和細節上的變化，而不背離由附加的權利要求書所包括的本發明的範圍。
權利要求
1.藥物組合物，包括
a)脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽，和
b)藥學上可接受的含鎂離子的鎂化合物，
其中所述鎂離子為所述藥物組合物無水重量的5-35％。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物包含一個或多個由選自下列的結構式表示的重複單元
或其鹽，其中
y和z獨立地為0或1至10的整數；
R、R1、R2和R3獨立地為H、取代或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是交聯的。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是用雙官能交聯劑交聯的。
7.根據權利要求6所述的組合物，其中所述交聯劑基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，以按重量計大約0.5-35％的量存在。
8.根據權利要求5所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆氯化鹽。
11.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆的碳酸鹽。
12.根據權利要求9所述藥物組合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆的混合的氯化物和碳酸鹽。
13.根據權利要求9所述藥物組合物，其中所述鎂化合物是氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
14.根據權利要求5所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物被夾帶於所述交聯的脂族胺聚合物內。
15.根據權利要求1所述的藥物組合物，進一步包含選自磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和鹼性磷酸酶抑制劑的試劑。
16.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑。
17.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中進一步包含藥學上可接受的載體或稀釋劑。
18.藥物組合物，包括
a)交聯的聚烯丙胺聚合物或其藥學上可接受的鹽；和
b)包含鎂離子的藥學上可接受的鎂化合物，其中所述鎂化合物被夾帶於所述交聯的脂族胺聚合物內。
19.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述鎂離子為所述藥物組合物的無水重量的5-35％。
20.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
21.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂與氫氧化鎂的組合物。
22.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述交聯的脂族胺聚合物包含一個或多個由選自下列的結構式表示的重複單元
或它們的鹽，其中
y和z獨立地為0或1至10的整數；
R、R1、R2和R3獨立地為H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
23.根據權利要求22所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是用雙官能交聯劑交聯的。
24.根據權利要求23所述的組合物，其中所述交聯劑基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，以按重量計約0.5-35％的量存在。
25.根據權利要求22所述的組合物，其中所述脂族胺聚合物是交聯的聚烯丙胺。
26.根據權利要求25所述的藥物組合物，其中所述交聯的聚烯丙胺聚合物是司維拉姆。
27.根據權利要求18所述的藥物組合物，進一步包含選自磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和鹼性磷酸酶抑制劑的藥劑。
28.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑。
29.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中進一步包含藥學上可接受的載體或稀釋劑。
30.藥物組合物，包括
a)脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽；和
b)包含鎂離子的藥學上可接受的鎂化合物，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
31.根據權利要求30所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
32.根據權利要求30所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物包含一個或多個由選自下列的結構式表示的重複單元
或它們的鹽，其中
y和z獨立地為0或1至10的整數；
R、R1、R2和R3獨立地為H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
33.根據權利要求32所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是交聯的。
34.根據權利要求33所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是用雙官能交聯劑交聯的。
35.根據權利要求34所述的組合物，其中所述交聯劑基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，以按重量計約0.5-35％的量存在。
36.根據權利要求33所述的組合物，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
37.根據權利要求36所述的藥物組合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆。
38.根據權利要求33所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物被夾帶在所述交聯的脂族胺聚合物內。
39.根據權利要求30所述的藥物組合物，進一步包含選自磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和鹼性磷酸酶抑制劑的藥劑。
40.根據權利要求30所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑。
41.根據權利要求30所述的藥物組合物，其中進一步包含藥學上可接受的載體或稀釋劑。
42.藥物組合物，包括
a)脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽；和
b)包含鎂離子的藥學上可接受的鎂化合物，
其中所述鎂離子與所述脂族胺聚合物中的胺氮原子的摩爾比是0.4-3.0。
43.根據權利要求42所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
44.根據權利要求43所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
45.根據權利要求42所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物包含一個或多個由選自下列的結構式表示的重複單元
或它們的鹽，其中
y和z獨立地為0或1至10的整數；
R、R1、R2和R3獨立地為H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
46.根據權利要求45所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是交聯的。
47.根據權利要求46所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是用雙官能交聯劑交聯的。
48.根據權利要求47所述的組合物，其中所述交聯劑基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，以按重量計約0.5-35％的量存在。
49.根據權利要求46所述的藥物組合物，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
50.根據權利要求49所述的藥物組合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆。
51.根據權利要求48所述的藥物組合物，其中所述鎂化合物被夾帶在所述交聯的脂族胺聚合物中。
52.根據權利要求42所述的藥物組合物，進一步包含選自磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和鹼性磷酸酶抑制劑的藥劑。
53.根據權利要求42所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑。
54.根據權利要求42所述的藥物組合物，其中進一步包含藥學上可接受的載體或稀釋劑。
55.一種治療患者的高磷酸鹽血症的方法，包括向所述患者施用有效量的藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含
a)脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽；和
b)包含鎂離子的藥學上可接受的鎂化合物，
其中所述鎂離子按所述藥物組合物的無水重量計為5-35％。
56.根據權利要求55所述的方法，其中所述鎂化合物和脂族胺聚合物是施用於所述患者的僅有的磷酸鹽結合劑。
57.根據權利要求55所述的方法，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
58.根據權利要求57所述的方法，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
59.根據權利要求55所述的方法，其中所述脂族胺聚合物包含一個或多個由選自下列的結構式表示的重複單元
或它們的鹽，其中
y和z獨立地為0或1至10的整數；
R、R1、R2和R3獨立地為H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
60.根據權利要求59所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是交聯的。
61.根據權利要求60所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是用雙官能交聯劑交聯的。
62.根據權利要求61所述的方法，其中所述交聯劑基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，以按重量計約0.5-35％的量存在。
63.根據權利要求60所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
64.根據權利要求63所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆。
65.根據權利要求64所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆的氯化鹽。
66.根據權利要求64所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆的碳酸鹽。
67.根據權利要求64所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆的混合的氯化鹽和碳酸鹽。
68.根據權利要求64所述的方法，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
69.根據權利要求60所述的方法，其中所述鎂化合物被夾帶於所述交聯的脂族胺聚合物內。
70.根據權利要求55所述的方法，進一步包括聯合施用選自磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和鹼性磷酸酶抑制劑的藥劑。
71.一種治療患者的高磷酸鹽血症的方法，包括向所述患者施用有效量的藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含
a)交聯的脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽；和
b)包含鎂離子的藥學上可接受的鎂化合物，其中所述鎂化合物被夾帶於所述交聯的脂族胺聚合物內。
72.根據權利要求71所述的方法，所述鎂離子按所述藥物組合物的無水重量計為5-35％。
73.根據權利要求71所述的方法，其中所述鎂化合物和脂族胺聚合物是施用於所述患者的僅有的磷酸鹽結合劑。
74.根據權利要求71所述的方法，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
75.根據權利要求74所述的方法，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
76.根據權利要求71所述的方法，其中所述交聯的脂族胺聚合物包含一個或多個由選自下列的結構式表示的重複單元
或它們的鹽，其中
y和z獨立地為0或1至10的整數；
R、R1、R2和R3獨立地為H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
77.根據權利要求76所述的方法，其中所述交聯的脂族胺聚合物是用雙官能交聯劑交聯的。
78.根據權利要求77所述的方法，其中所述交聯劑基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，以按重量計約0.5-35％的量存在。
79.根據權利要求76所述的方法，其中所述交聯的脂族胺聚合物是交聯的聚烯丙胺。
80.根據權利要求79所述的方法，其中所述交聯的聚烯丙胺聚合物是司維拉姆。
81.根據權利要求71所述的方法，進一步包括聯合施用選自磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和鹼性磷酸酶抑制劑的藥劑。
82.一種治療患者的高磷酸鹽血症的方法，包括向所述患者施用有效量的藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含
a)脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽；和
b)包含鎂離子的藥學上可接受的鎂化合物，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
83.根據權利要求82所述的方法，其中所述鎂化合物和脂族胺聚合物是施用於所述患者的僅有的磷酸鹽結合劑。
84.根據權利要求82所述的方法，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
85.根據權利要求82所述的方法，其中所述脂族胺聚合物包含一個或多個由選自下列的結構式表示的重複單元
或它們的鹽，其中
y和z獨立地為0或1至10的整數；
R、R1、R2和R3獨立地為H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
86.根據權利要求72所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是交聯的。
87.根據權利要求86所述的方法，其中所述的脂族胺聚合物是用雙官能交聯劑交聯的。
88.根據權利要求87所述的方法，其中所述交聯劑基於脂族胺單體加交聯劑的總重量，以按重量計約0.5-35％的量存在。
89.根據權利要求86所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
90.根據權利要求89所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司維拉姆。
91.根據權利要求90所述的方法，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
92.根據權利要求86所述，其中所述鎂化合物被夾帶在所述交聯的脂族胺聚合物內。
93.根據權利要求82所述的方法，進一步包括聯合施用選自磷酸鹽轉運抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和鹼性磷酸酶抑制劑的藥劑。
94.一種治療患者的高磷酸鹽血症的方法，包括向所述患者施用有效量的藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含
a)脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽；和
b)包含鎂離子的藥學上可接受的鎂化合物，
其中所述鎂離子與所述脂族胺聚合物的胺氮原子的摩爾比是0.4-3.0。
95.根據權利要求94所述的方法，其中所述鎂化合物選自氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、甲酸鎂和它們的組合。
96.根據權利要求95所述的方法，其中所述鎂化合物是氧化鎂、氫氧化鎂，或氧化鎂和氫氧化鎂的組合物。
97.根據權利要求94所述的方法，其中所述脂族胺聚合物包含一個或多個由選自下列的結構式表示的重複單元
或它們的鹽，其中
y和z獨立地為0或1至10的整數；
R、R1、R2和R3獨立地為H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交換的帶負電的抗衡離子。
98.根據權利要求97所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是交聯的。
99.根據權利要求98所述的方法，其中所述鎂化合物被夾帶於所述交聯的脂族胺聚合物內。
100.根據權利要求99所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是交聯的聚烯丙胺。
全文摘要
公開了藥物組合物，其包括脂族胺聚合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的含鎂離子的鎂化合物。還公開了治療患者的高磷酸鹽血症的方法。該方法包括向對象施用有效量的本公開藥物組合物的步驟。
文檔編號A61K31/132GK101304739SQ200680041689
公開日2008年11月12日 申請日期2006年11月7日 優先權日2005年11月8日
發明者C·C·胡瓦爾, P·K·德哈爾, S·R·霍姆斯-法利 申請人:基酶有限公司