哌啶磺醯胺衍生物的製作方法

2023-04-22 22:35:51 2

專利名稱：哌啶磺醯胺衍生物的製作方法
脈啶磺醯胺衍生物本發明涉及式I化合物或其可藥用的酸加成鹽， 其中Ar1和Ar2相互獨立地是未取代或取代的芳基或雜芳基；R1和R2相互獨立地是羥基、滷素、低級烷基、被滷素取代的低級烷基、低級烷氧基、 被滷素取代的低級烷氧基或者氰基；m 是 0、1、2 或 3;η 是 1 或 2。已經發現，式I化合物是食慾肽(orexin)受體拮抗劑，相關化合物可用於治療其 中涉及食慾肽途徑的紊亂，如睡眠紊亂，包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、 飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、多動腿症候群，精神病學、神經學和神經變性紊亂，包 括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症(affective neurosis)、抑鬱性神經症、焦 慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作紊亂、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精 神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩，運動障礙，如亨廷頓病和 圖雷特症候群，成癮、與藥物濫用有關的渴望、癲癎發作、癲癇，代謝性疾病，如肥胖症、糖尿 病、進食障礙、包括食慾缺乏和食慾過盛，哮喘、偏頭痛、頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神病 學、神經學和神經變性紊亂有關的睡眠紊亂、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增強或加劇如痛 覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、灼傷痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I和II (complex regional pain syndrome I andll)、關節炎性疼痛、卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與 HIV感染有關的疼痛、化學治療後疼痛、腸易激惹症候群、抗精神病藥引起的錐體外系症狀 和其它與一般的食慾肽系統功能障礙有關的疾病。食慾肽(下丘泌素)一下丘腦神經肽家族一在調節進食行為、能量內穩態和睡 眠-覺醒周期中起重要作用(Siegel,Annu. Rev. Psychol.，55，125-148，2004)。食慾肽-A/ 下丘泌素1 (0Χ-Α，33個胺基酸)和食慾肽-B/下丘泌素2 (0Χ-Β, 28個胺基酸)由相同前體 通過130個胺基酸前食慾肽原的蛋白水解加工而獲得(de Lecea等人.，Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327,1998 ；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食慾肽水平顯示 在活性周期中晝夜變異最高。已經識別出兩種受體亞型，稱為食慾肽-1受體(OX1R)和食慾 肽_2受體(OX2R)。這兩種受體在結合和功能分析中的特徵證明，OX2R是OX-A和-B的非選 擇性受體，而OX1R具有對OX-A而言的選擇性，相反地，OX-A是非選擇性的神經肽並且以相 似的親和力與OX1R和OX2R結合，而OX-B是選擇性的，具有對OX2R較高的親和力(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。這兩種受體屬於G-蛋白偶聯受體(GPCR)家族類別A，其 經由Gqm與磷脂酶C的激活聯繫，導致磷酸肌醇(PI)水解和細胞內Ca2+水平增加。但是，已
5經證明，OX2R還能夠經由 GiA)與 cAMP途徑聯繫(Sakurai,Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005)。對成年大鼠組織進行RNA印跡分析顯示，僅僅在腦中檢測到前食慾肽原mRNA(除了 少量在睪丸中)，並且也僅僅在腦中檢測到OX1R和OX2R轉錄(Sakurai T.等人，Cell，92， 573-585，1998)。採用人多個組織RNA印跡獲得了相似的結果。採用原位雜交和免疫組織 化學在大鼠腦中進行的分布研究已經證明，僅在側下丘腦區中發現了食慾肽神經元，並且 它們的芽枝投射至整個 CNS(Peyron 等人，J Neurosci, 18，9996-10015，1998 ；Nambu 等人， Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受體均存在於對調節睡眠/覺醒而言重 要的腦區域中。根據以下證據線索，食慾肽系統破壞被提出是發作性睡眠的原因(a)前食慾 肽原敲除小鼠具有帶有與發作性睡眠非常類似的特徵的表型(Chemelli等人，Cell,98, 437-451,1999) ； (b)發現破壞編碼OX2R的基因的突變(canarc-Ι)負責犬的發作性睡 眠(Lin等人，Cell，98，365-376，1999) ； (c)在人發作性睡眠患者中觀察到缺少OX-A和 OX-B (Nishino 等人，Lancet，355，39-40，2000 ；Peyron 等人，Nature Medicine，6，991-997， 2000) ； (d)已經證明作用機理未知的抗發作性睡眠藥物莫達非尼激活食慾肽神經元 (Mignot 等人，Sle印，11，1012-1020，1997 ；ChemelIi 等人，Cell，98，437-451，1999)。腦 室內(icv)施用OX-A呈劑量依賴性地增加大鼠覺醒狀態以及使總REM睡眠減少了 84% (Piper等人，Eur. J. Neuroscience, 12，726-730，2000)。總之，這些觀察結果與食慾肽系統 在調控睡眠/覺醒周期中的重要作用是一致的。食慾肽在應激和焦慮中經由與下丘腦中促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)系統 的相互作用發揮重要作用(Sakamoto等人，Regul P印t.，118，183-91，2004)。腦室內注 射OX-A引起了修飾(grooming)(應激響應)，它部分地被CRF拮抗劑所阻斷(Ida等人， Biochem. Biophys. Res. Comm.，270，318-323，2000)。OX2R 在腎上腺髓質中高度表達，而 OX1R在腎上腺皮質中高度表達。OX-A和OX-B 二者均刺激血漿中的皮質酮釋放和引起下 丘腦的室旁核(PVN)中的 c-Fos (Kuru 等人，Neuror印ort，11，1977-1980，2000)。而且，投 射至CRF神經元的食慾肽神經元主要表達OX2R(Winsky-Sommerer等人，J. Neuroscience, 24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激活化了丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。在本文 中令人感興趣的是，已經報導了食慾肽A-誘導的血漿ACTH增加被0X-2R的選擇性拮抗 劑(N-{(1S)-1_(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2(1H)_異喹啉基)羰基}_2，2_ 二甲基丙 基)-N-{4-吡啶基甲基}胺)所減弱(Chang等人，Neurosci Res.，2006年12月21日)。 最近的臨床前報告(Suzuki 等人，Brain Research，1044，116-121，2005)已經提示了 OX-A 的致焦慮(anxiogenic)作用。在小鼠中腦室內注射OX-A引起了焦慮樣行為。作用與在相 同時間測試用作比較的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)的作用相似。最近的研究也已經 證明了功能0X1和0X2受體在人脂肪組織中的存在以及它們在脂肪組織代謝和脂肪生成中 的作用(Digby 等人，J. Endocrinol.，191，129-36，2006)。概括而言，考慮到食慾肽系統在覺醒、睡眠/覺醒、食慾調控中所起的非常不同的 功能以及它們在焦慮和應激響應等中的作用，一種預期是靶向於食慾肽系統的藥物(或化 合物)將對治療疾病具有有利的治療作用，所述疾病例如有睡眠紊亂、包括睡眠呼吸暫停、 發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、多動腿症候群，精神病 學、神經學和神經變性紊亂，包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症、抑鬱性神經症、焦慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作紊亂、創傷後應激紊亂、性功能障礙、精神分裂 症、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩，運動障礙，如亨廷頓 病和圖雷特症候群，成癮、與藥物濫用有關的渴望、癲癎發作、癲癇，代謝性疾病，如肥胖症、 糖尿病、進食障礙、包括食慾缺乏和食慾過盛，哮喘、偏頭痛、頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精 神病學、神經學和神經變性紊亂有關的睡眠紊亂、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增強或加劇 如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、灼傷痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I和II、關 節炎性疼痛、卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療後疼痛、 腸易激惹症候群、抗精神病藥引起的錐體外系症狀和其它與一般的食慾肽系統功能障礙有 關的疾病。大量文獻描述了有關食慾肽途徑的現有知識，例如下述文獻-Expert Opin. Ther. Patents(2006)，16(5)，631—646-Current Opinion in Drug Discovery & Development,2006,9(5),551-559-J. Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765-Neu rosci Lett, (2003)，341(3)，256—258。應用在本說明書中所用的通用術語的下述定義，不管所述術語是單獨出現還是組 合出現。如本文所用的術語「低級烷基」指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術語「烷基」指含有1-7個碳原子的直 鏈或支鏈烷基。術語「低級烷氧基」指其中烷基殘基如上文所定義的經由氧原子連接的基團。
術語「商素」指氯、碘、氟和溴。術語「芳基」指包括一個或多個稠合環的單價環狀芳香族烴基，其中至少一個環在 性質上是芳香性的。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、5，6，7，8-四氫-萘基、聯苯基、茚 薛·、|酉昆· (anthraquinolyl)等。「雜芳基」指具有一個或多個環的碳環，其中至少一個環在性質上是芳香性的，在 環中插入有一個、兩個或三個雜原子(選自氮、氧或硫)。雜芳基的實例包括但不限於咪 唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、批唑基、批啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、 喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻 唑基、苯並吡喃基、噴唑基、噴哚基、異吲哚基、色滿基、萘啶基、2，3_ 二氫-苯並呋喃基、3， 4-二氫-2H-苯並[b][1.4] 二氧雜革.基、3，4-二氫-2H-苯並[1.4]噁嗪基、茚滿基、苯並 [1.3] 二氧雜環戊烯、2，3-二氫-苯並[1.4] 二噁烯基等。如本文所用的術語「被滷素取代的低級烷基」指其中至少一個氫原子被滷素替換 的如上所定義的烷基，例如 CF3、CHF2, CH2F, CH2CF3> CH2CH2CF3^ CH2CF2CF3 等。術語「被滷素取代的低級烷氧基」指其中如上所定義的被滷素取代的低級烷基經 由氧原子連接的基團。術語「可藥用的酸加成鹽」包括與無機酸和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。優選的式I化合物是其中η為1的那些。該組中優選的化合物例如是如下化合物 [1-(2-氯-苯磺醯基)_哌啶-3-基]-[2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲 酮，[1-(2-氯-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_甲酮，[1-(3-氯-苯磺醯基)_哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_甲酮，[1-(2-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_甲酮，[1-(5_氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_甲 酮，或[1-(2-氯-苯磺醯基)_哌啶-3-基]-[2- (2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲 酮。優選的式I化合物是其中η為2的那些。該組中優選的化合物例如是如下化合物[1-(2-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)_甲酮，或[1-(5_氯-2-甲氧基-苯磺醯基)_哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)_甲 酮。本發明的式I化合物以及它們的可藥用鹽可以通過本領域已知的方法、例如通過 下文所述的方法來製備，所述方法包括a)使式III化合物 得到式I化合物， 其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和η如上文所定義，或者b)使式V化合物 與相應的式VI化合物反應， 得到式I化合物， 其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和η如上文所定義，以及如果希望的話，將所得化合物轉化 為可藥用的酸加成鹽。本發明的式I化合物的製備可以以序列或匯聚合成路線進行。本發明化合物的合 成示於下述流程中。進行所得化合物的反應和純化所需的技術是本領域技術人員已知的。 在下述方法描述中所用的取代基和指數具有上文給出的含義，有相反指示除外。更具體而言，式I化合物可以通過下文給出的方法、通過實施例中給出的方法或 者通過類似方法製備。對於各反應步驟而言適當的反應條件是本領域技術人員已知的。反 應序列不限於流程1中所示的序列，而是可以根據原料和它們各自的反應活性自由地改變 反應步驟的序列。原料可市購獲得，或者可以類似於下文給出的方法、通過說明書中所引用 參考文獻中或實施例中所描述的方法或者通過本領域已知的方法來製備。流稈1 步驟a)
1_(叔丁氧羰基)-3_哌啶甲酸II可市購獲得，可以與2-苯基吡咯烷或 piperidene (哌啶(烯))VI偶聯，後者可市購獲得或可通過文獻中所述的方法獲得，例如 Basha, F. Z. ；Debernardis, J. F. ；Tetrahedron Lett 1984，25，527 或 Walter，G. ；Chem Ber 1951，84，304。通常，羧酸與胺的偶聯在文獻中有廣泛的描述，該操作是本領域技術 人員已知的(對於文獻中記載的進行這類反應的反應條件，參見例如《綜合有機轉化官 能團製備指南》(「Comprehensive Organic Transformations :A Guide to Functional GroupPr印arations」，第 2 版，Richard C. Larock. John Wiley & Sons，紐約，NY. 1999)。酸 可以通過採用偶聯劑與胺偶聯方便地轉化為各自的醯胺。例如，偶聯劑如N，N』 -羰二咪 唑(⑶I)、N，N』 - 二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)U-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑並[4，5_b]吡啶鐺_3_氧化物六氟磷 酸鹽(HATU)、1_羥基-1，2，3-苯並三唑(HOBT)、0-苯並三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基 脲鐺四氟硼酸鹽(TBTU)等可等同地良好用於進行該轉化。我們發現在溶劑中和在鹼的存 在下進行反應是方便的。對於所採用溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對有關反應或試 劑沒有不利作用並且它能夠至少以一定程度溶解試劑。適宜溶劑的實例包括DMF、二氯甲 烷(DCM)、二噁烷、THF等。對該階段中所用的鹼沒有特別的限制，常用於該類型反應的任意 鹼可以等同地用於此。這類鹼的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應可以在寬的溫 度範圍下發生，精確的反應溫度對於本發明而言不是關鍵的。我們發現在環境溫度至回流 下加熱進行反應是方便的。該反應所需的時間也可以是非常寬的，這取決於多種因素，主要 是反應溫度和試劑的性質。但是，0. 5小時至若干天的時間通常將足以生成被保護的醯胺 III。步驟b) Boc-保護基的除去在文獻中有廣泛的記載。例如，進行該轉化可參見例如《綜合有 機轉化官能團製備指南》(第2版，Richard C. Larock. Johnffiley & Sons，紐約，NY. 1999)。 然而，我們發現在溶劑中使被保護的醯胺III與酸反應是方便的。對於所採用溶劑的性質 沒有特別的限制，只要它對有關反應或試劑沒有不利作用並且它能夠至少以一定程度溶解 試齊U。適宜溶劑的實例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。對該階段中所用的酸沒 有特別的限制，常用於該類型反應的任意酸可以等同地用於此。這類酸的實例包括TFA和 HCl等。該反應可以在寬的溫度範圍下發生，精確的反應溫度對於本發明而言不是關鍵的。 我們發現在環境溫度至回流下加熱進行反應是方便的。該反應所需的時間也可以是非常寬 的，這取決於多種因素，主要是反應溫度和試劑的性質。但是，0. 5小時至若干天的時間通常 將足以生成游離的胺，所述胺能夠與磺醯氯VII (可市購獲得或者經由文獻中所述的方法 獲得)在鹼和溶劑的存在下偶聯，得到哌啶磺醯胺I。對於所採用溶劑的性質沒有特別的限 制，只要它對有關反應或試劑沒有不利作用並且它能夠至少以一定程度溶解試劑。適宜溶 劑的實例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。對該階段中所用的鹼沒有特別的限 制，常用於該類型反應的任意鹼可以等同地用於此。這類鹼的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應可以在寬的溫度範圍下發生，精確的反應溫度對於本發明而言不是關鍵的。 我們發現在環境溫度至回流下加熱進行反應是方便的。該反應所需的時間也可以是非常寬 的，這取決於多種因素，主要是反應溫度和試劑的性質。但是，0. 5小時至若干天的時間通常 將足以生成哌啶磺醯胺I。步驟C) 哌啶-3-甲酸乙基酯IV可市購獲得，可以在鹼和溶劑的存在下與磺醯氯VII (可 市購獲得或可通過文獻中記載的方法獲得)偶聯，生成哌啶磺醯胺酯Vfeiperidine uspend mide ester V)。對於所採用溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對有關反應或試劑沒有不 利作用並且它能夠至少以一定程度溶解試劑。適宜溶劑的實例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、 二噁烷、THF等。對該階段中所用的鹼沒有特別的限制，常用於該類型反應的任意鹼可以等 同地用於此。這類鹼的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應可以在寬的溫度範圍下 發生，精確的反應溫度對於本發明而言不是關鍵的。我們發現在環境溫度至回流下加熱進 行反應是方便的。該反應所需的時間也可以是非常寬的，這取決於多種因素，主要是反應溫 度和試劑的性質。但是，0. 5小時至若干天的時間通常將足以生成哌啶磺醯胺酯V。步驟d) 哌啶磺醯胺酯V可以類似於文獻中所述的操作轉化為最終的哌啶磺醯胺I。然而， 我們發現採用兩步反應序列是方便的，其中V中的酯官能團在鹼水溶液條件下裂解和在偶 聯條件下用各自的胺VI轉化所釋放的酸官能團。對於所採用的鹼水溶液的性質沒有特別 的限制，只要它對有關反應或試劑沒有不利作用並且它能夠至少以一定程度溶解試劑。適 宜的鹼水溶液的實例包括NaOH、LiOH等。可以應用常用的助溶劑。其實例包括甲醇、THF 水等。羧酸與胺的偶聯在文獻中有廣泛的記載，所述操作是本領域技術人員已知的(對於 文獻中記載的進行這類反應的反應條件，參見例如《綜合有機轉化官能團製備指南》(第2 版，Richard C. Larock. John ffiley& Sons，紐約，NY. 1999)。中間構建的酸可以通過採用偶 聯劑與胺VI (酌情可市購獲得或通過文獻中所述的方法或本領域已知的方法獲得)偶聯方 便地轉化為各自的醯胺。例如，偶聯劑如N，N』 -羰二咪唑(⑶I)、N，N』 - 二環己基碳二亞 胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)U-[雙(二甲氨基)亞甲 基]-1H-1，2，3-三唑並[4,5-b]吡啶鐺-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1，2，3-苯 並三唑(HOBT)、0_苯並三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺四氟硼酸鹽(TBTU)等可等同 地良好用於進行該轉化。我們發現在溶劑中和在鹼的存在下進行反應是方便的。對於所採 用溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對有關反應或試劑沒有不利作用並且它能夠至少以一定程度溶解試劑。適宜溶劑的實例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。對該階段 中所用的鹼沒有特別的限制，常用於該類型反應的任意鹼可以等同地用於此。這類鹼的實 例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應可以在寬的溫度範圍下發生，精確的反應溫度對 於本發明而言不是關鍵的。我們發現在環境溫度至回流下加熱進行反應是方便的。該反應 所需的時間也可以是非常寬的，這取決於多種因素，主要是反應溫度和試劑的性質。但是， 0. 5小時至若干天的時間通常將足以生成哌啶磺醯胺I。化合物可以按照下文給出的測試進行研究。細胞內Ca21動員分析將穩定表達人食慾肽-l(hOXl)或人食慾肽_2(h0X2)受體的中國倉鼠卵巢 (dHFr-)突變細胞系在Dulbecco』 s改良的Eagle培養基(IX)中維持，所述培養基含有 GlutaMax U4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸鈉(目錄號 31966-021，英傑(Invitrogen)公 司，Carlsbad，CA)、5%透析胎牛血清(目錄號 26400-044) UOO μ g/ml 青黴素和 100 μ g/ml 鏈黴素。將細胞以5 X IO4個細胞/孔接種在聚-D-賴氨酸處理的96-孔黑色/透明底平板 (目錄號 BD356640，BD 生命科學公司(BD Biosciences)，Palo Alto, CA)中。24 小時後，將 細胞於37°C用4μΜ Flou-4乙醯氧基甲基酯(目錄號F-14202，分子探針公司(molecular Probes) ,Eugene,OR)在 FLIPR緩衝液(lxHBSS，20mM HEPES,2. 5福丙磺舒)中裝載。Hanks 平衡鹽溶液(HBSS) (10X)(目錄號14065-049)和HEPES (IM)(目錄號15630-056)購自英傑 (Invitrogen)公司，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(目錄號 P8761)來自西格瑪(Sigma)公 司，Buchs，瑞士。將細胞用FLira緩衝液洗滌5次以除去過量的染料，細胞內鈣動員[Ca2I1 採用螢光成像板讀數器(FLIPR-96，分子裝置公司(Molecular Devices), Menlo Park, CA) 如以前所述進行測定(Malherbe等人，Mol. Pharmacol.，64，823-832，2003)。食慾肽A(目 錄號 1455，Toris CooksonLtd, Bristol, UK)用作激動劑。食慾肽 A(50mM 在 DMSO 中的儲 備液)在FLira緩衝液+0. 1 % BSA中稀釋。食慾肽-A的EC5tl和EC8tl值每天由標準激動劑 濃度_響應曲線在CHO(dHFr-)-0X1R和-0X2R細胞系中測定。所有化合物溶於100% DMSO 中。通過加入11個濃度(0.0001-10μΜ)的抑制化合物和採用作為激動劑的食慾肽-A的 EC8tl值(給出80%最大抑制響應的濃度，每天測定)測定抑制曲線。拮抗劑在應用激動劑 之前25分鐘應用(於37°C溫育)。以螢光減去基線的峰增加測定響應，標準化為食慾肽-A 或食慾肽-B的EC8tl值引起的最大刺激作用。採用Excel-fit 4軟體(微軟公司)將抑制 曲線按照Hill方程擬合:y = lOO/a+U/IQ。),，其中nH =斜率因子。按照下述方程計算Kb值Kb = IC50/ (1+ [A] /EC50)，其中A是所加入激動劑的濃度， 其非常接近於激動劑的EC8tl值，IC50和EC5tl值分別來自拮抗劑抑制和食慾肽-A或B激動劑 曲線。如下表所示，化合物在人食慾肽受體中顯示出的Kb值(μ M) < 0. 1。
實施例Kb (μ Μ) 0X2R (人)實施例Kb ( μ Μ) 0X2R (人)30.0788110. 005370. 02140. 0138
12 式I化合物和式I化合物的可藥用鹽可用作藥劑、例如以藥物製劑的形式用作藥 劑。藥物製劑可以經口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑 或混懸劑的形式。但是，施用可以經直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射溶 液形式)進行。式I化合物可以用治療惰性的無機或有機載體一起加工製成藥物製劑。可以使用 乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如用於片劑、包衣片劑、錠劑和硬 明膠膠囊劑的這類載體。適於軟明膠膠囊劑的載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體 多元醇等。但是，根據活性物質的性質，當為軟明膠膠囊時通常不要求有載體。適於生產溶 液劑和糖漿劑的載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。適於栓劑的載體有例如天然或硬 化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。而且，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色齊U、 矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩味劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療上有價 值的物質。含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥劑也是本發明的目標，它們的 製備方法亦如此，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用的酸加成鹽以及如果 需要的話和一種或多種其它在治療上有價值的物質與一種或多種治療惰性載體一起形成 蓋侖施用形式。根據本發明最優選的適應症是如下的那些，包括睡眠紊亂，包括睡眠呼吸暫停、發 作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、多動腿症候群，精神病學、 神經學和神經變性紊亂，包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症、抑鬱性神經症、 焦慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作紊亂、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、 精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩，運動障礙，如亨廷頓病 和圖雷特症候群，成癮、與藥物濫用有關的渴望、癲癎發作、癲癇，代謝性疾病，如肥胖症、糖 尿病、進食障礙、包括食慾缺乏和食慾過盛，哮喘、偏頭痛、疼痛、頭痛、神經性疼痛、與精神 病學、神經學和神經變性紊亂有關的睡眠紊亂、神經性疼痛、對疼痛的敏感性增強或加劇如 痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、灼傷痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I和II、關節 炎性疼痛、卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療後疼痛、腸 易激惹症候群、抗精神病藥引起的錐體外系症狀和其它與一般的食慾肽系統功能障礙有關 的疾病。劑量可以在寬限度內改變，並且當然將不得不適合於各具體情況中的個體需求。 當口服施用時，成人劑量可以由約0. Olmg變化至約IOOOmg/天的通式I化合物或相應量的 可藥用鹽。日劑量可以作為單獨劑量或者以分開劑量使用，另外，當發現被指示時也可以超 出上述上限。片劑製劑(溼法制粒)MR魁lW 片5mg 25mg IOOmg 500mg 製備方法1.將第1、2、3和4項混合，用純化水制粒。2.將顆粒於50°C乾燥。3.使顆粒穿過適宜的研磨設備。4.加入第5項，混合3分鐘，在適宜壓片機進行壓制。膠囊製劑
項目成分mR/粒膠囊
5mg25mgIOOmg500m
1.式I化合物525100500
2.水合乳糖159123148---
3.玉米澱粉25354070
4.滑石粉10151025
5.硬脂酸鎂1225
總計200200300600製備方法1.將第1、2和3項在適宜混合機中混合30分鐘。2.加入第4和5項，混合3分鐘。3.填充入適宜膠囊中。實驗部分實施例1(方法A)[1-(3-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)_甲酮步驟1 3-(2-苯某-哌啶-1-羰某)-哌啶-1-甲酸叔丁某酯

向2g 1-(叔丁氧羰基)-3_哌啶甲酸(可市購獲得)(8. 72mmol)在 15mLDMF DCM(3 1)中的溶液中加入1.39g 2-苯基哌啶(可市購獲得)(8. 72mmol)和 3. 04mL DIPEA (17. 4mmol)。將混合物於室溫攪拌 10 分鐘。加入 2. 5g EDCI (13. Immo 1)和 2. 04g H0BT(13. lmmol)。將混合物於室溫攪拌6小時，用鹽水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯萃 取(2X40mL)。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發，得到粗產物，將粗產物通 過矽膠柱色譜法用在己烷中的30-35%乙酸乙酯進一步純化，得到lg(31% )標題化合物。 (MH+) 372. 18。步驟2 (2~苯基_哌啶-1-基)_哌啶-3-基-甲酮 向Ig 3-(2-苯基-哌啶-1-羰基)-哌啶-1_甲酸叔丁基酯在DCM(15mL)中的溶 液中加入在DCM中的40%三氟乙酸(6mL)。將混合物於室溫攪拌4_5小時。反應完全後， 蒸去所有揮發物，加入水(20mL)，將混合物用乙醚萃取(2X25mL)。將水層用10% NaOH水 溶液調節至PH= 12，用乙酸乙酯萃取(2X25mL)。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減 壓蒸發，得到0. 731g(95% )標題化合物。(MH+) 273. 36。步驟3 於室溫向0.09g(2-苯基-哌啶-1-基)-哌啶-3-基)甲酮(0. 33mmol)和0. 2mL DIPEA在DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入0. 082g 3-甲氧基苯磺醯氯(0. 39mmol)。將混合 物於室溫攪拌6小時。反應完全後，加入水(2 X 15mL)。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾， 減壓蒸發，得到粗產物，將粗產物經矽膠柱色譜法用在己烷中的10-15%乙酸乙酯洗脫進行 進一步純化，得到0. 018g(13% )標題化合物。(MH+)443. 35。實施例2 (方法B)[1-(2-氯-苯磺醯基)_哌啶-3-基]-(2-間甲苯基-吡咯烷-1-基)_甲酮 步驟 1
1-(2~氯_苯磺醯基)_哌啶-3-甲酸乙基酯 向3. 87g哌啶-3-甲酸乙基酯鹽酸鹽(可市購獲得)(20mmol)在40mLDCM中的溶 液中加入IOmL DIPEA (60mmol)。於室溫逐滴加入2. 72mL 2-氯-苯磺醯氯(20mmol)，攪拌 14小時。將混合物用30mL DCM稀釋，用水洗滌(3 X 50mL)，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過 濾，減壓蒸發，得到粗產物，將粗產物經矽膠柱色譜法用在己烷中的10 %乙酸乙酯洗脫進行 進一步純化，得到5. 73g(86. 3% )標題化合物。(MH+) 332. 16。步驟2 1-(2~氯_苯磺醯基)~哌啶-3-甲酸鋰 向5. 7g 1-(2-氯-苯磺醯基)-哌啶-3-甲酸乙基酯(17mm0l)在3OmL THF 甲 醇水(2 1 1)中的溶液中加入1.08g Li0H*H20(25. 7mmol)。將混合物於室溫攪拌 5-6小時，將所有揮發物蒸發至幹。化合物未經純化用於隨後的步驟。步驟3 Γ1-(2-氯-苯磺醯基)-哌啶-3-基1 - (2-間甲苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮向0. Ig 1-(2_ 氯-苯磺醯基)-哌啶-3-甲酸鋰(0. 32mmol)在 DMF DCM(3 1) 中的溶液中加入0. 047g 2-(3-甲基苯基)_吡咯烷(0. 29mmol)和0. 27mLDIPEA(l. 6mmol)。 將混合物於室溫攪拌10分鐘，加入0. 147g HATU (0. 38mmol)。將混合物於室溫攪拌過夜，用 15mL鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取(3 X IOmL)。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減 壓蒸發至幹，得到粗產物，將粗產物經矽膠柱色譜法用在己烷中的15 %乙酸乙酯洗脫進行 進一步純化，得到0. 03g(20. 8% )標題化合物。(MH+)447. 07。類似於對實施例1和2所述的操作，採用表1中所示的方法和原料已經製得了實 施例3-19的其它哌啶磺醯胺衍生物。表1
權利要求
式I化合物或其可藥用的酸加成鹽，其中Ar1和Ar2相互獨立地是未取代或取代的芳基或雜芳基；R1和R2相互獨立地是羥基、滷素、低級烷基、被滷素取代的低級烷基、低級烷氧基、被滷素取代的低級烷氧基或者氰基；m是0、1、2或3；n是1或2。FPA00001184765300011.tif
2.根據權利要求1的式I化合物，其中η為1。
3.根據權利要求2的式I化合物，其中所述化合物為[1- (2-氯-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-[2- (4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，[1- (2-氯-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_甲酮，[1-(3-氯-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_甲酮，[1- (2-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_甲酮，[1- (5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)_甲酮，[1- (2-氯-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-[2- (2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
4.根據權利要求1的式I化合物，其中η為2。
5.根據權利要求4的式I化合物，其中所述化合物為[1-(2-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)_甲酮，或 [1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-哌啶-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)_甲酮。
6.製備式I化合物的方法，該方法包括 a)使式III化合物 與相應的式VII的磺醯氯反應， 得到式I化合物， 其中Ar1、Ar2、R1、R2、m禾口 η如權利要求1中所述，或者 b)使式V化合物 與相應的式VI化合物反應， 得到式I化合物， 其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和η如權利要求1中所述，以及如果希望的話，將所得化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
7.根據權利要求1的式I化合物，無論何時通過如權利要求6所要求的方法或者通過 等同方法製得。
8.藥劑，含有一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑。
9.如權利要求8所要求的藥劑，用於治療睡眠紊亂，包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、 失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、多動腿症候群，精神病學、神經學和 神經變性紊亂，包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經症、抑鬱性神經症、焦慮性神 經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作紊亂、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神病、 認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩，運動障礙，如亨廷頓病和圖雷特 症候群，成癮、與藥物濫用有關的渴望、癲癎發作、癲癇，代謝性疾病，如肥胖症、糖尿病、進 食障礙、包括食慾缺乏和食慾過盛，哮喘、偏頭痛、頭痛、疼痛、神經性疼痛，與精神病學、神 經學和神經變性紊亂有關的睡眠紊亂，神經性疼痛、對疼痛的敏感性增強或加劇如痛覺過 敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、灼傷痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I和II、關節炎性疼 痛、卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療後疼痛、腸易激惹 症候群或抗精神病藥引起的錐體外系症狀。
10.權利要求9所要求的藥劑，用於治療睡眠紊亂，其中睡眠紊亂是睡眠呼吸暫停、發 作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群和與神經精神病學疾病有關的睡眠紊亂。
11.權利要求1的式I化合物在製備藥劑中的用途，所述藥劑用於治療睡眠紊亂，包括 睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂、多動腿症候群，精神病學、神經學和神經變性紊亂，包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經 症、抑鬱性神經症、焦慮性神經症、心境障礙、譫妄、驚恐發作紊亂、創傷後應激障礙、性功能 障礙、精神分裂症、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩，運動 障礙，如亨廷頓病和圖雷特症候群，成癮、與藥物濫用有關的渴望、癲癎發作、癲癇，代謝性 疾病，如肥胖症、糖尿病、進食障礙、包括食慾缺乏和食慾過盛，哮喘、偏頭痛、頭痛、疼痛、神 經性疼痛，與精神病學、神經學和神經變性紊亂有關的睡眠紊亂，神經性疼痛、對疼痛的敏 感性增強或加劇如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性痛、灼傷痛、背痛、複雜性區域疼痛綜 合徵I和II、關節炎性疼痛、卒中後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學 治療後疼痛、腸易激惹症候群或抗精神病藥引起的錐體外系症狀。
12.根據權利要求11的式I化合物的用途，其中所述睡眠紊亂是睡眠呼吸暫停、發作性 睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂或與神經學疾病有關的睡眠紊 亂。
13.如上文所述的發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)的哌啶磺醯胺衍生物或其可藥用的酸加成鹽，其中Ar1、Ar2、R1、R2、m和n如說明書和權利要求書中所定義。式I化合物是食慾肽受體拮抗劑，相關化合物可用於治療睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、飛行時差反應症候群、晝夜節律紊亂或與神經學紊亂相關的睡眠紊亂。
文檔編號A61K31/54GK101918361SQ200980102624
公開日2010年12月15日 申請日期2009年2月2日 優先權日2008年2月12日
發明者E·皮那德, H·柯納斯特, M·內特科文, M·羅格斯-艾溫斯, O·羅切 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司