中鏈脂肪酸金屬鹽的製備方法

2023-04-23 01:01:01 4

專利名稱：中鏈脂肪酸金屬鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及中鏈長度的一元羧酸脂肪酸金屬鹽的製備方法。
背景技術：
中鏈脂肪酸及其金屬鹽屬於無毒物質，用於食品和藥物工業。根據聯邦法規全書(CFR)的第184部分，美國食品和藥品管理局(FDA)已經授予了中鏈、C8脂肪酸、辛酸(caprylic acid)或者辛酸(octanoicacid)的GRAS(公認安全)認證。類似地，根據172部分(CFR)，認為游離脂肪酸(例如辛酸、癸酸、月桂酸)及其金屬鹽為食品中應用的安全添加劑。如Dimitrijevic等人在Journal of Pharmacy andPharmacology 53149-154(2001)中闡述，在瑞典和日本已批准中鏈、C10脂肪酸、辛酸或者癸酸的鈉鹽在人類應用中可作為直腸藥物產品的吸收促進劑。
WO02183120公開了中鏈脂肪酸及其金屬鹽(尤其是癸酸、辛酸及其鈉鹽)能誘發造血作用。與其相應的游離酸相比，癸酸和辛酸的鈉鹽具有更優良的水溶性。癸酸的溶解度為15mg/100g水(20℃)，而辛酸為68mg/100g水(20℃)。
一般而言，只要酸和鹼都是水溶性的，它們在水中的反應會快速而簡單。中鏈脂肪酸有限的水溶性使得製備大量、高產率的脂肪酸金屬鹽非常困難。如果二氧化碳是反應的副產物(例如使用碳酸氫鹽或者碳酸鹽)，可形成乳劑和混懸劑，並有過量起泡和泡沫。
發明簡述本發明的一個目的是提供合成中鏈脂肪酸(例如六至十二個碳的鏈長)的金屬鹽的製備方法。至少一種適宜長度的游離脂肪酸(即前體)在溶劑中可溶。所述溶劑可包括一種或者多種醇。游離脂肪酸與至少一種金屬鹽反應，生成中鏈脂肪酸的金屬鹽。金屬鹽可包括單價陽離子(例如鈉、鉀)或者二價陽離子(例如鈣、鎂)；其可以是至少一種金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽。優選的金屬脂肪酸鹽為辛酸鈉或辛酸鉀，和癸酸鈉或癸酸鉀。
本發明的另一目的是通過沉澱和/或過濾回收按照前述的方法合成的金屬脂肪酸鹽。
本發明的另一目的是通過分離反應產物和/或鑑定該反應產物以確定按照前述的方法合成的金屬脂肪酸鹽的純度。
本發明的其它目的對本領域技術人員而言，其根據下述說明書和權利要求書以及由其歸納而得到是顯而易見的。
具體實施方案的描述現有的問題是尋找一種從水不溶性或者微溶性中鏈游離脂肪酸製備水溶性中鏈脂肪鹽的方法。所述金屬鹽產物必須便於以高純度和高收率大量製備，並且成本合理。令人驚奇地發現，當將中鏈脂肪酸溶於乙醇(例如無水乙醇至在水中濃度為95％乙醇)濃溶液加熱，然後與幾乎等量的碳酸氫鹽反應時，可獲得高純度和良好產率的金屬鹽產物。該高純度和高產率避免了通過柱色譜和/或結晶純化的任何困難(大量)。如下述實施例所述，純化由過濾和用揮發性(有機)溶劑洗滌實現。
該新方法包括將溶於適宜溶劑中的游離脂肪酸前體與適宜的碳酸氫鹽或者碳酸鹽反應。該製備方法使用相對高濃度的游離脂肪酸作為可溶性反應物，結果在二氧化碳形成中產生少量泡沫。因此，該方法可便於大量製備脂肪酸鹽產品。
中鏈脂肪酸指那些具有碳鏈長為6(己酸(caproic acid)，己酸(hexanoic acid))、8(辛酸(caprylic acid)，辛酸(octanoic acid))、10(癸酸(capric acid)，癸酸(decanoic acid))和12(月桂酸，正十二烷酸)的一元羧酸脂肪酸。雖然偶數碳原子鏈長的脂肪酸及其金屬鹽的製備構成了本發明優選的實施方案，但本發明並不限於偶數碳原子鏈。奇數碳原子鏈包括7個碳(庚酸)、9個碳(壬酸)和11個碳(十一烷酸)。
優選用於合成的游離脂肪酸反應物的濃度為至少0.5M；而且優選最大濃度為1.5M。對C6至C12的中鏈脂肪酸而言，溶解度一般都不超過1.5gm/100g水(20℃)。在特別優選的實施方案中，中鏈脂肪酸的金屬鹽指癸酸或辛酸的鈉鹽或鉀鹽。
反應溫度優選為50℃至回流(78℃)，更優選為95％乙醇和5％水的溶劑回流溫度。小於50℃的溫度是極不理想的，因為它們降低了反應速度，導致相對於游離脂肪酸(反應物)而言，金屬鹽(產物)的產率降低。可獲得的產率高於50％，優選高於60％，更優選高於80％，甚至最優選高於90％。
下述實施例用於闡述本發明，而不意味著限定本發明。實施例中的反應可概括為下述等式(n＝4-10)
實施例1癸酸鈉(癸酸鈉鹽n＝8)給裝有溫度計、機械攪拌器和回流冷凝器的十二升的三頸燒瓶中加入癸酸(500g，2.9mole)和無水乙醇(5.5L)。強力攪拌混合物5分鐘。然後用水(275ml)稀釋澄清的溶液。一次性加入固體碳酸氫鈉(218g，2.6mole)，在回流溫度下加熱形成的混懸液12小時。反應結束時，觀察到的pH為中性。然後在強力攪拌下慢慢冷卻澄清的溶液3小時至42℃。用叔-丁基甲基醚(1.1L)稀釋形成的混合物，再繼續攪拌4小時。溫度降低至30℃。用聚丙烯粗玻璃漏鬥(7L)在抽吸(吸水器)下過濾白色沉澱，之後風乾溼固體1.5小時。使用刮鏟將產物刮成小片，在20℃的高真空中保存16小時。分離純的酸的鈉鹽，為白色固體。產物產率為439g(87％)；mp＝248-250℃；1HNMR(D2O，400MHz)δ2.0(t，J＝7.43Hz，2H)；1.4(m，2H)；1.1(m，12H)；0.71(t，J＝7.04Hz，3H)。13C NMR(D2O，400Hz)δ184.3；38.0；31.5；29.1；29.0；28.9；28.8；26.3；22.4；13.8。
通過HPLC分析檢測癸酸鈉的純度
a)癸酸鈉的癸酸陰離子分析儀器操作HPLC(Waters 600和717)裝有電導檢測器(Waters 432)和PRP-X100樹脂基離子色譜柱(150mm×41mmOD)。流動相為2.5％甲醇與4mM對羥基苯甲酸溶液的混合物。調節終溶液的pH到8.5。在40℃和2ml/分的流動速率下進行分析。
癸酸鹽的峰出現在保留時間為17分鐘時。校準曲線用於計算終產物中癸酸鹽的純度。
b)癸酸鈉的鈉陽離子分析儀器操作HPLC(Waters 600和717)裝有電導檢測器(Waters 431)和Hamilton PRP-X200樹脂基離子色譜柱(250mm×41mmOD)。流動相為30％甲醇與4mM硝酸溶液的混合物。在40℃和2ml/分的流動速率下進行分析。
鈉陽離子的峰出現在保留時間為4分鐘時。校準曲線用於計算終產物中癸酸鹽中的鈉。
c)未反應的癸酸的鑑定儀器操作製備HPLC(水4000)，裝有折射率檢測儀(Waters 2414)和徑向壓力模塊(Waters 8×100)。預備的C18柱(Nova-Pak HR8×100)與Shimadzu CR501色譜儀組件積分器一起使用。流動相通過按5∶1∶4的比例混合乙腈、四氫呋喃和水來製備。
未反應的癸酸峰出現在保留時間為7分鐘時。校準曲線用於計算最終癸酸鈉鹽產物中存在的未反應的癸酸。
實施例2十二烷酸鈉(月桂酸鈉鹽n＝10)如實施例1描述的通過使用20.0g的正十二烷酸(100mmole)和8.0g的碳酸氫鈉(95mmole)製備十二烷酸(月桂酸)的鈉鹽。產物的產率19.1g(91％)；mp＝244-246℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ2.04(t，J＝7.34Hz，2H)；1.4(m，2H)；1.15(m，16H)；0.73(m，3H)。13C NMR(D2O，400MHz)δ183.98；38.8；31.9；29.5；29.4；29.3；29.2；26.7；22.8；14.3。
實施例3己酸鈉(己酸鈉鹽n＝4)
如實施例1描述的通過使用20.0g的己酸(172mmole)和14.0g的碳酸氫鈉(164mmole)製備己酸鈉鹽。產物的產率21.3g(94％)；mp＝232-234℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ2.02(t，J＝7.43Hz，2H)；1.4(m，2H)；1.16(m，4H)；0.75(t，J＝6.75Hz，3M)。13C NMR(D2O，400MHz)δ183.9；38.3；31.8；26.3；22.6；14.1。
實施例4辛酸鈉(辛酸鈉鹽n＝6)如實施例1描述的通過使用20.0g的辛酸(139mmole)和11.1g的碳酸氫鈉(132mmole)製備辛酸(辛酸)鈉鹽。產物的產率20.4g(93％)；mp＝243-245℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ2.1(m，2H)；1.42(m，2H)；1.15(m，8H)；0.75(m，3H)。13C NMR(D2O，400MHz)δ183.9；38.3；31.8；29.5；29.0；26.7；22.8；14.3。
實施例5癸酸鈣(癸酸鈣鹽n＝8)給裝有溫度計、機械攪拌器和回流冷凝器的一升三頸燒瓶中加入癸酸(20.0g，116mmole)和無水乙醇(0.19L)。強力攪拌混合物5分鐘。然後用水(30ml)稀釋該澄清溶液。一次性加入固體碳酸鈣(5.5g，55mmole)，回流溫度下加熱獲得的白色混懸液12天。除了最後一天外，其餘每天給反應物中加入水(10ml)。在最後一天，加入過量的水(100ml)以完成反應。將混合物冷卻到45℃(水浴)，並用粗玻璃漏鬥過濾。獲得白色固體，用無水乙醇(50ml)、叔-丁基甲基醚(2×50ml)洗滌，並風乾2小時。然後將該固體溶於沸騰的甲醇中(1.3L)，用Celite墊過濾混濁的溶液。冷卻澄清的濾液，濃縮至300ml。使用粗玻璃漏鬥(1L)在抽吸(吸水器)下過濾白色沉澱，風乾3小時。將獲得固體保存在20℃的高真空中18小時。分離純的酸的鈣鹽，為雪白色固體。產物的產率14.0g(63％)；mp＝172-76℃，1H NMR(CD30D，400MHz)δ2.18(t，J＝7.63Hz，4H)；1.61(m，4H)；1.30(m，24H)；0.91(t，J＝7.04Hz，6H)；13C NMR(D2O，400MHz)δ183.0，38.0，32.4，30.2，30.1，30.0，29.8，26.9，23.1，13.9。
在權利要求意義中的所有調整和替換以及法律上與它們等同的範圍都包括在它們的範圍內。有「包括」的權利要求允許包含權利要求範圍內的其它成分；本發明也可通過具有用過渡詞語「基本含有」(即允許包含包括在權利要求範圍內的其它成分，如果該所述成分不實質上影響本發明的實施)和轉換型術語「組成」(即除了通常與本發明相關的雜質或者不重要的活性成分外，允許權利要求中列出的唯一一種成分)代替「包括」術語的這樣的請求描述。
應當理解，在本說明書中描述的成分不應當解釋為對所請求的發明的限定，除非在權利要求中有明確列舉。因此，授予的權利要求是用於確定合理的保護範圍的基礎，而不是曲解請求保護範圍的本說明書的限定。截然相反，能預期到所請求的發明或者破壞其新穎性的現有技術明確地排除在本發明和具體實施方案的範圍外。
權利要求的限定之間沒有特定的關係，除非這樣的關係在權利要求中明確說明(例如，產品權利要求中的組分列舉，或者方法權利要求中的步驟順序都不是對權利要求的限定，除非明確的說明只能是那樣)。可認為本文中描述的每個成分的所有可能的組合和排列是本發明的一個方面。類似地，可認為本發明說明書的推廣是本發明的一部分。
從上述可知，對本領域技術人員而言，在不背離本發明的精神和本質特徵下，以其它方式實施本發明是顯而易見的。應當理解所述的實施方案僅僅作為說明，而不是限定，因為本發明提供的合理的保護範圍將通過附加的權利要求而不是本說明書來表徵。
權利要求
1.製備中鏈脂肪酸金屬鹽的方法，該方法包括將至少一種游離脂肪酸溶於溶劑中，其中所述游離脂肪酸具有從六至十二個碳的鏈長；和使所述游離脂肪酸與至少一種金屬鹽反應，以製備金屬脂肪酸鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中所述溶劑包括醇。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所述金屬鹽包括單價陽離子或二價陽離子。
4.根據權利要求3的方法，其中所述金屬鹽包括鈉或鉀。
5.根據權利要求3的方法，其中所述金屬鹽包括鈣或鎂。
6.根據權利要求1至5中任一項的方法，其中所述游離脂肪酸與至少一種金屬碳酸氫鹽或者至少一種金屬碳酸鹽反應。
7.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中所述金屬脂肪酸鹽為辛酸鈉或辛酸鉀。
8.根據權利要求7的方法，其中所述金屬脂肪酸鹽為辛酸鈉。
9.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中所述金屬脂肪酸鹽為癸酸鈉或癸酸鉀。
10.根據權利要求9的方法，其中所述金屬脂肪酸鹽為癸酸鈉。
11.根據權利要求1至10中任一項的方法，其中所述游離脂肪酸在溶劑中的濃度為至少0.5M。
12.根據權利要求1至11中任一項的方法，還包括通過沉澱和過濾回收所述金屬脂肪酸鹽。
13.測定通過權利要求1至12任一項的方法製備的金屬脂肪酸鹽的純度的方法，其中該方法包括通過高壓液相色譜(HPLC)從反應物中分離產物的步驟。
全文摘要
中鏈長度的一元羧酸脂肪酸金屬鹽的製備方法，包括將溶於適宜溶劑中的游離脂肪酸前體與適宜的金屬鹽反應。該方法使用相對高濃度的游離脂肪酸作為可溶性反應物，其能製備出高純度和高收率的金屬脂肪酸鹽，並且成本合理。
文檔編號C07C51/41GK1839111SQ200480024086
公開日2006年9月27日 申請日期2004年7月23日 優先權日2003年7月25日
發明者J-S·迪塞普, 艾茲託尼, C·潘尼, B·扎沙利耶 申請人:普羅米蒂克生物科學公司