咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物的製作方法

2023-04-23 00:49:46

專利名稱：咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的藥用化合物，所述化合物用作蛋白和脂質激酶的抑制劑(例如， 磷酸肌醇3』 OH激酶(PI3激酶)家族，尤其是I亞型種類的抑制劑)。所述化合物具有治療疾病如癌症的潛在效用。本發明還涉及這些化合物作為藥劑的用途，含有它們的藥物組合物，以及用於它們的製備的合成路線。
背景技術：
蛋白激酶(PK)的功能障礙是眾多疾病的特點。人類癌症中涉及的癌基因和原癌基因的大部分對I3K進行編碼。I3K的增強的活性還牽涉許多非惡性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、銀屑病、與動脈粥樣硬化有關的脈管平滑細胞增生、肺纖維化、關節炎腎小球腎炎和術後狹窄與再狹窄。Hi還牽涉炎性病症並且牽涉病毒和寄生物的增殖。Hi還可以在神經變性障礙的發病機制和發展中起主要作用。關於PKs功能障礙或不規律的一般參考，參見例如，化學生物學當前觀點 (Current Opinion in Chemical Biology)1999，3，459-465。磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)是一族脂質和絲氨酸/蘇氨酸激酶，其催化膜脂磷脂醯肌醇(PI)在肌醇環的3' -OH上磷酸化，以產生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)，磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3),它們作為各種細胞內信號傳導蛋白的募集位點，所述信號傳導蛋白進而形成信號傳導複合物以將胞外信號中繼至質膜的胞質側。這些3'-磷酸肌醇亞型在細胞內的信號轉導通路中作為第二信使 (參見例如Vanhaesebroeck 等的 Trends Biochem. Sci 2287,267-72(1997) ；Leslie 等的 Chem. Rev. 101 (8)，2365-80 (2001) (2001) ；Katso 等的 Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17， 615-75(2001)；和 iToker 等的 Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002)) 按其催化亞基分類的多個PII亞型，其由相應調節亞基進行的調節，表達模式以及信號傳導特定的功能(PllOa，β，δ，y)執行該酶反應(Vanhaesebroeck和Katso等 Exp. Cell. Res. 25(1)，· 239-54 (1999)，2001，見上文)。密切相關的亞型pllO α和β被遍在表達，而δ和γ則更特定地在造血細胞系統，平滑肌細胞，肌細胞和內皮細胞中表達(參見例如Vanhaesebroeck等Trends Biochem. Sci. 22 (7), .267-72 (1997) ) 0其表達還可以根據細胞、組織類型和刺激以及疾病進程 (context)以一種可誘導的方式進行調節。蛋白表達的誘導性(inductibility)包括蛋白質合成和蛋白質穩定，其部分是由與調節亞基的結合來調節的。到目前為止，已確定8種哺乳動物PI3K，包括四個I類PII。Ia類包括PIIa， ΡΙ3Κβ和PII δ。所有Ia類酶均為異源二聚體複合物，包含與SH2結構域結合的催化亞基(PllOa，PllO β或PllO δ)，所述結構域包含ρ85銜接子亞基。Ia類PII通過酪氨酸激酶信號傳導被激活，參與細胞增殖和存活。ΡΙ3Κ α和ΡΙ3Κβ也被認為與多種人類癌症中的腫瘤發生有關。因此，ΡΙΙα和ΡΙΙβ的藥理學抑制劑可用於治療各種類型的癌症。ΡΙ3Κ Y，唯一的Λ類PII成員，其由與pllO調節亞基結合的催化亞基pllO γ組成。PIIy由G蛋白偶聯受體(GPCR)通過與異源三聚體G蛋白的β γ亞基結合進行調節。CN PI3KY主要在造血細胞和心肌細胞中表達，並與炎症和肥大細胞功能有關。因此，PI3KY 的藥理抑制劑可用於治療各種炎性疾病，變態反應和心血管疾病。這些觀察結果表明，磷酸肌醇-3-激酶以及該信號傳導通路的上遊和下遊組分的失調是與人類癌症和增生疾病相關的最常見失調之一(參見例如Parsons等，Nature 436 792(2005) ；Hennessey 等，Nature Rev. Drug Discovery4 :988-1004 (2005)。不應當必然將本說明書中的明顯之前出版的文件的羅列或討論作為是對如下內容的承認該文件是現有技術的一部分或是普通常識。國際專利申請WO 2007/064797公開了可以用於癌症治療的各種化合物。然而，在此文件中沒有提及咪唑並噻二唑類。美國專利申請US 2007/0049591和US 2007/0093490和國際專利申請WO 2004/058769都公開了可以用作激酶抑制劑的各種化合物。此外，國際專利申請WO 2007/0136736公開了可以用作Lck抑制劑的各種化合物。然而，所有這些文件都僅提及其中核心環結構為6，5-環體系的化合物。國際專利申請WO 2004/111060公開了可以用於神經變性疾病和癌症的治療的各種咪唑並噻二唑類。然而，此文件主要涉及6-芳基取代的咪唑並[2，l-b]-l，3，4-噻二唑類，其在2-位被硫(或其氧化衍生物)連接基取代。此外，國際專利申請WO 03/051890也公開了各種咪唑並噻二唑類，其可以用於神經變性疾病和癌症的治療。然而，此文件主要涉及6-芳基取代的咪唑並[2，l-b]-l，3，4-噻二唑，其在2-位被磺醯氨基取代。Terzioglu等的雜誌文章藥物化學歐洲雜誌(European Journal of Medicinal Chemistry) (2003),38(7-8),781-786公開了可以用於癌症治療的各種化合物。然而，此文件僅公開了含有碳醯胼部分的化合物。Andreani 等的義大利雜誌文章 Arzneimittel-Forschung (2000)，50 (6)，550—553 公開了包括具體咪唑並噻二唑類的各種化合物。然而，在此雜誌文章中沒有提及其中公開的化合物可以用作蛋白激酶抑制劑。國際專利申請WO 97/11075公開了作為除草劑的各種化合物咪唑並噻二唑類。然而，沒有公開這些化合物可以用作藥物，例如，在癌症治療中的藥物。歐洲專利申請EP 662 477和Joshi等的雜誌文章印度化學會志(Jurnal of the Indian Chemical Society) (1979)，56 (7)，716-17 都公開了各種雜二環化合物，包括具體的咪唑並噻二唑化合物，其可以是有作為殺真菌劑活性的。然而，在這些文件的任何一個中都沒有公開其中公開的化合物可以用作蛋白激酶抑制劑。Abignente 等的義大利雜誌文章 Farmaco，Edizione Scientif ica (1985), 40 (3), 190-9和歐洲專利申請EP 41215都公開了各種咪唑並噻二唑類，其可能為了研究目的而對醫療性質進行了測試。在印度化學會志(Journalof the Indian Chemical Society) (1982)，59 (10)， 1170-3中已經公開了各種咪唑並噻二唑類作為潛在的殺真菌劑和/或殺細菌劑。 國際專利申請W02009/040552公開了多種咪唑並噻二唑化合物作為激酶抑制劑的應用。然而，該文件並未主要涉及直接在2-和5-位被芳族基團取代的咪唑並噻二唑類。
根據本發明，提供一種式I化合物，
權利要求
1. 一種式I化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，R1表示被一個或多個選自A1的取代基取代的苯基；和/或R1表示任選被一個或多個選自A2的取代基取代的雜芳基。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中由R1和/或R3定義的芳族基團是取代的。
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1和/或R3被一個或兩個位於對位和/或間位的取代基取代。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中ASA2，A3和A4獨立地表示Q1或可備選地表示Cp6烷基或雜環烷基，該兩者均任選被一個或多個Q2取代基取代(且優選地，A1, A2, A3和A4獨立地表示Q1)；每個Q1，Q2和Q3獨立地表示C^6烷基(任選被一個或多個氟原子取代)，五元或六元雜環烷基(任選被一個或多個選自E1的取代基取代)，-SRltla, -S (0) R10a，_NRi2as (O)2R10a, -c( = Y) -N(R10a) Rlla, -S(O)2N(R10a) Rlla, -N (R12a) C ( = Y) Rlla,滷素，-CN, -OR103, -N(R10a)Rlla, -C( = Y)OR10a 或-S(O)2廣(且優選地，Q1 表示滷素(例如氟)，-CN, -OR103, -N(R10a) Rlla, -C( = Y) ORicia 或-S (O)2Ricia) ；Q2 表示滷素，-NR12aS (O)2R10a, CV6烷基(任選被一個或多個氟原子取代)或-C ( = Y) ORltla;每個Rltla, R11IP 獨立地表示氫，C"烷基或雜環烷基，該後兩個基團任選被一個或多個選自E3的取代基取代(優選每個Rltla, Rlla和獨立地表示氫或任選被一個或多個選自E3的取代基取代的CV3烷基)；或Rltla(例如，作為上述-NR12aS(O)2Rltla基團的一部分)可表示芳基或雜芳基；或Rltla 和Rlla(例如在-S(O)2N(Ricia)Rlla的情況下)可相互連接形成五元或優選六元環，其任選包含一個其他的雜原子(所述環可被一個或多個E5取代基取代)；R12a表示Cu烷基或氫；每個E1，E2, E3, E4和E5獨立地表示Cp6烷基，雜環烷基(該後兩個基團任選被一個或多個選自=0和Q5的取代基取代)(優選地，E1至E5獨立地表示Q4)；每個Q4，Q5和Q6獨立地表示滷素，-C ( = Y) -OR20, -N (R2°) R21，-C ( = Y) N (R2q) R21 或-N (R22) C ( = Y) OR21 (優選地，Q4 表示-N(R2tl)R21, -C( = Y)N(R2°)R21 或-N(R22)C( = Y)0R21)；每個 Y 獨立地表示=0 和 R21 獨立地表示氫或Cy烷基；或R2°和R21當連接至同一氮原子上時相互連接形成五元或六元環，其任選包含另外的雜原子；和/或R22表示氫。
6.根據權利要求1至5中任一項所定義的式I化合物，或其藥用酯，醯胺，溶劑化物或鹽，用作藥物。
7.—種藥物製劑，所述藥物製劑以與藥用佐劑，稀釋劑或載體的混合物的形式包括根據權利要求1至5中任一項所定義的式I化合物或其藥用酯、醯胺、溶劑化物或鹽。
8.根據權利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的化合物或其藥用酯、醯胺、 溶劑化物或鹽，用於治療其中期望和/或要求抑制PI3-K的疾病。
9.根據權利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的式I化合物或其藥用酯、醯胺、溶劑化物或鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療其中期望和/或要求抑制 PI3-K的疾病。
10.根據權利要求8所述的化合物或根據權利要求9所述的用途，其中所述疾病為癌症，免疫病症，心血管疾病，病毒感染，炎症，代謝/內分泌功能紊亂，神經性疾病，阻塞性氣道疾病，變應性疾病，炎性疾病，免疫抑制，通常與器官移植有關的病症，愛滋病相關病症， 良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神經纖維瘤病，銀屑病，骨疾病，動脈粥樣硬化，與動脈粥樣硬化有關的脈管平滑細胞增生，肺纖維化，關節炎腎小球腎炎和術後狹窄，再狹窄，卒中，糖尿病，肝腫大，阿爾茨海默病，囊性纖維化，激素有關的疾病，免疫缺陷症，破壞性骨症，傳染性疾病，與細胞死亡相關的病症，凝血酶誘導的血小板聚集，慢性髓細胞源性白血病，肝病，牽涉T細胞活化的病理免疫病症，中樞神經系統疾病，以及其他相關的疾病。
11.一種治療其中期望和/或要求抑制PI3-K的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的根據權利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的式I化合物或其藥用酯、醯胺、溶劑化物或鹽給藥到患有或易感這種病症的患者。
12.—種組合產品，所述組合產品包含(A)根據權利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的式I化合物或其藥用酯、 醯胺、溶劑化物或鹽；和(B)在治療癌症和/或增生疾病的治療中有用的另一種治療劑，其中組分(A)和(B)的每一個以與藥用佐劑、稀釋劑或載體的混合物形式配製。
13.一種用於製備根據權利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括 (i)將相應的式II化合物，
14.一種用於製備根據權利要求7所述的藥物製劑的方法，所述方法包括將根據權利要求1至5中任一項所定義的式I化合物或其藥用酯、醯胺、溶劑化物或鹽與藥用佐劑、稀釋劑或載體進行聯合。
15.一種用於製備根據權利要求12所定義的組合產品的方法，所述方法包括將根據權利要求1至5中任一項所定義但是沒有附帶條件的式I化合物或其藥用酯、醯胺、溶劑化物或鹽與在癌症和/或增生疾病的治療中有用的所述另一種治療劑和至少一種藥用佐劑，稀釋劑或載體進行聯合。
全文摘要
本發明提供式(I)化合物，以及其藥用酯、醯胺、溶劑化物或鹽，其中R1，R2和R3具有說明書中給出的含義，所述化合物在其中期望和/或要求抑制蛋白或脂質激酶(例如PI3-K，特別是I類PI3K)的疾病的治療中有用，並且特別在癌症的治療中有用。
文檔編號A61P25/00GK102388055SQ201080015246
公開日2012年3月21日 申請日期2010年4月1日 優先權日2009年4月2日
發明者華金·帕斯託費爾南德斯, 吉多·庫爾茲, 索尼婭·馬丁內斯岡薩雷斯 申請人:西班牙國家癌症研究中心