一種中藥組合物在製備防治一氧化碳中毒遲發性腦病的藥物中的應用的製作方法

2023-04-22 19:15:11

專利名稱：一種中藥組合物在製備防治一氧化碳中毒遲發性腦病的藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，本發明涉及一種中藥組合物在製備預防和治療一氧化碳中毒遲發性腦病的藥物中的應用，屬中藥應用領域。
背景技術：
一氧化碳中毒遲發性腦病(delayed encephalopathy after acute carbonmonoxide poisoning,)是指急性一氧化碳(CO)中毒患者經搶救在急性中毒症狀恢復後，經過數天或數周表現正常或接近正常的「假愈期」後再次出現以急性痴呆為主的一組神經精神症狀。一般發生在急性中毒後的兩個月內，致殘率及死亡率較高，尚缺乏有效的治療手 段。國內外報導其發病率在29^8%左右，在重症患者中，發生率可高達30% 40%。因此，對CO中毒後遲發性腦病的預防顯得尤為重要。DEACMP臨床特點是在意識障礙恢復後，經一段看似正常的假愈期後再次出現神經精神異常、智能、人格、行為等改變，甚至再次昏迷。發病機制複雜，至今尚未完全闡明，最為流行的是微循環障礙學說。急性CO中毒後大腦缺氧導致繼發性微血管損傷，缺氧的微血管壁內皮細胞腫脹變性而通透性增加，血液從血管壁滲出或靜脈內淤血，導致閉塞性血管內膜炎和微血栓形成，繼而導致腦細胞缺氧性水腫、腦細胞壞死、腦白質脫髓鞘樣改變。上述病理變化從功能性到器質性需要一定時間，故患者可以從昏迷到清醒經過一段時間，又出現神經精神症狀。本病的發生與年齡、職業、昏迷時間及過早停止治療或因誤診而誤治療等多種原因有關，其中年齡在50歲以上，且從事腦力勞動，昏迷時間越長者，發生遲發性腦病的機率越大。一旦產生遲發性腦病，其病程長，治療困難，很難糾正，由此可見本病的預防重於治療。高壓氧是治療一氧化碳中毒的主要措施。高壓氧可加速碳氧血紅蛋白的分解，促進一氧化碳的清除，恢復血紅蛋白的攜氧功能；高壓氧治療時，血漿溶解氧大量增加，血氧分壓提高，可迅速糾正組織缺氧狀態，改善腦缺氧，促進中樞神經系統功能恢復，但這種對於腦組織的恢復作用是非常緩慢的。祖國醫學並無「遲發性腦病」這一病名，但綜其臨床以善忘、呆、傻、愚、笨等為主要特徵，應屬中醫學「痴證」 「呆病」等範疇。我們從絡病理論辨證入手，認為CO不屬於中醫所講的外感之邪，當為一種特殊毒邪，從口鼻入侵人體臟腑經絡，毒損腦絡，腦神失用，日久絡脈瘀阻，氣血失養，又致絡虛不榮，形成虛實夾雜之證。絡脈為病有易滯易瘀、易入難出的特點，遂致本病潛伏期長，復發後症狀加重。本發明是在第01131203. 3號和第200410048292. 2號專利的基礎上進行的改進發明，在此全文引用該兩專利文件記載的內容。

發明內容
本發明目的是提供一種中藥組合物在製備預防和治療一氧化碳中毒遲發性腦病的藥物中的應用，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥製成
人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲5-10制乳香1-5赤芍3-9降香1_5 檀香1_5全蠍3-9蟬蛻3-12蜈蚣1-3冰片1-7炒酸棗仁3-10;
優選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成
人參6 水蛭10 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍7 蟬蛻7 蜈蚣I 冰片5 炒酸棗仁5;
或
人參10 水蛭8 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍9 蟬蛻7 蜈蚣I 冰片5 炒酸棗仁5;
或
人參6 水蛭11 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍3 蟬蛻7 蜈蚣I 冰片5 炒酸棗仁5;
更優選地，上述中藥組合物的活性成分由下列成分組成 a平均粒徑小於100 Mffl的全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉； b冰片藥粉；
c由降香和檀香提取的揮髮油； d人參用乙醇提取後的醇提液經濃縮後的醇提浸膏；
e提取成分c後的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮後的水提液以及提取成分d後的人參藥渣的水提液過濾、混勻後濃縮成的水提浸膏。本發明還公開了含有上述中藥組合物作為活性組分的藥物製劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。本發明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上海科學技術出版社)和《中國藥典》(2005年版，化學工業出版社)。本發明中藥組合物還可以按常規的提取和製劑工藝，例如，範碧亭《中藥藥劑學》(上海科學出版社1997年12月第I版)記載的製備工藝，製成藥劑學可接受的任意常規劑型，例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑等。本發明的應用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑，為使上述劑型能夠實現，需在製備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如填充劑、崩解齊IJ、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括澱粉、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維 素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化矽等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，澱粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。本發明膠囊劑優選通過以下製備方法製成將上述配比的水蛭、全蠍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣等五味藥洗淨，低溫烘乾，備用；檀香、降香提取揮髮油，藥渣及水溶液備用；人參用70%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合併提取液，回收乙醇至無醇味；人參藥渣與檀香、降香的藥渣以水溶液合併，加入赤芍、炒酸棗仁，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為I. 20-1. 25 (60°C)的清膏，加入上述人參醇提液，混勻，低溫乾燥，粉碎成細粉；制乳香與水蛭等五味共粉碎成細粉；冰片研細，分別與上述細粉配研，混勻，噴入揮髮油，混勻，裝入膠囊，即得。或者，本發明膠囊劑優選通過以下製備方法製成
a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蠍3-9份、蟬蛻3-12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、炒酸棗仁3-10份;
b)藥材粉碎工藝 將全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經淨選、水洗處理後和淨選炮製後的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉後的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小於100 Mm;待粉碎的藥材經清洗烘乾滅菌後，配料；
c)提取濃縮和乾燥工藝
降香和檀香先加水提取揮髮油後再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾後，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取後，再用水提取，醇提液回收乙醇後，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻後濃縮成水提浸膏；
d)製劑工藝
在沸騰制粒乾燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將製成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮髮油，混勻後由膠囊充填機充填，製成膠囊。或者，本發明膠囊劑優選通過以下製備方法製成
a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-11份、土鱉蟲5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蠍3-9份、蟬蛻3-12份、蜈蚣1_3份、冰片1_7份、炒酸棗仁3-10份;
b)藥材粉碎工藝
將全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經淨選、水洗處理後和淨選炮製後的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上；粗粉後的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小於100 Mm;待粉碎的藥材經清洗烘乾滅菌後，配料；
c)提取濃縮和乾燥工藝
降香和檀香先加水提取揮髮油後再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾後，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取後，再用水提取，醇提液回收乙醇後，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻後濃縮成水提浸膏，將浸膏直接噴霧乾燥成噴霧粉；
d)製劑工藝
將超微粉碎粉與步驟c)所得噴霧乾燥粉一起加到沸騰制粒乾燥機中，再噴溶媒製成顆粒；將製成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮髮油，混勻後由膠囊充填機充填，製成膠囊。
本發明藥物組合物的用量，折算成原料藥材的重量，為每次0.8-3克，每日服用2-4次，優選為每次I. 11-2. 22克，每日服用三次。為證實本發明藥物的預防和治療效果，發明人使用按照實施例I的方法製備的藥物(以下稱本發明藥物)進行了如下臨床實驗
I資料與方法
1.I臨床資料所有患者均為河北以嶺醫院2006年6月 2010年12月期間收治的急性CO中毒患者。根據吸入較高CO接觸史、急性發作的中樞神經系統損害的症狀和體徵，按照國家診斷標準《職業性急性一氧化碳中毒診斷標準》[中華人民共和國標準.職業性急性一氧化碳中毒診斷標準GBZ23-2002.北京，中國標準出版社2002年4月8日發布]做出急性CO中毒診斷。入院時患者均有不同程度昏迷，按入院次序編號隨機分成治療組和對照組。治療組45例，其中男性21例，女性24例，年齡14 70歲，平均58. 3歲，有基礎病者13例，其中高血壓病4例，糖尿病3例，肺原性心臟病3例，肺氣腫2例，慢性支氣管炎I例。對 照組45例，其中男性24例，女性21例，年齡16 74歲，平均60. I歲，有基礎病者11例，其中高血壓病3例，糖尿病4例，肺原性心臟病I例，肺氣腫2例，慢性支氣管炎I例。兩組患者年齡、性別、病情程度差異無顯著性差別(P>0. 05)，具有可比性。入院時已確診遲發性腦病者不作為觀察對象。I. 2遲發性腦病的診斷標準[陳書閣.急性一氧化碳中毒遲發性腦病的診治[J].中國臨床醫生，2002，30 (8) 42-43]意識障礙恢復後，經過約2飛0天的「假愈期」，又出現下列臨床表現之一者(I)精神及意識障礙呈痴呆狀態、譫妄或去大腦皮層狀態；(2)錐體外系神經功能障礙，出現帕金森症候群的表現；(3)錐體系神經損害，如偏癱、病理反射陽性或小便失禁；(4)大腦皮層局灶性功能障礙，如失語、失眠，或出現繼發性癲癇。I. 3治療方法對照組應用胞二磷膽鹼、腦復康、三磷酸腺苷、維生素C、地塞米松等基礎治療，其中地塞米松應用7天後減量至停用。治療組在對照組基礎上加服本發明藥物，2粒/次，3次/日，療程均為20天。此外，兩組病例均進行高壓氧治療，治療壓力為
0.2MPa，升壓20min，穩壓吸氧60min，減壓40min，每日I次，10天為I療程，每療程之間休息2 3天，共治療20天。兩組患者基礎治療及基礎護理相同，有感染者加用抗生素，腦水腫明顯者加用脫水劑，其他無特殊治療。I. 4觀察指標觀察兩組患者的治療效果、遲發性腦病的發生率、死亡例數、不良反應等。I. 5療效評定標準[孫傳興主編.臨床疾病診斷依據治癒好轉標準[M].第2版.北京，人民軍醫出版社2002 :143]痊癒神清語利，四肢活動可，無神經系統定位體徵，觀察2月無復發；顯效神清語利，四肢活動可，無神經系統定位體徵，但偶有頭暈、頭痛、乏力，觀察2月無復發；無效患者出現遲發性腦病後遺症的臨床表現。1.6統計學方法採用Ridit分析評價治療效果，兩組率之間比較採用卡方檢驗。2 結果
2.I療效比較對照組45例，痊癒15例，顯效22例，無效8例，總有效率為82. 2% ;治療組45例，痊癒24例，顯效19例，無效2例，總有效率為95. 6%。兩組治療效果經Ridit分析，U=2. 208，P=O. 027，治療組明顯優於對照組(P〈0. 05)，存在顯著性差異。結果見表I。
表I兩組患者治療效果比較
權利要求
1.一種中藥組合物在製備預防和治療一氧化碳中毒遲發性腦病的藥物中的應用，其特徵在於，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成 人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲5-10 制乳香1-5 赤芍3-9 降香1_5 檀香1-5 全蠍3-9 蟬蛻3-12蜈蚣1-3冰片1-7炒酸棗仁3_10。
2.如權利要求I所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成 人參6 水蛭10 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍7 蟬蛻7 蜈蚣I 冰片5 炒酸棗仁5。
3.如權利要求I所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成 人參10 水蛭8 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍9 蟬蛻7 蜈蚣I 冰片5 炒酸棗仁5。
4.如權利要求I所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成 人參6 水蛭11 土鱉蟲7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蠍3 蟬蛻7 蜈蚣I 冰片5 炒酸棗仁5。
5.如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特徵在於，所述中藥組合物的活性成分由下列成分組成 a平均粒徑小於100 Mffl的全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉； b冰片藥粉； c由降香和檀香提取的揮髮油； d人參用乙醇提取後的醇提液經濃縮後的醇提浸膏； e提取成分c後的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮後的水提液以及提取成分d後的人參藥渣的水提液過濾、混勻後濃縮成的水提浸膏。
6.如權利要求1-4中任一項所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物作為活性成分的藥物製劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或丸劑。
全文摘要
本發明公開了一種中藥組合物在製備預防和治療一氧化碳中毒遲發性腦病的藥物中的應用。本發明中藥組合物由人參、水蛭、蜈蚣、全蠍、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等組成，具有益氣活血、化瘀通絡的功效。臨床研究顯示，本發明中藥組合物對遲發性腦病具有確切的預防和治療作用。
文檔編號A61P25/00GK102743456SQ20111009733
公開日2012年10月24日 申請日期2011年4月19日 優先權日2011年4月19日
發明者吳中秋, 張秋豔, 肖維剛 申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司