用於誘導輕度至中度鎮靜水平的丙泊酚前藥定量給藥方法

2023-04-23 09:29:36

專利名稱：：用於誘導輕度至中度鎮靜水平的丙泊酚前藥定量給藥方法用於誘導輕度至中度鎮靜水平的丙泊酚前藥定量給藥方法本申請要求2005年7月12日提交的美國臨時申請系列號No.60/698,404的優先權，其經此引用併入本文。發明領域發明背景對於需要鎮靜的各種類型的醫療程序，門診病人的設置變得越來越普遍。在門診病人結腸鏡檢查中，例如，苯並二氮雜革廣泛用於鎮靜。鹽酸咪達唑侖與麻醉性止痛藥的結合是用於提供輕度至中度鎮靜和鎮痛的非常常見的藥物方案。胃腸病學家已經尋找，備選治療法，其在門診病人中使用，在門診病人手術和診斷程序用的患者鎮靜後提供更十夬'恢復時間和力口速"street-fitness"。在過去15年來，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，在全身麻醉的誘導和維持中的應用已經在麻醉護理中獲得普遍"^人可。用丙泊酚靜脈麻醉據描述具有一些優於先前存在的方法的優點，例如更容易忍受的誘導，因為患者不必害怕面罩、窒息或揮發性麻醉劑的強烈氣味；迅速和可預測的恢復；容易通過調節丙泊酚的IV劑量來調節的麻醉深度；與吸入式麻醉相比更低的副作用發生率；和從麻醉中恢復時減輕的煩躁、噁心和嘔吐[PadfieldNL，Introduction,historyanddevelopment.In:Padfield(Ed.)Ed.，TotalIntravenousAnesthesia,ButterworthHeinemann，Oxford2000]。除了其鎮靜和麻醉作用外，丙泊酚具有多種其它生物學和醫學用途。例如，其已經報導為是止吐藥[McCollumJSC等人，Anesthesia43(1988)239]、抗癩病藥[ChilversCR，UuriePS,Anesthesia45(1990)995]和止癢藥[Borgeat等人，Anesthesiology76(1992)510]。在亞催眠劑量下，即在達到比鎮靜或麻醉所需的濃度低的丙泊酚血漿濃度的劑量下普遍地觀察到止吐和止癢效果。另一方面，在更寬範圍的血漿濃度下觀察到抗癲癇活性[Borgeat等人，Anesthesiology80(1994)642]。亞麻醉劑量的丙泊酴的短期靜脈給藥也據報導在難治的偏頭痛和非偏頭痛性頭痛的治療中明顯有效[KruszJC等人，Headache,40(2000)224-230]。已經進一步推測，丙泊酚可用作抗焦慮藥[Kurt等人，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神經保護劑[Velly等人，Anesthesiology99(2003)368-75]、肌肉鬆弛藥[O，Shea等人，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，且由於其在生物系統中的抗氧化性，進一步可用於治療炎症，尤其是伴隨呼吸成分的炎症，並可用於治療與神經變性或外傷有關的神經元損傷。這類症狀被認為與反應性氧種類的生成相關並因此可以用抗氧化劑治療。參見，例如，授予Hendler等人的美國專利6，254，853。丙泊酚通常配製成水包油乳狀液以用於臨床應用。該製劑具有有限的貯存壽命並已經表明對細菌或真菌汙染敏感，這會造成術後感染的情況[BennettSN等人，NEnglJMed333(1995)147]。由於該製劑的不透明白色，在第一種情況下不能通過小瓶的目測察覺細菌或真菌汙染。丙泊酚不僅水溶性差，還會在注射位置造成疼痛，這通常必須使用局部麻醉劑緩解[DolinSJ，Drugsandpharmacology.In:N.Padfield,Ed.，TotalIntravenousAnesthesia.ButterworthHeinemann，0xford2000]。由於其在脂質乳狀液中配製，其靜脈給藥通常與患者的不合意的高甘油三酯血症相關聯，尤其是接受長期輸液的患者[FultonBandSorkinEM，Drugs50(1995)636]。其脂質乳狀液形式的製劑進一步使其難以與其它IV藥物共同給藥。製劑的任何物理變化，例如脂質液滴大小的變化，都會造成藥物的藥理學性質的變化並造成副作用，例如肺栓塞。已經進一步報導，丙泊酚在麻醉誘導中的應用與顯著的窒息發生率相關聯，這似乎取決於劑量、注射速率和前驅給藥法[Reves，JG，Glass,PSA，LubarskyDA，Nonbarbiturateintravenousanesthetics.In:R.D.Miller等人，Eds,Anesthesia.第五版，ChurchillLivingstone,Philadelphia,2000]。多達83°/。的患者出現施用麻醉誘導劑量的丙泊酚的呼吸影響，包括潮氣量的減少和呼吸暫停[Bryson等人，Drugs50(1995)520]。誘導劑量的丙泊酚也已知具有顯著的降血壓效應，這是劑量依賴型和血漿濃度依賴型的[Reves等人，見上]。與丙泊酚快速濃注(bolusinjection)後的最高血漿濃度相關的低血壓有時要求使用受控輸液泵或將誘導快速注射劑量(bolusdose)分成數個較小的增量劑量。此外，快速注射誘導劑量引起的意識喪失的短持續時間使得丙泊酚僅適用於簡短醫療程序。由於所有上述原因，用於誘導和/或維持麻醉的丙泊酚通常必須在麻醉醫師或在維持氣道暢通方面有資格的其他人員的監督下施用，並通常被認為不適合由門診或日間護理部門的非麻醉醫師使用。除了其在麻醉的誘導和維持中的應用外，丙泊酚已經成功地用作清醒患者的伴隨局部或區域性麻醉的鎮靜劑。也已經在引起清醒患者的不適的診斷程序，例如結腸鏡檢查或透視成像程序中利用其鎮靜性。丙泊酚也已經作為鎮靜劑用於經受診斷成像程序或放射療法的兒童。最近的研發在於由患者控制的丙泊酚鎮靜術。該技術更受患者喜愛並且像麻醉醫師實施的鎮靜一樣有效。在測量鎮靜質量和/或患者在充足鎮靜程度下的時間量時，與廣泛使用的鎮靜劑咪達唑侖或其它這類藥物相比，丙泊酚提供類似或更好的鎮靜效果[參見FultonB和SorkinEM，Drugs50(1995)636〗。與丙泊酚相關的更快恢復和類似或更低的遺忘症使其成為有吸引力的其它鎮靜劑的替代品，特別是對於僅需要短暫鎮靜的患者而言。但是，由於與現有丙泊酚製劑有關的高脂血症可能性和對其鎮靜作用產生的耐受性，丙泊酚對需要更長時間鎮靜的患者的有效性較不完善。由於其非常低的口服生物利用率，丙泊酚市售製劑通常被公認為不適合非腸道外給藥，並通常必須靜脈注射或輸液。儘管丙泊酚在臨床病房中靜脈給藥，但已經建議，對於某些適應症，其可以經由其它非口服途徑輸遞，例如經由使用噴霧器的吸入輸遞、透過上消化道上皮細胞經黏膜輸遞，或以栓劑形式經直腸輸遞[參見，例如，CozanitisD.A.，等人，ActaAnaesthesiol.Scand.35(1991)575-7;也參見美國專利5，496，537和5,288,597]。但是，通過任何非靜脈途徑給藥時，丙泊酚的差的生物利用度阻礙了這種治療的發展。在Stella等人的美國專利6，204，257中所述的水溶性和穩定的丙泊酚前藥的開發能夠致力於這些此前未滿足的需求，並探索水性丙泊酚前藥作為治療劑的藥物優點。前藥與丙泊酚的差別在於丙泊酚的l-羥基被膦醯氧基甲基醚基團替代儘管本發明不受任何理論限制，但前藥被認為被鹼性磷酸酶水解以釋》文出丙泊酚。Stella報導了前藥在適合製造藥劑的pH值下具有良好的穩定性，並在靜脈給藥時在生理學條件下在體內迅速分解。前藥作為鎮靜和麻醉護理的治療法和對諸如偏頭痛、癲癇、瘙癢症、焦慮、失眠、噁心和其它醫療症狀的症狀的治療具有有利的藥物屬性。
發明內容一方面，本發明涉及確定有效誘導患者的輕度至中度鎮靜水平的式I的化合物的劑量的方法丙泊酚前藥(Z-氫，鹼金屬離子或胺)formulaseeoriginaldocumentpage8式I其中，各個z獨立地選自氫、鹼金屬離子和胺。該方法包括測定患者的瘦體重並根據瘦體重選擇劑量。已經發現，對於短暫手術或診斷程序，例如結腸鏡檢查，瘦體重而非總體重是用於確定與需要鎮靜的對象的體重成比例地定量給藥的前藥劑量的有利參數。這一發現期望特別對於超重或肥胖對象具有顯著治療意義。在本發明的另一方面中，提供了確定適合誘導至少60歲患者的輕度至中度鎮靜的式I的化合物的劑量的方法。該方法包括確定與患者體重相稱的劑量，然後通過年齡係數調節這種與體重相稱的劑量。例如，對60歲或更老的患者而言，誘導輕度至中度鎮靜所需的劑量可能為對相同體重的較年輕患者產生相應效果所需的劑量的大約0.6至大約0.8倍。附圖的簡單說明圖1A和1B顯示了0-膦醯氧基甲基丙泊酚二鈉鹽(圖1A)和丙泊酚(圖1B)的初始劑量後的作為時間函數的血漿濃度。圖2顯示了對於實施例1A，在初始快速注射劑量下，在每一程序期間隨時間而變的平均改良0AA/S。圖3是顯示對於實施例1B在初始快速注射劑量下在每一程序期間隨時間而變的平均改良0AA/S分數的圖。圖4A和4B分別顯示了對於實施例U和1B在初始快速注射劑量下在結腸鏡檢查過程中患者在每一改良0AA/S分數下的時間百分比。圖5顯示了對於概率模型(實線)和連續模型(虛線)，相對有效隔室濃度的預期改良0AA/S分數。圖6顯示了預期和觀察到的M0AA/S分數之間的相關性。具體實施方式誘導鎮靜用的活性劑是式I的水溶性化合物:或其可藥用鹽，其中各個Z獨立地選自氫、鹼金屬離子和胺。各個Z優選為鹼金屬離子，尤其是鈉離子，以使前藥為0-膦醯氧基曱基丙泊酚二鈉鹽。Stella等人的美國專利6，204，257和在W003/059255A2中描述了式I的化合物的化學合成方法，在此各自以參考方式引用本文。式I的丙泊酚前藥是水溶性的並可以配製成水溶液或其它合適的藥物組合物。式I的化合物容易通過將它們與公知的可藥用載體組合來配製以便對患者給藥。這類載體使本發明的化合物能夠配製成片劑、丸劑、膠囊、液體、速溶製劑、凝膠、糖漿、漿料、懸浮劑和類似物，以便被要治療的患者口服攝取。口服用的藥物製劑可以如下獲得將該化合物與固體賦形劑混合，任選將所得混合物研磨，並如果需要，在添加合適的輔助劑後加工顆粒混合物，從而獲得片劑。合適的賦形劑特別是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製品，例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、土豆澱粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。一般而言，藥物組合物也可以包含合適的固體或凝膠相載體或賦形劑。這類載體或賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸釣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠、和聚合物，例如聚乙二醇。9如果需要，可以添加崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或褐藻酸或其鹽，例如褐藻酸鈉或許多其它崩解劑(參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，PA，Remington，sPharmaceuticalSciences,MackPublishing,Easton，PA，第20版，2000)。對於液體製劑，可以使用任何可藥用水介質，例如無菌水、生理鹽水、或水和有機溶劑，例如丙二醇、乙醇和類似物的混合物。式I的化合物在製劑中的濃度最通常為大約0.5至大約35%(w/v)，更通常大約1至大約20%。例如，O-膦醯氧基曱基丙泊酚二鈉鹽可以以適合靜脈(i.v.)給藥的20和35毫克/毫升的濃度作為無菌溶液配製。國際專利申請公開WO2003/057153描述了適合非腸道，特別是靜脈給藥的本發明的前藥的水性製劑。如本領域技術人員理解的那樣，許多因素影響適當劑量、給藥模式和給藥安排的選擇。例如，用於誘導患者的輕度至中度鎮靜的適當劑量可以取決於患者是人還是另一哺乳動物，或是非哺乳動物患者；其可以取決於患者的年齡、體重、性別、飲食、健康、基礎醫療狀況等。因此，根據本文提供的指導且無需過度實驗，本領域內熟練的麻醉醫師、獸醫或其它醫療、科學或保健從業者能夠設計適當的治療規程。圖1A和IB顯示了初次給藥後作為時間函數的血漿濃度。由MDSPharmaServices,St.Laurent,Quebec,Canada諸2N6分析血漿樣品。使用以5納克/毫升為定量下限(LOQ)的具有螢光檢測的有效高效液相色傳(HPLC)檢測法分析丙泊酚濃度。使用以5納克/毫升為LOQ的有效HPLC質譜法分析0-膦醯氧基甲基丙泊酚二鈉鹽濃度。優選施用預處理劑，例如檸檬酸芬太尼注射劑(本文有時稱作"芬太尼，，)以減輕在輸液開始後不久出現的(最通常在肛門和生殖器區域中)感覺異常，例如瞬時燒灼感、熱感或麻刺感。感覺異常的起因被認為是前藥的表現，因為其它膦醯氧基前藥已知表現出這種感覺。本文所用的術語"瘦體重"是指瘦體重量並通過從總體重中減去體脂肪重量來獲得。對於本發明，根據Hallynck等人的公式計算瘦體重(Hallynck，TH，SoepHH,等人，Br.J.Clin.Pharmacol.11，1981，523-526)。簡要地說，對於男性對象而言，根據下列公式計算瘦體重(LBW):LBW(化,男性M.1(^體重(千克「128豐(體重(千克]/身高釐米])2。對於女性對象，使用下列公式LBW[千克],如汰-1.07,體重[千克廣148豐(體重(千克1/*l7[釐米j)2。在本發明的一個實施方案中，通過有效量的式I的丙泊酚前藥的腸道外給藥，誘導或長時間維持患者的清醒鎮靜狀態。在此實施方案中，通過計算患者的瘦體重然後根據患者的瘦體重選擇與體重成比例的劑量，確定有效量。在該實施方案的優選方面中，患者是超重或肥胖的。本文所用的"超重"和"肥胖，，是指對於給定身高，比專業人員認為健康的範圍高的體重範圍。這些術語也指顯示出增加某些疾病和其它健康問題的可能性的重量範圍。對於成年人，使用體重和身高確定超重和肥胖的重量範圍以根據下式計算"體重指數"(BMI):BMI=體重[+克]/身高[幻2。對於兒童和最多20歲的青少年，根據年齡和性別特異性圖表確定BMI[參見，例如，HammerLD，KraemerHC，WilsonDM，RitterPL，DornbuschSM.Standardizedpercentilecurvesofbody—massindexforchildrenandadolescents.AmericanJournalofDiseaseofChild.1991;145:259-263]。如本文所用，BMI為25至29.9之間的成年人被視為超重。30和更高的BMI被視為肥胖。對於多數成年人，BMI與體脂肪相關聯，但不提供對體脂肪的可靠衡量。因此，一些個體，例如運動員的BMI可能將他們確定為超重，即使他們沒有過多體脂肪。肥胖與BMI之間的關係隨年齡和性別而變。例如，對於相同BMI，女性更容易具有比男性高的體脂肪百分比。平均而言，在相同BMI下，較老的人可能具有比較年輕的成年人多的體脂肪。用式'i的前藥:誘導和維持患者的清醒鎮靜狀態的劑量範圍。在本發明中，根椐這類超重或肥胖患者的痩體重而非總體重選擇專門適用於超重或肥胖患者的合適劑量。例如，在正常體重患者中，可以在大約2毫克/千克至大約20毫克/千克總體重，優選大約5毫克/千克至大約15毫克/千克，更優選大約5毫克/千克至大約10毫克/千克總體重的範圍內通過式I的前藥的單次或反覆快速注射來誘導或維持清醒鎮靜狀態。在超重或肥胖患者中，合適的劑量為大約3毫克/千克至大約30毫克/千克瘦體重，優選大約7.5毫克/千克至大約23毫克/千克，更優選大約7.5毫克/千克至大約15毫克/千克瘦體重。丙泊酚已知在中老年人體內具有降低的清除率和初始分布量。對於任何給定效果，較老患者需要較低劑量，在許多情況下低至預期(例如基於體重)劑量的50°/。。如今已經發現，65歲和更老的患者往往不僅對以原藥(native)形式給藥的丙泊酚還對衍生自式I的前藥的靜脈給藥的丙泊酚更敏感。對於中老年患者，式I的前藥的嚴格基於體重的劑量因此會造成比所需或所要求的更高的鎮靜程度。圖5顯示了對於概率模型(實線)和連續模型(虛線)，預期改良0AA/S分數對有效隔室濃度。這些模型預測，>65歲的患者與<65歲的患者相比，在較低有效隔室濃度下達到給定改良OAA/S分數。圖6顯示了預期和觀察到的MOAA/S分數之間的相關性。對於概率模型和連續模型，結果均類似。在至少60歲的患者中，用於誘導輕度至中度鎮靜水平的式I的化合物的劑量可以如下計算首先確定與患者體重相稱的劑量，然後通過年齡係數調節與體重相稱的劑量。通常，在60至85歲患者中，產生鎮靜狀態或其它效果所需的劑量為對較年輕患者產生相應效果所需的劑量的大約0.6-0,8倍。在本發明的優選實施方案中，患者至少65歲。例如，超過65歲的患者可能需要比相同體重的較年輕的人低25%的劑量，即通過將基於體重的劑量乘以係數0.75來調節劑量。實施例對經受選擇性結腸鏡檢查的患者經靜脈施用35毫克/毫升0-膦醯氧基曱基丙泊酚二鈉鹽無菌水溶液以實現鎮靜。患者在前藥施用之前至少l2小時禁止攝入咖啡因飲料和食品或酒精。在72小時前停止阿片樣物質，在開始的14天內停止苯並二氮雜革和巴比妥酸鹽，但苯巴比妥除外，其在^天前停止。在每一個手臂中插入一個靜脈導管，一個導管僅設計用於給藥，另一個用於提取血樣。將溶液儲存在密閉水箱(2TC至8t:)中直到備用。允許溶液達到室溫(大約1小時)並在給藥前在室溫下保持最多24小時。使用芬太尼預處理以減輕感覺異常。包裝在2毫升和5毫升DOSETTE⑧安瓿瓶(市售)中的芬太尼(相當於50微克(0.05毫克)芬太尼/毫升)以1.5微克/千克的初始靜脈快速注射劑量給藥。隨機選擇一些患者並隨著更多定量給藥信息可得，將另一些分成組。目的是各有10名<60歲的患者進入10毫克/千克和12.5毫克/千克丙泊酚前藥劑量組以測定對各種芬太尼和丙泊酚前藥劑量的劑量響應。同樣，對於〉6Q歲的患者，目的是研究在芬太尼的各種預處理劑量下7.5毫克/千克和10毫克/千克丙泊酚前藥劑量。使用ModifiedObserver'sAssessmentofAlertness/Sedation(M0AA/S)等級將鎮靜程度臨床分級。這種評測如表l中詳述的那樣在響應度範疇中劃定0(不響應疼痛刺激)至5(清醒)的等級分數。就在芬太尼預處理之前進行改良OAA/S的評測並以1分鐘為間隔記錄直至結腸鏡檢查程序開始，然後在整個程序中以2分鐘為間隔，然後以1或3分鐘為間隔記錄直至患者完全清醒。表l改良OAA/S等級的響應度分數tableseeoriginaldocumentpage13在結腸鏡檢查開始之前，允許最多4次補充劑量的,丙泊酚前藥(各1.5至5.0毫克/千克)以達到在預定劑量下的充足鎮靜程度，並在整個程序過程中保持充足的鎮靜程度。在麻醉不足的情況下(例如如存在充足鎮靜時提高的心率和血壓所示)，可以按需要施用補充劑量的芬太尼。只有在氧飽和度(通過脈搏測氧法測定的Sp02)低於90%時或只有需要醫療幹預時才施用補充的氧。僅在定量給藥前開始對所有患者施用補充的氧(經鼻2升/分鐘)，並持續至患者被視為完全恢復。實施例1A在此實施例中，對93名患者施用如下表2中所概括的芬太尼和快速注射丙泊酚前藥劑量。表2tableseeoriginaldocumentpage14*一個患者接受1.5微克/千克芬太尼+8.5微克/千克快速注射劑量的丙泊酚前藥通過原始分派到表3中的處理組(毫克/千克)概括的實施例U中患者的人口統計數據。表3處理組的人口統計和其它基線特徵(實施例1A)快速注射劑量組tableseeoriginaldocumentpage15N-數量；SD-標準偏差一般而言，在三個處理組中，除年齡外，人口統計和基線特徵類似。與10.0和12.5毫克/千克組(分別51.0和51.5歲)相比，7.5毫克/千克快速注射劑量組中的患者較老(中值年齡，59歲)。一般而言，如表4中所概括，通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)概括的人口統計數據的結果類似表4通過初始快速注射劑量四分位數(毫克)的人口統計和其它基線特徵(實施例1A)初始快速注射丙泊酚前藥劑量(毫克)所有患者(N=93)<620(n=23)620至<777(n=23)777至955(n=24)年齡(年)平均52.047.751.050.850.4中值56.047.051.052.552.0SD18.210.811.59.512.8範圍20.0-80.023.0-62.025.0-73.020.0-68.020.0-80.0性別(％)男性8(34.8)7(30.4)13(56.5)17(70.8)45(48.4)女性15(65.2)16(69.6)10(43.5)7(29.2)48(51.6)種族(％)亞洲人1(4.4)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(1.1)黑人1(4,4)2(8.7)3(13.0)4(16.7)10(10.8)高加索人18(78.3)16(69.6)19(82,6)16(66.7)69(74.2)西班牙人3(13,0)5(21.7)1(4.4)4(16.7)13(14.0)其它0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)體重(千克)平均66.572.885.8101.881.9中值65.173.383.0102.580.7SD10.713.317.317.120.1範圍51.2-83.951.2-105.363.9-129.778.9-135.151.2-135.1BMI平均24.225.728.933.328.1中值24.025.027.032.027.0SD3.54.65.75.76.0範圍19.0-34.020.0-37.522.0-45.024.0-49.019.0-49.0N-數量；SD-標準偏差總體而言，51.6%的患者是女性，74.2%的患者是高加索人。最低四分位數(<620毫克)中的患者比其它3個四分位數中的患者老。如通過四分位數定義預計的那樣，患者的中值體重和體重指數(BMI)隨初始快速注射劑量的四分位數的增加而增加。在93名被治療的患者中，兩名患者接受替代(急救rescue)藥物治療並被視為治療失敗。實施例IB在此實施例中，將初始定量給藥方案分成2個體重組，各自具有16固定的芬太尼和丙泊酚前藥劑量。一些初始患者體重為75至80千克並定量給藥980毫克(28毫升)。在這一初始部分中，這些對象與預期或需求相比變得越來越鎮靜(M0AA/S<2)並產生輕微低血氧(氧飽和度75變成>80千克。表5概括了調節過的基於體重的固定給藥方案。表5基於體重的固定給藥方案患者體重預處理芬太尼劑量初始丙泊酚前藥快速注射劑量丙泊酚前藥補充劑量tableseeoriginaldocumentpage17通過表6中的初始劑量組(毫克)概括實施例1B中患者的人口統計數據。表6初始劑量的人口統計和其它基線特徵(實施例1B)tableseeoriginaldocumentpage18N-數量；SD-標準偏差630/700毫克劑量組中患者的中值年齡(71.0歲)高於805、910和980毫克組中的患者(範圍47.0至55.5歲)。總體而言，59.4%的患者是女性，84.4%的患者是高加索人。630/700毫克和805毫克組中的患者女性多於男性，且與較高劑量組(910和毫克)相比具有較低中值體重和BMI。在64名被治療的患者中，兩名患者接受替代(急救rescue)藥物治療並被視為治療失敗。結果使用描述性統計學概括實施例1A和IB中收集的效力數據。對於每一時間點，作為平均、中值和頻率分布概括改良OAA/S結果並通過每一劑量水平分組。對於每一患者，使用中點法計算改良OAA/S分數>2並2並2並<4的時間百分比，並通過劑量組概括。表7和8概括了在實施例1A中，分別通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)和通過總劑量(毫克)，從初次快速注射給藥到達到鎮靜所需的按分鐘計的時間。表7通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)的從丙泊酚前藥劑tableseeoriginaldocumentpage19SD-標準偏差'從初次丙泊酚前藥給藥到第一改良OAA/S分數《4的時間(分鐘)間隔+負值代表在芬太尼之後和丙泊酚前藥之前達到鎮靜的患者。tableseeoriginaldocumentpage20SD-標準偏差'從初次丙泊酚前藥給藥到第一改良0AA/S分數<4的時間(分鐘)間隔+負值代表在芬太尼之後和丙泊酚前藥之前達到鎮靜的患者。對於實施例1A中的所有患者，從初次快速注射給藥到達到鎮靜(第一改良0AA/S分數《4)的中值時間為2.Q分鐘。達到鎮靜的中值時間隨初始快速注射劑量的增加而降低；但是，在隨總劑量分析數椐時沒有觀察到劑量響應。由於根據該規程在初始快速注射劑量給藥之前大約5分鐘給予芬太尼，從芬太尼給藥到達到鎮靜和到開始結腸鏡檢查的時間比由初始快速注射劑量的丙泊酚前藥計算出的時間長大約5分鐘。表9概括了對於實施例1B，從丙泊酚前藥給藥到達到鎮靜的時間和到開始結腸鏡檢查程序的時間。表9tableseeoriginaldocumentpage21SD-標準偏差承從初次丙泊酚前藥給藥到第一改良OAA/S分數《4的時間(分鐘)間隔t負值代表在芬太尼之後和丙泊酚前藥之前達到鎮靜的患者。+從初次丙泊酚前藥給藥到結腸鏡檢查程序開始的時間(分鐘)間隔。對於所有患者，從初次快速注射給藥到達到鎮靜(是指第一改良OAA/S分數<4)的中值時間為2.0分鐘。多數患者在2至3分鐘內達到鎮靜。從初次快速注射給藥到程序開始的中值時間為3.0分鐘。在達到程序開始的時間中沒有注意到劑量相關性趨勢。表10A概括了從該程序結束時的結腸鏡撤回到患者滿足完全清醒、完全恢復和準備出院的標準的時間，通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)確定該研究的劑量分布(ranging)部分。表10A通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)的達到完全清醒、完全恢復和準備出院的時間(分鐘)(實施例1A)tableseeoriginaldocumentpage22N-數量；SD-標準偏差。+對3名患者沒有收集數據。總體而言，從結腸鏡撤回到患者達到完全清醒、完全恢復和準備出院的標準的中值時間分別為11.0、20.0和37.0分鐘。達到準備出院的中值時間隨初始快速注射劑量的增加而增加；但是，達到完全清醒和完全恢復的中值時間在初始快速注射劑量的第二個四分位數(6"毫克至〈777毫克)中最低(分別為8.0和17.O分鐘)。表10AA通過在部分1A中的患者中總劑量的四分位數(毫克)概括從該程序結束時的結腸鏡撤回到患者達到完全清醒、完全恢復和準備出院的標準的時間(分鐘)。表10AA通過總劑量的四分位數(毫克)，達到完全清醒、完全恢復和準備出院的時間(分鐘)(實施例1A)tableseeoriginaldocumentpage23達到完全清醒的中值時間在最低四分位數(<762毫克總給藥劑量)中最低(8.0分鐘)並隨著更高劑量而增加，而在第二個四分位數(762毫克至2並<4)。只有最高劑量四分位數(955毫克和更高)才能達到2並2並<4的平均改良0AA/S分數。在620亳克至955毫克的累積劑量下，在程序結束後的9至12分鐘內發生了從輕度至中度鎮靜恢復至5的改良0AA/S。隨著總劑量降低，平均改良0AA/S分數更快恢復至5。表IOB概括了對於實施例1B，通過初始快速注射劑量，從該程序結束時的結腸鏡撤回到患者達到完全清醒、完全恢復和準備出院的標準的時間。表10B通過初始快速注射劑量的達到完全清醒、完全恢復和準備出院的時間(分鐘)(實施例IB)初始決速注射丙泊酚前藥劑量(毫克)所有患者(N-62)630/700毫克(n=8)805毫克(n=16)910毫克(n=17)980毫克(n=21)達到完全清醒的時間(分鐘)平均12.512.211.513.712.5中值12.512.511.012.012.0SD6.14,86.98.06.7範圍5.0至22.01.0至19.03.0至26.00.0至31.00.0至31.0達到完全恢復的時間(分鐘)平均20.020.325.621.522.1中值19.018.021.020.020.0SD7.112.826.511.016.6範圍10.0至30.010.0至66.03.0至122.02.0至47.02.0至122.0達到準備出院的時間(分鐘)平均39,441.840.439.5復3中值36.535.033.037.035.5SD13.416.428.210.318.2範圍28.0至68.020.0至69.012.0至138.026.0至62.012.0至138.0SD-標準偏差。總體而言，從結腸鏡撤回到患者達到完全清醒、完全恢復和準備出院的標準的中值時間分別為12.0、20.0和35.5分鐘。對於630/700毫克、805毫克和980毫克劑量組，達到完全清醒(範圍，12.0至12.5分鐘)、完全恢復(範圍，18.0至20.0分鐘)和準備出院(範圍，35.0至37.0分鐘)的中值時間的結果類似。910毫克劑量組與其它3個劑量組相比，具有較短的達到完全清醒(11.0分鐘)和準備出院(33.0分鐘)的中值時間，但具有較長的達到完全恢復的時間(21.0分鐘)。圖3顯示了對於實施例1B，通過丙泊酚前藥的初始快速注射劑量，在每一程序期間隨時間而變的平均改良0AA/S分數。在程序開始後，平均改良0AA/S分數在980毫克的初始快速注射劑量下在4分鐘內，在805毫克的初始快速注射劑量下在6分鐘內落到2以下，並對於這兩種劑量在該程序大部分過程中都保持2並<4的平均改良分數OAA/S。在805毫克和980亳克組中，平均改良0AA/S分數低於2。在結腸鏡檢查結束時，在805毫克初始快速注射劑量下，平均改良0AA/S分數更早恢復至5(清醒)。圖4A顯示了在實施例1A的結腸鏡檢查過程中患者在每一0AA/S鎮靜程度下的時間百分比，通過累積劑量四分直至該程序開始。在程序開始前在接受〈620毫克的患者中患者保持2、3或4的改良0AA/S鎮靜程度的時間百分比最高(83.6%),並隨初始快速注射劑量的增加而降低(範圍，78.9%至52.2%)。在與深度鎮靜更一致的M0AA/S程度下的程序時間的百分比隨快速注射劑量的增加而增加(範圍，16.2%至43.2%)。圖4B顯示了通過初始快速注射劑量，在結腸鏡檢查過程中患者在每一改良0AA/S分數下的時間百分比。與805、910和980毫克的初始快速注射劑量(範圍，61.9%至67.3%)相比，在接受630/700毫克劑量的患者(87.5%)中，從程序開始到程序結束患者保持2、3或4的改良OAA/S分數的時間百分比最高。與630/700毫克和910毫克(分別為12.5%和22.3%)相比，在805和980毫克的初始快速注射劑量(分別為31.0%和31.5%)下，在1或0的改良OAA/S分數上花費的時間百分比最高。表11A概括了通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)，允許啟動實施例1A中的結腸鏡檢查程序所需的劑量數。表11A通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)(實施例1A)的允許啟動程序所需的劑量數formulaseeoriginaldocumentpage3對於56名(90.3%)患者，初始快速注射劑量足以啟動該程序。在805毫克組中兩名(12.5%)，和在910毫克組中四名(23.5%)需要一劑補充劑量以啟動該程序。表12A概括了通過初始快速注射劑量的四分位數的在實施例1A的整個結腸鏡檢查程序中維持鎮靜所需的劑量數。表12A通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)(實施例1A)的在整個程序中維持鎮靜所需的補充劑量數補充劑初始快速注射劑量(毫克)tableseeoriginaldocumentpage28多數患者不需要補充給藥，只有8名(8.8%)患者需要超過l劑補充劑量。需要補充劑量以維持鎮靜的患者比率隨初始快速注射劑量的增加而降低對於〈620毫克，620-<777毫克，777-955，分別為15(68.2%)，12(52.2%),7(30.4%)和2(8.7%)。表12B概括了通過初始快速注射劑量(毫克)的在實施例1B的整個結腸鏡檢查程序中維持鎮靜所需的劑量數。表12B通過初始快速注射劑量(實施例1B)的在整個程序中維持鎮靜所需的補充劑量數_tableseeoriginaldocumentpage28多數患者不需要補充給藥，23名(37.1%)患者需要至少1劑補充劑量以維持鎮靜。15名(24.2%)患者需要1劑補充劑量；7名(11.3%)患者需要2劑補充劑量；在910毫克組中1名(1.6%)患者需要3劑補充劑量。對於補充劑量的需求，沒有觀察到劑量相關性趨勢。表13A概括了通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)的在實施例1A的整個程序中所需的總劑量數(初始加補充)。表13A通過初始快速注射劑量的四分位數(毫克)(實施例1A)施用的總劑量數tableseeoriginaldocumentpage29初始加補充劑僅需單劑量就能引發和維持鎮靜的患者百分比隨初始快速注射劑量的增加而增加分別為4(18.2%)，10(43.5%)，15(65.2%)和20(87.0%)。表13B概括了通過初始快速注射劑量(毫克)的在實施例1B的整個程序中所需的總劑量數(初始加補充)。表13B通過初始快速注射劑量(毫克)(實施例1B)施用的總劑量數tableseeoriginaldocumentpage29SD-標準偏差'初始力。補充劑量總體而言，62名患者中的52名(83.9%)需要2並2並<4的ModifiedObserver'sAssessmentofAlertness/Sedation(M0AA/S)分數是有效的。15.權利要求11的方法，其中該劑量在通過一次或多次非腸道快速注射給藥後有效誘導輕度至中度鎮靜。16.誘導至少60歲的患者的輕度至中度鎮靜的方法，包括以根據權利要求10-15任一項確定的劑量對所述患者施用如權利要求10所述的式I的化合物。全文摘要根據患者的瘦體重計算誘導患者的輕度至中度鎮靜水平所需的丙泊酚前藥劑量。已經發現，基於總體重的劑量會造成劑量過高，特別是對於肥胖患者。在另一方面，確定適合誘導至少60歲患者的輕度至中度鎮靜水平的劑量。確定與患者體重相稱的劑量，然後通過基於年齡的係數調節。例如，對於60歲或更老的患者，產生鎮靜狀態或其它效果所需的劑量可能為對相同體重的較年輕患者產生相應效果所需的劑量的大約0.6-0.8倍。文檔編號A61K31/445GK101247809SQ200680025438公開日2008年8月20日申請日期2006年7月11日優先權日2005年7月12日發明者E·吉比安斯基,L·吉比安斯基申請人:MgiGp公司