四氫-1h-吡咯稠合吡啶酮的製作方法

2023-04-23 04:42:16 1

專利名稱：四氫-1h-吡咯稠合吡啶酮的製作方法
四氫-1H-吡咯稠合吡啶酮
背景技術：
細胞和組織的供氧不足與貧血和缺血相關，貧血被定義為血液的攜氧能力不足， 在缺血中血管的收縮或阻塞導致血液供應的限制。貧血可以由紅細胞(出血)損失、過度 的紅細胞破壞(溶血)或紅細胞生成不足(由骨髓中的前體生成紅細胞)引起。貧血的症 狀可以包括虛弱、眩暈、疲勞、蒼白、認知功能損傷和生活質量的普遍下降。慢性和/或嚴重 的貧血可以導致心肌、大腦或外周缺血的惡化和心力衰竭。缺血被定義為絕對或相對的組 織或器官的氧氣不足，可以由例如動脈粥樣硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血壓等病症引起。心 髒、腦和腎臟對由低血液供應引起的缺血性應激特別敏感。貧血的主要藥理學治療是給予重組人促紅細胞生成素(EPO)的某些變體。對於與 腎臟疾病相關的貧血、化學誘導的貧血、HIV治療引起的貧血或由於失血導致的貧血，給予 重組EPO以增加激素的供應、糾正紅細胞的缺乏和增加血液的攜氧能力。EPO替代並不總是 足以刺激最佳的紅細胞生成(例如，在鐵處理不足的患者中)並且具有相關的風險。缺氧誘導因子(HIF)已被鑑定為對低氧的細胞反應的主要調節劑。HIF是由高度 調控的α -亞單位(HIF- α )和組成性表達的β -亞單位(HIF- β，也稱為ARNT，或芳香烴 受體核轉運體)的雜二聚體基因轉錄因子。據報導HIF靶基因與紅細胞生成(例如，促紅 細胞生成素(EPO)和EPO受體)、糖酵解和血管生成(例如，血管內皮生長因子(VEGF))的 各個方面相關。參與鐵吸收、轉運和利用以及亞鐵血紅素合成的蛋白的基因也是HIF的靶 點ο在正常的氧合作用下，HIF-α是與分子氧反應中的底物，該反應由稱為 PHD-I (EGLN2，或產卵異常(egg laying abnormal) 9 同系物 2，PHD2 (EGLNl)和 PHD3(EGLN3) 的鐵(II)-、2-酮戊二酸鹽-和抗壞血酸鹽-依賴性雙加氧酶的家族催化。HIF-α的脯 氨酸殘基被羥基化(例如，HIF-α的Pro-402和Pro-564)，得到的產物是腫瘤抑制蛋白 von-Hippel LindaU(其為參與蛋白遍在蛋白化的E3遍在蛋白質連接酶多蛋白複合體的組 分)的靶點。在低氧合作用下，HIF-α羥基化反應效率較低，HIF-α用於與HIF_g 二聚化。 HIF 二聚體易位到細胞核中，在細胞核中它們與HIF靶基因的缺氧反應性增強子元件結合。已知HIF的細胞水平在缺氧條件下和在接觸缺氧模擬劑後會增加。後者包括但不 限於特定的金屬離子(例如，鈷、鎳、錳)、鐵螯合劑(例如，去鐵敏)和2-ketoglurate (例 如，N-乙二醯甘氨酸)的類似物。本發明的化合物抑制HIF脯氨醯羥化酶(PHD-l、PHD-2、 PHD-3)，也可以用於調節HIF水平。因此這些化合物可以用於治療和/或預防需要HIF調 節的病症或疾病，例如貧血和缺血。作為重組促紅細胞生成素治療的替代選擇，本發明的化 合物提供更簡單和更廣泛的治療貧血的方法。發明概述本發明涉及抑制HIF脯氨醯羥化酶的化合物，它們增強促紅細胞生成素內源性生 成的用途，和治療與促紅細胞生成素的內源性生成減少相關的疾病例如貧血等疾病的用 途，以及包含這種化合物和藥物載體的藥物組合物。發明詳述
本發明提供式I化合物及其藥學可接受的鹽和溶劑化物
權利要求
式I化合物及其藥學可接受的鹽和溶劑化物，其中，X或Y中的一個為NR8，並且另一個基團為 CR4R5；R12選自氫，任選被羥基、 SH、 NH2或 CO2H取代的C1 6烷基，和任選被羥基、 SH、 NH2或 CO2H取代的C3 6環烷基；n為1或2；R1選自 C1 10烷基， C2 10烯基， C5 10環烯基， C2 10炔基， C0 10烷基芳基， C0 10烷基雜環基； C0 10烷基C3 10環烷基， C0 10烷基C3 10雜環烷基，和全氟代C1 6烷基；其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、環烯基、芳基、雜環烷基、雜環基和環烷基各自任選被一個或多個R9取代基取代；R2和R3獨立地選自氫、苯基、雜環基和 C1 10烷基，其中C1 10烷基是未取代的或被一個或多個氟原子取代，苯基是未取代的或被或多個選自氟、氯、羥基、C1 10烷基和 OC1 10烷基的取代基取代；R8選自 C1 C10烷基、 C2 10烯基、 (C0 10烷基)C3 10環烷基、 (C0 10烷基)C3 10雜環烷基、 (C0 10烷基)芳基、 (C0 10烷基)雜環基、 (C0 10烷基)C5 10環烯基、C1 6烷氧基、芳基氧基、雜環基氧基、 CO2Ra、 CONRbRc、 RaC(＝N)NRbRc、 S(O)2NRb和 S(O)nRd，其中所述芳基、雜環基、烷氧基、芳基氧基、雜環基氧基任選被一個或多個取代基R10取代；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、氰基、氧代、 C1 C10烷基、 C2 10烯基、 C3 10環烷基、 (C0 10烷基)芳基、(C0 10烷基)雜環基、 C5 10環烯基、 C2 10炔基、 SOn(C1 10烷基)和 SOn芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基和雜環基任選被一個或多個取代基R9取代，以及任選地，一組取代基，R4和R5，或R6和R7，連接形成任選被一個或多個取代基R9取代的5～8個原子的環；其中所述環是部分或全部不飽和的，具有0、1或2個獨立選自 NR6 、 O 和 S(O)n 的雜原子；R9選自滷素、羥基、氧代、氰基、芳基、雜環基、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、芳基氧基、雜環基氧基、 CO2Ra、 NRbRc、 CONRbRc、 OCO2Ra、 OCONRbRc、 NRdCO2Ra、 NRdCONRbRc、 SC0 6烷基和 S(O)nRd，其中所述芳基、雜環基、烷氧基、芳基氧基、雜環基氧基任選被一個或多個取代基R10取代；R10選自羥基、芳基、雜環基、滷素、氧代、 C1 6烷基、C1 6烷氧基、滷素、CO2H、氰基、O(C＝O)0 1C1 6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、 O(0 1)(C1 10)全氟代烷基、C0 10烷基氨基羰基氨基、C0 10烷基氧基羰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基羰基氨基C0 10烷基、C0 10烷基氨基磺醯基氨基C0 10烷基、C0 10烷基磺醯基氨基C0 10烷基、C0 10烷基磺醯基、C0 10烷基氨基磺醯基、C0 10烷基氨基羰基、 (C＝O)N(C0 6烷基)2、 S(C0 6烷基)和NH2；Ra選自氫； C1 10烷基、 (C1 6烷基)C3 8環烷基；和 (C1 6烷基)苯基；以及Rb、Rc和Rd各自獨立地選自氫、 C1 10烷基、 C3 10環烷基、芳基和雜環基，其中所述烷基、環烷基、芳基和雜環基任選被一個或多個取代基R10取代。FPA00001207229000011.tif
2.權利要求1的化合物，其中X為-NR8並且Y為CR4R5。
3.權利要求1的化合物，其中Y為-NR8並且X為CR4R5。
4.權利要求1的化合物，其中R1選自-Cchici烷基芳基和-Cchici烷基雜環基。
5.權利要求4的化合物，其中Cchici烷基芳基為-Ch烷基芳基，並且所述芳基部分選自 苯基、萘基、四氫_萘基、茚滿基、2，3- 二氫-IH-茚基和二苯基苯基。
6.權利要求4的化合物，其中R8選自-C1-Cltl烷基、-C2_1(1烯基、-(Cchici烷基)C3,環烷 基、-(Cchici烷基)C3_1(i雜環烷基、-(Cq —10焼基)方基、_(C0—10 烷基)雜環基、Ch6烷氧基、芳基 氧基、雜環基氧基、-S(O)2NRb和-S(O)nRd，其中所述芳基、雜環基、烷氧基、芳基氧基、雜環基 氧基任選被一個或多個取代基Rw取代。
7.權利要求6的化合物，其中R8選自-C1-Cltl烷基、-C2_1(1烯基、-(C1^烷基)C3,環烷 基、-(Ch0烷基)C3_1(i雜環烷基、-(C1-10焼基)方基、_ (C1-XO 烷基)雜環基、Cp6烷氧基、芳基 氧基、雜環基氧基、-S(O)2NRb和-S(O)nRd，其中所述芳基、雜環基、烷氧基、芳基氧基、雜環基 氧基任選被一個或多個取代基Rw取代。
8.權利要求4的化合物，其中R1為-Cchici烷基雜環基。
9.權利要求8的化合物，其中在R1的-Cchici烷基雜環基中，所述雜環基部分選自氮 雜苯並咪唑、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基 (benzothienyl)、苯並三唑基、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、苯並噴唑基、咔唑基、咔啉 基、色滿基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異苯並呋喃基、 異色滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異喵唑基、萘吡啶基、哺二唑基、喁唑基、喁唑 啉、異噴唑啉、氧雜環丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並吡啶基、噠嗪基、吡 啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑並 吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁烷基、氮丙啶基、1，4_ 二噴烷基、六氫 氮雜革基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並呋喃 基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並噴唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噴唑 基、二氫異噻唑基、二氫噴二唑基、二氫噴唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、四 氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑 基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、亞甲基二氧基苯甲醯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、2，3-二氫苯並呋喃基、2，3-二氫苯並-1，4-二噴烯基、 咪唑並(2，l-b) (1,3)噻唑和苯並-1，3-間二氧雜環戊烯基。
10.權利要求9的化合物，其中在R1的-Cchici烷基雜環基中，其中-CV3烷基雜環基選自 嘧啶基苯基、吡啶基苯基、吡啶基、噻唑基、ν惡二唑基、苯並噻唑基、噴唑基、喹啉基、苯並噻 吩基(benzothienyl)、吡唑基、吡嗪基和吡啶基。
11.選自下列的化合物N-({4-羥基-2-氧代-6-戊-4-烯醯基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- ( 二苯基-4-基甲基)-4-羥基-2-氧代-6-戊-4-烯醯基-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (1，3-苯並噻唑-2-基甲基)-4-羥基-2-氧代-6-戊-4-烯醯基-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (3-溴苄基)-4-羥基-2-氧代-6-戊-4-烯醯基-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並 [3,4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-溴苄基)-4-羥基-7-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯醯基-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-溴苄基)-4-羥基-5-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯醯基-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3,4-b] 吡啶-6--3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸鹽；N-({6-(3-氯苯甲醯基)-4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基1-2,5,6,7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({6-乙醯基-4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯 並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-6-(甲基磺醯基)-2_氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-6-(嗎啉-4-基羰基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-[( 二甲基氨基)磺醯基]-4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-(環丙基羰基)-4_羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-6-(甲氧基乙醯基)-2_氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({6- (2，2- 二甲基丙醯基)-4-羥基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-(乙氧基羰基)-4_羥基-2-氧代-l-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4_b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-(2-氯苯甲醯基)-4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基1-2,5,6,7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-6-(苯基磺醯基)-1_[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7_四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({6-(環戊基羰基)-4_羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；N-({6-(4-氯苯甲醯基)-4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_( 二苯基-4-基甲基)-6-(乙氧基羰基)-4_羥基-2-氧代-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- ({6- [ (1，3- 二甲基-IH-吡唑-5-基)羰基]-4-羥基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基) 苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-6-(吡唑並[l，5-a]嘧啶_2_基羰基)_1_[4_(三氟甲基)苄 基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-6-(吡啶-3-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-6- [ (6-甲基吡啶-3-基)羰基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2， 5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-6- (1-甲基-L-脯氨醯)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-6- (5-氧代-L-脯氨醯)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-4-基羰基)-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-5-基羰基)-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({6-[ (1，5- 二甲基-IH-吡唑-2-餘-3-基)羰基]~4~羥基-2-氧代+ [4-(三 氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸氯化物； N- ({4-羥基-6- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷錙,-2-基]羰基} -2-氧代-1- [4-(三氟甲基) 苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3,4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸三氟乙酸鹽；N-({4-羥基_6-(異嘌!唑-5-基羰基)-2_氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-2-基羰基)-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-6- (1，2，3-噻二唑-4-基羰基)_ 1_ [4-(三氟甲基)苄基]-2， 5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-6- [ (6-甲基吡啶錯-3-基)羰基]-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，(5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸鹽；N- ({4-羥基-6- (1，3-喝唑-4-基羰基)-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1_( 二苯基-4-基甲基)-4_羥基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- ({6- (4-氯苄基)-4-羥基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡 咯並[3，4-b]吡啶-6-鏘-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸鹽；N- ({6- (3-氯苄基)-4-羥基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡 咯並[3，4-b]吡啶-6--3-基}羰基)甘氨酸氯化物；N- ({6-乙基-4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並 [3，4-b]吡啶-6-餘1-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸鹽；N- ({6- (3-氰基吡啶輸-2-基)-4-羥基-2-氧代-1- [4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸鹽；N- {[1- ( 二苯基-3-基甲基)-4-羥基-2-氧代-6-戊-4-烯醯基-2，5，6，7-四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[1-( 二苯基-3-基甲基)-4-羥基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-{[1-[(4'-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰 基)-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶_3_基]羰基}甘氨酸；N-{[4-羥基-2-氧代-l-(3-嘧啶-5-基苄基)-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-{[1-[(2'-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰 基)-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶_3_基]羰基}甘氨酸；N_{ [1_( 二苯基-4-基甲基)-4-羥基-7-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯醯基-2，5,6, 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[1-( 二苯基-2-基甲基)-4-羥基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6， 7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-{[1-[(3'-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰 基)-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶_3_基]羰基}甘氨酸；N- {[4-羥基-2-氧代-1-(3-吡啶-4-基苄基)-6- (1，3-噻唑-3-鎮-4-基羰基)-2， 5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸鹽；N- {[4-羥基-2-氧代-1-(3-吡啶-3-基苄基)-6- (1，3-噻唑-3-錯-4-基羰基)-2， 5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸鹽；N- {[1- [3- (6-氟吡啶-3-基)苄基]-4-羥基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-4-基羰基)-2， 5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1-苄基-4-羥基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氫-IH-吡咯 並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (二苯基-4-基甲基)-4-羥基-7-甲基-2-氧代-6- (1，3-噻唑-4-基羰基)-2，`5，6，7-四氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[1_(2-氰基苄基)-4_羥基-2-氧代-6-(l，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7_四 氫-IH-吡咯並[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；以及 其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
12.藥物組合物，包含權利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
13.在哺乳動物中增強促紅細胞生成素內源性生成的方法，其包括給予哺乳動物有效 增強促紅細胞生成素的內源性生成的量的權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽或溶 劑化物。
14.在哺乳動物中預防或治療貧血的方法，其包括給予哺乳動物有效量的權利要求1 的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
15.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物在製備用於治療HIF脯氨醯 羥化酶介導的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及四氫-1H-吡咯稠合吡啶酮化合物，其用作HIF脯氨醯羥化酶抑制劑用於治療貧血等疾病。
文檔編號A01N43/90GK101951776SQ200980106229
公開日2011年1月19日 申請日期2009年2月11日 優先權日2008年2月25日
發明者C·B·馬森-杜根, J·J·黑爾, J·S·德本哈姆, M·J·克萊門茨, T·F·沃爾什, V·J·科蘭德裡 申請人:默沙東公司