小兒熱速清泡騰片及其製備方法
2023-04-22 20:29:41
專利名稱：小兒熱速清泡騰片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種小兒熱速清泡騰片及其製備方法，屬於中藥的技術領域。
背景技術：
急性上呼吸道感染為兒科常見病，發病率佔整個兒科疾病的65.5-70％，不僅發病率高，而且病情變化快，如不及時加以控制，炎症易於向下呼吸道蔓延，嚴重威脅小兒身體健康。小兒上感病原學檢查以病毒感染為主，但目前能有效治療病毒感染的化學藥物很少，而用中藥治療則常常可以取得較好的效果。目前，小兒熱速清顆粒劑和口服液是治療小兒外感發熱較好的藥物，但隨著中藥研究水平的提高，不斷地開發出新的劑型。泡騰片是中藥劑型現代化可選擇的劑型之一，具有攜帶和貯存方便、利於小兒服用等優點。
發明內容
本發明的目的在於提供一種小兒熱速清泡騰片及其製備方法，本發明針對現有技術，將小兒熱速清顆粒劑改為泡騰片，不僅療效確切，而且其攜帶、貯存方便，特別適用於兒童患者。
本發明是這樣實現的按照重量計算，它是用柴胡625g、黃芩312.5g、板藍根625g、葛根312.5g、金銀花343.75g、水牛角156.25g、連翹375g、大黃156.25g和乳糖125g、碳酸氫鈉660g、枸櫞酸540g、阿司帕坦100g、聚乙二醇6000 100g、硬脂酸鎂4g製成的。
小兒熱速清泡騰片的製備方法為將乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000分別粉碎，過80目篩，乾燥備用；柴胡、金銀花、連翹加10倍量水，蒸餾提取揮髮油3小時，蒸餾後的水溶液另器收集；水牛角加8倍量水煎煮3小時後，再加入黃芩、板藍根、葛根、大黃四味及蒸餾後的藥渣，加10倍量水煎煮二次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液與上述水溶液合併，濃縮至稠膏狀，冷至室溫，加乙醇使含醇量為65％，攪勻，靜止24小時，取上清液回收乙醇並濃縮至80℃相對密度為1.03～1.35的清膏，乾燥，粉碎，過80目篩，得幹浸膏粉；向幹浸膏粉中加入3/5的乳糖，混合均勻，再將碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦加入其中，混合均勻，得到混合物；再取適量無水乙醇溶液，加入混合物中潤溼，制軟材，軟材過16目篩，制粒，得溼顆粒；溼顆粒60℃鼓風乾燥2小時，得幹顆粒，幹顆粒20目篩整粒，得顆粒I；另取2/5的乳糖用無水乙醇制粒，乾燥，20目篩整粒，將揮髮油溶入無水乙醇中，緩慢攪拌下噴入顆粒中，密閉，放置浸潤，得顆粒II；將顆粒I與顆粒II混合均勻，稱取聚乙二醇6000、硬脂酸鎂，加入顆粒中，混勻，壓片，即得。
本發明製劑配方科學合理，具有明顯的抗病毒、抗炎、解熱作用，並能提高機體防禦系統的功能，增強機能免疫力。方中柴胡、葛根為主藥，辛涼透表，退熱生津；金銀花，板藍根等清熱解毒兼涼血分之熱為輔；大黃解熱瀉實熱為佐；全方以辛涼苦寒為主，既能宣透解表，又有清洩裡熱之功，解表清裡並重，切中小兒外感高熱病理特點，是治療小兒外感發熱的理想藥物。
與現有技術相比，本發明泡騰片具有藥物溶解度高、起效快、味道好、口感佳、療效確切、攜帶和貯存方便等優點，特別適合兒童患者服用。
實驗例製備工藝研究(一)藥材提取工藝研究1.提取工藝依據本品的提取工藝參照了小兒熱速清顆粒的製法，原製法為「以上八味，柴胡、金銀花、連翹蒸餾提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；水牛角加水煎煮3小時後，再加入其餘黃芩等四味及蒸餾後的藥渣，加水煎煮二次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液與上述水溶液合併，濃縮至稠膏狀，冷至室溫，加乙醇使含醇量為65％，攪勻，靜置24小時，取上清液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.03～1.35(80℃)的清膏，乾燥，粉碎，加輔料適量，混勻，製成顆粒，乾燥，噴入上述揮髮油，混勻，製成1000g，即得。」原製法中，提取工藝缺少柴胡等三味藥材提取揮髮油的加水量和蒸餾時間，水牛角的煎煮加水量，煎煮後水牛角、蒸餾後藥渣及黃芩等四味藥材的加水量。因此我們對這些部分的提取工藝進行了細化的研究。
2.揮髮油提取工藝的考察柴胡、金銀花、連翹這三味藥含有揮髮油，而原處方中沒有對提取水量以及提取時間進行詳述。所以以出油量為指標考察了以上兩個參數。
按處方比例，稱取1/10處方量的以上三味藥材，分別加8、10、12倍量水，浸泡透，用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，按《中國藥典》2000年版一部附錄XD揮髮油測定法測定揮髮油的含量，收集揮髮油，分別在0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8小時讀取油量，計算提取率。結果見下表。
表1 揮髮油提取水量與時間考察結果
由上表直觀分析，加8、10、12倍水量進行水蒸氣蒸餾提取揮髮油，揮髮油提取率8倍量要明顯低於10倍量和12倍量，而10倍量和12倍量相近，考慮到工業上節約生產成本，因此宜選用10倍加水量；隨著提取時間的延長，3小時後的油量沒有大的改變。綜合考慮生產時間和能耗成本，我們選擇10倍水量提取揮髮油3小時。
按處方比例的稱取1/10處方量的三味藥材，按10倍水量蒸餾提取揮髮油3小時，結果見下表。
表2 重複驗證試驗結果
結論按以上確定的工藝提取揮髮油，重現性良好，平均收率為0.191％。
3.水牛角煎煮加水量的工藝研究原煎煮工藝已有水牛角的煎煮時間，但缺少煎煮水量的工藝參數。為了更好的控制製劑質量，我們通過出膏率的情況，考察了水牛角煎煮的加水量。
稱取1/10處方量的水牛角飲片三份，分別加6、8、10倍量水煎煮3小時，濾過，濾液蒸乾，得到幹浸膏，稱重。並計算幹浸膏的出膏率，結果見下表。
表3 水牛角煎煮加水量考察結果
試驗結果表明，6倍量水的幹浸膏收率比8倍、10倍量水分別小3.1％、3.3％；而8倍量水比10倍量水僅少0.2％。綜合考慮能耗、出膏率等因素，選擇8倍量水煎煮3小時較適宜。
稱取1/10處方量的水牛角，按以上工藝加水提取，乾燥，得幹浸膏。結果見下表。
表4 重複驗證試驗結果
結論按以上確定的工藝生產，重現性良好。
4.煎煮後水牛角、蒸餾後藥渣及黃芩等四味藥材的加水量的工藝研究原煎煮工藝已有煎煮後水牛角、蒸餾後藥渣及黃芩等四味藥材的煎煮次數和每次的煎煮時間，但缺少煎煮加水量的工藝參數。我們主要以幹浸膏的收率和幹浸膏中有效成分黃芩苷含量為篩選指標，考察水煎工藝煎煮用水量。試驗過程按處方比例稱取1/10處方量的藥材三份，柴胡、金銀花、連翹加10倍量水，蒸餾提取揮髮油3小時；水牛角加8倍量水先煎煮3小時後，再加入其餘黃芩等四味及蒸餾後的藥渣，分別加8、10、12倍量水煎煮二次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液蒸乾，得到幹浸膏，稱重。然後分別取幹浸膏粉研磨成細粉，分別精密稱取0.05g置10ml容量瓶中，加70％乙醇8ml，超聲溶解30分鐘，放冷，定容，即得供試品溶液。按照質量標準草案中含量測定項下的方法測定供試品中黃芩苷的含量。試驗結果見下表。
表5 提取工藝考察試驗結果
8倍量水的浸膏收率比10倍、12倍量水分別小2.4％、2.5％，幹膏中黃芩苷含量低0.12％、0.16％；而10倍量水比12倍量水在這兩個指標上分別少0.1％和0.04％。以上數據表明，10倍和12倍加水量進行提取效果明顯優於8倍量水；而10倍和12倍加水量提取時，效果差別不大，綜合考慮實際生產中的提取效果、能耗等因素，選擇10倍加水量提取較合理。
按處方比例稱取1/10處方量的藥材，按以上工藝提取，乾燥，得幹浸膏。結果見下表。
表6 重複驗證試驗結果
結論按以上確定的工藝生產，重現性良好。
5.醇沉按照原工藝，加乙醇使含醇量為65％，攪勻，靜置24小時。
6.濃縮按照原工藝，醇沉後的上清液濃縮至相對密度為1.03~1.35(80℃)的清膏。濃縮條件先採用常壓濃縮，再採用真空濃縮，條件為真空度0.06Kpa，溫度70-80℃。
7.乾燥採用減壓乾燥，條件為真空度-0.1Kpa，溫度60~70℃。
8.噴揮髮油考慮到提取柴胡等藥材的揮髮油量少，為了使揮髮油能均勻加入，故先將揮髮油溶入無水乙醇中，緩慢攪拌情況下噴入乳糖顆粒中，密閉，放置浸潤，得到顆粒II，再將顆粒II和顆粒I混勻。
(二)製劑成型處方和工藝的研究1.製劑成型處方的選擇本發明開發劑型為泡騰片，我們對加入輔料的種類、用量以及成型工藝作了相應的研究。以制粒和壓片過程的難易程度、泡騰效果為主要考察指標進行篩選。試驗過程按1/2處方量稱取藥材，按確定的提取工藝製得藥材提取的幹膏粉，將得到的幹膏粉分成五份，分別設計處方，以制粒和壓片過程的難易程度、泡騰效果為主要考察指標對各處方進行篩選。試驗處方見下表。
表7 試驗篩選處方組成
在製劑成型處方中，乳糖為稀釋劑，碳酸氫鈉和枸櫞酸為泡騰劑，阿司帕坦為矯味劑，聚乙二醇6000和硬脂酸鎂為潤滑劑，無水乙醇為潤溼劑。將上述主、輔料過80目篩，充分乾燥，備用，取藥材提取物、填充劑、泡騰劑、矯味劑混勻，加入無水乙醇攪拌制軟材，軟材過16目篩制粒，60℃乾燥，幹顆粒20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，壓片(溫度20℃以下，相對溼度30％以下)。試驗結果見下表。
表8 處方篩選試驗結果(一)
表9 處方篩選試驗結果(二)
試驗結果分析(1)本品主要成分為中藥提取物，具有一定的吸溼性，本品開發劑型為泡騰片，本劑型對壓片前水分要求較高，處方中提取物的比例不宜過大。我們根據提取物幹膏粉的收率和原劑型中的製成量計算，將原顆粒劑一次服用的劑量分成四份，從而降低提取物幹膏粉在處方中的比例，降低顆粒的吸溼性，改善泡騰效果。
(2)處方1、處方2和處方3泡騰劑用量為處方總量的40％，其中酸、鹼比例在各處方中有不同調整，以此考察酸、鹼比例對泡騰效果的影響。試驗結果表明，採用酸、鹼比例為0.8∶1時，片劑的泡騰效果最佳。
(3)處方1採用硬脂酸鎂作為潤滑劑，在壓片時起到較好的潤滑效果，但硬脂酸鎂在水中無法溶解，飄浮於液面，影響溶液的外觀；處方2採用聚乙二醇6000作為潤滑劑，潤滑效果差於硬脂酸鎂，略有粘衝現象發生；處方3同時時用聚乙二醇6000和硬脂酸鎂作為潤滑劑，使硬脂酸鎂在處方中的比例有較大的降低，在獲得較好潤滑效果的同時，可明顯改善處方1形成的溶液外觀。
(4)處方1～處方3的崩解時限未能達到泡騰劑的要求，因此在處方4和處方5中將泡騰劑的比例相應提高，試驗結果表明，隨著泡騰劑用量的增加，處方的崩解時限也相應降低，處方5採用的泡騰劑用量製得的樣品，崩解時限測定符合規定藥典中的要求，因此確定處方5為本品的最終處方。
2.製劑成型工藝的選擇本品劑型對水分要求較高，因為顆粒中的水分會使泡騰劑之間發生作用而失效，影響泡騰效果。另外，在壓片過程中，環境的相對溼度過高也會影響成型過程，因此在本品的製備過程中應嚴格控制水分，並且對環境的溫度和溼度也應嚴格控制，常規泡騰片的生產過程環境溫度應控制在20℃以下，環境溼度應控制在30％以下。
我們以處方5的主、輔料配比採用兩種製備工藝，考察不同工藝對處方泡騰效果的影響。試驗結果見下表。
製備工藝1酸鹼混合後，無水乙醇制粒，乾燥。
製備工藝2酸、鹼分別用無水乙醇制粒，分別乾燥，幹顆粒混合。
表10 成型工藝選擇試驗結果
試驗結論通過以上試驗考察，採用兩種製備工藝製得的樣品，在發泡量和崩解時限上未見明顯區別，製備工藝1生產過程相對簡便，生產效率較高，因此，最終選擇酸鹼混合後制粒的工藝作為本品的最終成型工藝。
(三)放大產品工藝技術參數及結果以確定的生產工藝和成型處方進行10倍處方量的三批中試產品研究，相關技術參數及結果見下表。
表11 三批中試生產技術參數及結果
由試驗結果可知，按照確定的工藝條件進行製備的三批中試樣品，各項指標基本一致，有較好的重現性，因此工藝可行。
具體實施例方式
具體實施例方式柴胡625g、黃芩312.5g、板藍根625g、葛根312.5g、金銀花343.75g、水牛角156.25g、連翹375g、大黃156.25g、乳糖125g、碳酸氫鈉660g、枸櫞酸540g、阿司帕坦100g、聚乙二醇6000 100g、硬脂酸鎂4g將乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000分別粉碎，過80目篩，乾燥備用；柴胡、金銀花、連翹加10倍量水，蒸餾提取揮髮油3小時，蒸餾後的水溶液另器收集；水牛角加8倍量水煎煮3小時後，再加入黃芩、板藍根、葛根、大黃四味及蒸餾後的藥渣，加10倍量水煎煮二次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液與上述水溶液合併，濃縮至稠膏狀，冷至室溫，加乙醇使含醇量為65％，攪勻，靜止24小時，取上清液回收乙醇並濃縮至80℃相對密度為1.03～1.35的清膏，乾燥，粉碎，過80目篩，得幹浸膏粉；向幹浸膏粉中加入3/5的乳糖，混合均勻，再將碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦加入其中，混合均勻，得到混合物；再取適量無水乙醇溶液，加入混合物中潤溼，制軟材，軟材過16目篩，制粒，得溼顆粒；溼顆粒60℃鼓風乾燥2小時，得幹顆粒，幹顆粒20目篩整粒，得顆粒I；另取2/5的乳糖用無水乙醇制粒，乾燥，20目篩整粒，將揮髮油溶入無水乙醇中，緩慢攪拌下噴入顆粒中，密閉，放置浸潤，得顆粒II；將顆粒I與顆粒II混合均勻，稱取聚乙二醇6000、硬脂酸鎂，加入顆粒中，混勻，壓片，製成1000片，即得。
權利要求
1.一種小兒熱速清泡騰片，其特徵在於按照重量計算，它是用柴胡625g、黃芩312.5g、板藍根625g、葛根312.5g、金銀花343.75g、水牛角156.25g、連翹375g、大黃156.25g和乳糖125g、碳酸氫鈉660g、枸櫞酸540g、阿司帕坦100g、聚乙二醇6000 100g、硬脂酸鎂4g製成的。
2.如權利要求1所述小兒熱速清泡騰片的製備方法，其特徵在於將乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000分別粉碎，過80目篩，乾燥備用；柴胡、金銀花、連翹加10倍量水，蒸餾提取揮髮油3小時，蒸餾後的水溶液另器收集；水牛角加8倍量水煎煮3小時後，再加入黃芩、板藍根、葛根、大黃四味及蒸餾後的藥渣，加10倍量水煎煮二次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液與上述水溶液合併，濃縮至稠膏狀，冷至室溫，加乙醇使含醇量為65％，攪勻，靜止24小時，取上清液回收乙醇並濃縮至80℃相對密度為1.03～1.35的清膏，乾燥，粉碎，過80目篩，得幹浸膏粉；向幹浸膏粉中加入3/5的乳糖，混合均勻，再將碳酸氫鈉、枸櫞酸、阿司帕坦加入其中，混合均勻，得到混合物；再取適量無水乙醇溶液，加入混合物中潤溼，制軟材，軟材過16目篩，制粒，得溼顆粒；溼顆粒60℃鼓風乾燥2小時，得幹顆粒，幹顆粒20目篩整粒，得顆粒I；另取2/5的乳糖用無水乙醇制粒，乾燥，20目篩整粒，將揮髮油溶入無水乙醇中，緩慢攪拌下噴入顆粒中，密閉，放置浸潤，得顆粒II；將顆粒I與顆粒II混合均勻，稱取聚乙二醇6000、硬脂酸鎂，加入顆粒中，混勻，壓片，即得。
全文摘要
本發明提供了一種小兒熱速清泡騰片及其製備方法，它是用柴胡625g、黃芩312.5g、板藍根625g、葛根312.5g、金銀花343.75g、水牛角156.25g、連翹375g、大黃156.25g和乳糖125g、碳酸氫鈉660g、枸櫞酸540g、阿司帕坦100g、聚乙二醇6000 100g、硬脂酸鎂4g製成的；與現有技術相比，本發明泡騰片具有藥物溶解度高、起效快、味道好、口感佳、療效確切、攜帶方便等優點，特別適合兒童患者服用。
文檔編號A61K31/191GK1813936SQ200510200720
公開日2006年8月9日 申請日期2005年11月21日 優先權日2005年11月21日
發明者劉秀梅, 曹曉軍, 郝健, 杜偉, 喻哲淵, 穆汶利 申請人:貴州宏奇藥業有限公司