溴吡斯的明掩味分散片及其製備方法

2023-04-23 06:18:41

專利名稱：溴吡斯的明掩味分散片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物溴吡斯的明的新型製劑，具體涉及一種具有速釋作用、口感良好的溴吡斯的明分散片製劑及其製備方法
背景技術：
溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide，溴吡斯的明)為膽鹼酯酶抑制劑，能夠可逆性的與膽鹼酯酶結合，能抑制膽鹼酯酶活性，使內源性乙醯膽鹼在體內堆積，出現毒蕈鹼樣和菸鹼樣膽鹼受體興奮作用，此外，對運動終板上菸鹼樣膽鹼受體有直接興奮作用，並能促進運動神經末梢釋放乙醯膽鹼，從而提高胃腸道，支氣管平滑肌和全身骨骼肌的肌張力，是一種有效的膽鹼酯酶抑制劑。目前溴吡斯的明廣泛用於治療重症肌無力，與新斯的明相似，作用稍弱，但維持時間較持久，不良反應少。口服後胃腸道吸收差，生物利用度約為 11. 5% 18.9%。健康志願者口服60mg後達峰時間為1 5小時，半衰期約為3. 3小時。 目前，國內市場上溴吡斯的明上市劑型主要為注射劑、糖衣片和糖漿劑。注射劑使用不便， 給患者帶來痛苦，患者順應性差；糖衣片起效慢，患者吞咽困難；糖尿病人服用糖衣片和糖漿劑存在潛在風險。現有劑型的缺陷限制了溴吡斯的明的臨床應用。分散片是一種近年來發展的新劑型，並收載於英國藥典和中國藥典中，分散片放入水中可迅速崩解，分散形成混懸液，具有服用方便，生物利用度高等優點，分散片製備方法，生產條件和生產工藝簡單，服用方法也很靈活，臨床用藥既可以像普通片吞服，又可放入水中迅速分散後送服，還可以含或咀嚼服用，攜帶使用方便，兼有片劑和液體製劑的優點，這種速溶速效的片劑很方便老人、兒童或者有吞咽困難的患者服用。國內也有大量藥物分散片劑型上市如尼美舒利分散片(解熱鎮痛及非留體抗炎鎮痛藥)、頭孢克肟分散片 (廣譜抗菌藥)、抒坦清(活性成分鹽酸氨溴索用於排痰)。本發明的活性成分溴吡斯的明味苦，為提高患者服用依從性，進行掩味和矯味處理顯得尤為重要。目前國內尚無溴吡斯的明分散片相關研究報導。因此，研製快速起效，攜帶、使用方便，提高患者順應性的溴吡斯的明分散片製劑，為臨床用藥提供更多的選擇，能夠滿足臨床用藥需求，更好地發揮藥物療效。溴吡斯的明的分散片製劑具有廣闊的市場運用前景。

發明內容
本發明的目的是提供一種崩解時間短，分散狀態佳，藥物溶出迅速，服用方便靈活的溴吡斯的明分散片製劑的製備方法本發明另一目的是有效掩蓋活性成分的苦味，使溴吡斯的明分散片有良好的口感，提高患者依從性。本發明採用以下技術方案一種溴吡斯的明分散片製劑，它包含有效劑量的溴吡斯的明以及藥劑學上的輔料，其特徵在於所述溴吡斯的明先經過掩味處理，掩味劑用量以重量比計，溴吡斯的明掩味劑=1 1 4，然後再與藥劑學上可接受的輔料混合製成其中所述掩味劑為可藥用的環糊精類，所述的藥劑學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑、泡 騰劑、矯味劑和潤滑劑。本發明溴卩比斯的明分散片包含的重量比組成為溴卩比斯的明和掩味劑 10份 40份填充劑20份 SO份崩解劑4份 20份泡騰劑10份 30份矯味劑0.5份 3份助流劑1份 5份本發明的掩味處理採用將環糊精對溴卩比斯的明進行分子包合製備方法有研磨 法、飽和水溶液法、冷凍乾燥法、噴霧乾燥法及超聲法。本發明掩味處理加入泡騰劑，所述泡騰劑由酸劑和鹼劑組成，酸劑鹼劑的重量比 為1 0.8 1.2，酸劑可選自枸櫞酸、酒石酸、右旋酒石酸、富馬酸、蘋果酸、己二酸、水溶性 胺基酸、梓檬酸鈉、富馬酸鈉、磷酸二氧鈉、焦磷酸二氧二鈉、亞硫酸氧鈉中的一種或幾種； 鹼劑為碳酸鈉、碳酸氧鈉、碳酸鉀、碳酸氧鉀、碳酸韓、碳酸氧韓和甘氨酸碳酸鈉中的一種或 幾種。本發明掩味處理加入矯味劑，所述矯味劑可選自蔴糖、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔴 糖、橙皮苷二氧查耳酮、甜肽因子、果味香精或薄荷香精中的一種或幾種。本發明溴批斯的明分散片包含的填充劑可選自乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維 素、可壓性澱粉中的一種或幾種。本發明溴卩比斯的明分散片新型製劑包含的崩解劑可選自幹澱粉、微晶纖維素、羧 甲基澱粉鈉、低取代輕丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯卩比略燒酮中的一種或 幾種。本發明溴卩比斯的明分散片新型製劑包含的潤滑劑可選硬脂酸鎂、微粉娃膠、滑石 粉、聚乙二醇類中的一種或幾種。本發明提供溴批斯的明分散片的製備方法(1)取溴批斯的明環糊精包合物，填 充劑中的一種或幾種，崩解劑中的一種或幾種，泡騰劑中的一種或幾種，矯味劑中的一種或 幾種和潤滑劑過蹄混勻，直接壓片即得所需分散片。本發明提供溴批斯的明分散片的製備 方法取溴批斯的明環糊精包合物，填充劑中的一種或幾種，崩解劑中的一種或幾種， 泡騰劑中的一種或幾種和矯味劑中的一種或幾種，過蹄混勻，無水乙醇制軟材，16 M目 蹄制粒，40 6(rc乾燥0. 5 2小時，16 M目蹄整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片即得 所需分散片。本發明提供溴批斯的明分散片新型製劑製備方法(3)取溴批斯的明環糊精 包合物，崩解劑中的一種或幾種，矯味劑中的一種或幾種過蹄混勻，適當分為兩組一組加 入泡騰劑中的一種或幾種酸劑，過蹄混勻，無水乙醇制軟材，16 M目蹄制粒，40 6(rc 乾燥0. 5 2小時；另一組加入泡騰劑中的一種或幾種鹼劑，同法制粒，兩組顆粒混合均勻， 16 M目蹄整粒，加入潤滑劑，混勻，壓片即得所需分散片。本發明以苦味為評價指標確定包合比例以溴批斯的明與環糊精質量比為為 1 0. 5、1 1、1 1.5、1 2、1 2. 5、1 3、1 4製備得到不同的包合物。再將包合 物分別配製成同樣濃度的溶液(相當於含5mg/mL溴卩比斯的明)，由10個志願者進行苦味評估試驗。苦味評價方法為先用溫水漱口三次，再將待測液含於口中，IOs後吐出，漱口至無溶液味道(至少10次以上)，再檢測第二種溶液，每種溶液重複五次。當溴吡斯的明與環糊精的質量比達到1 2. 5及以上時，製得的包合物溶液能完全掩蓋溴吡斯的明的苦味。本發明採用了顯微鏡下觀察包合前後藥物、環糊精、物理混合物及包合物的改變，同時還用了紫外掃描不同包合比例藥物最大吸收峰位置或吸收值的改變，紅外光譜分析法的基團特徵吸收及差示掃描量熱法的熔化吸放熱特徵來驗證包合物，這幾種方法都證明溴吡斯的明與環糊精形成了包合物。本發明採用紫外分光光度法測定包合物的平均收率和包合率分別為 92. 78% 和 88. 68%。本發明採用了多指標評價溴吡斯的明分散片製劑重量差異檢查、脆碎度檢查、含量測定、崩解時限及分散均勻性試驗和體外溶出度試驗。用本發明提供的溴吡斯的明分散片新型製劑進行體內藥代學研究。選用健康紐西蘭大白兔子12隻，分為2組，即溴吡斯的明分散片製劑組；上市溴吡斯的明糖衣片組，每組 6隻，單劑量交叉試驗設計。服藥前禁食12h，給藥後0. 25，0. 5，1. 0，1. 5,2,2. 5,3,4,5,6, 8，10，12，24h於兔耳緣靜脈取血，3000rmp離心lOmin，分離得到血漿樣品，置_80°C冰箱保存，待測。1周後交叉給藥，將兩組給藥後不同時間取血測定血藥濃度，用DAS2. O藥代動力學軟體處理數據，並進行統計分析。採用反相離子對色譜法測定兔體內藥物濃度，該方法準確可靠，重現性好。在0. 02 2 μ g. ml；1範圍內，藥物濃度與峰面積線性關係良好，日內、日間精密度小於2%，絕對回收率85. 55%，相對回收率為95. 42%。兔體內的藥代動力學研究表明，溴吡斯的明分散片劑和市售糖衣片藥代動力學都符合權重為1的一室模型。前者的 Cmax為1. 766μ g'mr1,比市售產品高，Tmax為2h，比市售產品提前，AUCO-M為15. 298 μ g. ml/1, h，AUCO- χ為15. 610 μ g. ml/1, h均比市售產品高，研究表明溴吡斯的明分散片能較快起效，生物利用度較高。本發明有益效果是1本發明掩味方法，除製備溴吡斯的明環糊精包合物外，還加入適量矯味劑，掩蔽有效成分殘餘苦味，同時加入泡騰劑，也能改善口感。經志願者盲試主述本發明產品口感良好，口中無沙礫感，可完全掩蔽有效成分溴吡斯的明苦味。另外，本發明加入適量泡騰崩解劑，與普通分散片比較，顯著縮短溴吡斯的明分散片崩解時間，最優處方崩解時限在50秒內，混懸液均勻性好，兼有片劑和液體製劑的優點，攜帶方便，生物利用度高。2本發明產品及其製備方法有低成本，環境危害小的特點與現有掩味方法，流化床包衣或微囊微球製備法等相比，本發明採用藥劑學上普遍使用的輔料，相對其他掩味方法價格低廉，且製備方法過程中未使用有毒性的有機溶劑，對環境危害小。3本發明產品及其製備方法有低能耗、適合工業化生產的特點本發明溴吡斯的明環糊精掩味粉末製備工藝簡便，研磨、粉碎，乾燥功能是製藥企業普遍使用的生產設備，製藥企業中常規設備就能實現批量生產，方便，經濟。總之，本發明中的處方和工藝製備溴吡斯的明分散片新型製劑，崩解時間短，口感良好，分散狀態佳，藥物溶出迅速，服用方便等性能，而且其低成本，低能耗，使其適合工業
化生產。
具體實施例方式實施例1
處方中含有的各組分的重量組成比為溴吡斯的明 7. 5份環糊精15份可壓型澱粉 37. 5份微晶纖維素 20份無水檸檬酸 7. 5份碳酸氫鈉7. 5份阿斯巴甜2. 5份滑石粉2. 5份上述溴吡斯的明分散片新型製劑製備方法如下1、掩味粉末製備按上述處方將溴吡斯的明和環糊精混勻後，置於球磨機研磨，轉速60轉/分，研磨時間30分鐘，傾出，過100目篩，備用。2、取上述掩味粉末，加入處方量可壓性澱粉、微晶纖維素、無水檸檬酸、碳酸氫鈉、 阿斯巴甜和滑石粉過篩，混合均勻，直接壓片即得。每片重200mg，共1000片。實施例2處方中含有的各組分的重量組成比為溴吡斯的明8份環糊精32份乳糖30份低取代羥丙基纖維素10份交聯聚乙烯吡咯烷酮10份枸櫞酸5份碳酸鈉5份阿斯巴甜3份微粉矽膠2份上述溴吡斯的明分散片新型製劑製備方法如下1、掩味粉末製備按上述處方將溴吡斯的明和環糊精混勻後，置於球磨機研磨，轉速60轉/分，研磨時間30分鐘，傾出，過100目篩，備用。2、取處方量乳糖、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、枸櫞酸、碳酸鈉、阿斯巴甜和掩味粉末過篩，混合均勻，無水乙醇制軟材，20目篩制粒，50°C乾燥0.5小時，16目篩整粒，加入微粉矽膠混勻，壓片即得。每片重200mg，共1000片。實施例3
處方中含有的各組分的I■量組成比為
溴吡斯的明15份
環糊精25份
山梨醇40份
微晶纖維素15份
低取代羥丙基纖維素5份
枸櫞酸10份
碳酸氫鈉8份安賽蜜3份滑石粉1份上述溴吡斯的明分散片新型製劑製備方法如下1、掩味粉末製備按上述處方將溴吡斯的明和環糊精初步混合後，加入2倍於環糊精體積蒸餾水攪勻使其成為均勻混懸液，置於膠體磨中研磨60分鐘，60°C乾燥至近幹時真空乾燥至幹，粉碎過100目篩，備用。2、取處方量山梨醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、安賽蜜和掩味粉末，過篩混勻，分成兩組，一組加入枸櫞酸，混勻，蒸餾水制軟材，過20目篩制粒，55°C乾燥1小時，16 目篩整粒；另一組加入碳酸氫鈉，同法制軟材，兩組顆粒混合均勻，加入滑石粉混勻，壓片即得。片重200mg，共1000片。實施例4處方中含有的各組分的重量組成比為溴吡斯的明10份環糊精30份可壓性澱粉32份微晶纖維素9份交聯羧甲基纖維素鈉9份酒石酸12. 5份碳酸氫鈉12. 5份蔗糖2. 5份薄荷腦0. 5份微粉矽膠1. 5份上述溴吡斯的明分散片新型製劑製備方法如下1、掩味粉末製備按上述處方將溴吡斯的明和環糊精初步混合後，加入2倍於環糊精體積蒸餾水攪勻使其成為均勻混懸液，置於膠體磨中研磨60分鐘，60乾燥至近幹時真空乾燥至幹，粉碎過100目篩，備用。2、取上述掩味粉末，加入處方量可壓性澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、 酒石酸、碳酸氫鈉、蔗糖、薄荷腦和微粉矽膠過篩，混合均勻，直接壓片即得。片重為200mg， 共1000片。實施例5
處方中含有的各組分的1I量組成比為
溴吡斯的明7. 5份
環糊精30份
乳糖20份
微晶纖維素10份
低取代羥丙基纖維素4份
交聯聚乙烯吡咯烷酮4份
無水檸檬酸8份
碳酸氫鈉阿斯巴甜滑石粉
9. 2份 2. 5份 2. 5份上述溴吡斯的明分散片新型製劑製備方法如下1、掩味粉末製備取處方量環糊精加入到蒸餾水中，配製成5份溶液，加熱溶解成過飽和溶液，加入處方量溴吡斯的明，機械攪拌下持續攪拌5小時，60°C乾燥至近幹時真空乾燥至幹，粉碎過100目篩，備用。2、取上述掩味粉末，加入處方量乳糖、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、無水檸檬酸、碳酸氫鈉和阿斯巴甜混合均勻，無水乙醇制軟材，20目篩制粒， 55°C乾燥0.5小時，16目篩整粒，加入滑石粉混勻，壓片即得。片重200mg，共1000片。實施例6處方中含有的各組分的重量組成比為溴吡斯的明 7. 5份環糊精10份甘露醇40份幹澱粉6份羧甲基澱粉鈉 4份酒石酸10份碳酸鈉8份安賽蜜2份橙味粉末香精 1份硬脂酸鎂2份上述溴吡斯的明分散片新型製劑製備方法如下1、掩味粉末製備取處方量環糊精加入到蒸餾水中，配製成5%溶液，加熱溶解成過飽和溶液，加入處方量溴吡斯的明，機械攪拌下持續攪拌5小時，70°C乾燥至近幹時真空乾燥至幹，粉碎過100目篩，備用。
2、取掩味粉末和處方量甘露醇、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉、安賽蜜和橙味粉末香精， 過篩混勻，分成兩組，一組加入酒石酸，混勻，無水乙醇制軟材，過20目篩制粒，55°C乾燥1 小時，16目篩整粒，另一組加入碳酸鈉，同法制軟材，兩組顆粒混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。本發明溴吡斯的明分散片新型製劑以國內上市產品溴吡斯的明糖衣片為對照，對實施例1至6中的樣品進行了重量差異檢查、脆碎度檢查、含量測定、崩解時限及分散均勻性試驗和體外溶出度試驗，試驗方法和結果如下1、重量差異檢查按《中國藥典》2005版規定方法，取片劑若干，精密稱定總重量，計算平均片重，精密稱定每片的重量，計算重量差異
重量差異=
片重-平均片重 ~平均片重~
χ 100%
8
表1重量差異檢查結果
權利要求
1.一種以溴吡斯的明為活性成分的掩味分散片製劑，它包含有效劑量的溴吡斯的明以及藥劑學上的輔料，其特徵在於所述溴吡斯的明先經過掩味處理，掩味劑用量以重量比計，溴吡斯的明掩味劑=1 1 4，然後再與藥劑學上可接受的輔料混合製成其中所述掩味劑為可藥用的環糊精類，所述的藥劑學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑、泡騰劑、 矯味劑和潤滑劑。
2.根據權利要求1所述的溴吡斯的明掩味分散片製劑，其中各組分配比以重量百分比計溴吡斯的明和掩味劑 10份 40份填充劑20份 50份崩解劑4份 20份泡騰劑10份 30份矯味劑0. 5份 3份潤滑劑1份 5份
3.根據權利要求1所述的溴吡斯的明分散片製劑，其中所述掩味劑為環糊精類包括β 環糊精，羥丙基β環糊精中的一種或兩種的組合。
4.根據權利要求1所述的溴吡斯的明分散片製劑，其中所述崩解劑為微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的溴吡斯的明分散片製劑，其中所述泡騰劑為酸劑(枸櫞酸、酒石酸、右旋酒石酸、富馬酸、蘋果酸、己二酸、水溶性胺基酸、檸檬酸鈉、富馬酸鈉、磷酸二氫鈉、焦磷酸二氫二鈉、亞硫酸氫鈉)中的一種或幾種和鹼劑(碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣和甘氨酸碳酸鈉)中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的溴吡斯的明分散片製劑，其中所述矯味劑為蔗糖、阿斯巴甜、 安賽蜜、三氯蔗糖、橙皮苷二氫查耳酮、甜肽因子、果味香精或薄荷香精中的一種或幾種。
7.根據權利要求1所述的溴吡斯的明分散片製劑，其中所述填充劑為乳糖、甘露醇、山梨醇、可壓性澱粉中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的溴吡斯的明分散片製劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或幾種。
9.根據權利要求1所述的溴吡斯的明分散片製劑及其製備方法，其中所述製備該方法包括下列步驟(1)分子包合物製備採用環糊精包合溴吡斯的明。製備方法有研磨法、飽和水溶液法、冷凍乾燥法、噴霧乾燥法及超聲法。優選研磨法。( 壓片。可以是粉末直接壓片或和藥物部分輔料制顆粒後壓片。A.粉末直接壓片。將藥物包合物加入所述配比填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑和潤滑劑，壓片。B.藥物包合物加入所述配比填充劑、崩解劑、 泡騰劑和矯味劑，無水乙醇制軟材，16 M目篩制粒，40 60°C乾燥0. 5 2小時，16 M目篩整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片得成品。C.藥物包合物加入所述配比填充劑、崩解劑和矯味劑，分為兩組一組加入泡騰劑中的酸劑，無水乙醇制軟材，16 M目篩制粒， 40 60°C乾燥0. 5 2小時；另一組加入泡騰劑中的鹼劑，同法制粒，兩組顆粒混合均勻， 16 M目篩整粒，加入潤滑劑，混勻，壓片得成品。
全文摘要
本發明提供了溴吡斯的明掩味分散片製劑及其製備方法，它包含有效劑量的溴吡斯的明以及藥劑學上的輔料。其特徵在於所述溴吡斯的明先經過掩味處理，然後再與藥劑學上可接受的輔料混合製成。通過本發明得到的溴吡斯的明分散片無苦味，處方崩解時限均在2分鐘以內，45分鐘內溶出度85％以上。本發明產品製備方法簡便，質量可控，掩味劑來源廣泛，低耗能，易於工業化生產。
文檔編號A61K47/40GK102309461SQ20101022170
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月9日 優先權日2010年7月9日
發明者張景勍, 張梨 申請人:重慶醫科大學