富含對映體的咪唑並吖庚因酮化合物的製作方法

2023-04-23 02:33:36 1

專利名稱：富含對映體的咪唑並吖庚因酮化合物的製作方法
富含對映體的咪唑並吖庚因酮化合物
背景技術：
在遇到抗原時，天然⑶4+T輔助細胞前體(Thp)細胞分化成兩種不同亞型，即1型 T輔助細胞(Thl)和2型T輔助細胞(Th2)。這些分化的Th細胞根據其不同的功能能力和 獨特的細胞因子特性來確定。特別地，Thl細胞產生幹擾素Y、白細胞介素(IL)-2和腫瘤 壞死因子(TNF)-i3，它們活化巨噬細胞並且負責細胞介導的免疫和吞噬細胞-依賴性保護 應答。相反，已知Th2細胞產生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，它們負責強抗體產 生、嗜酸性粒細胞活化和幾種巨噬細胞功能抑制，由此提供吞噬細胞-依賴性保護應答。因 此，Thl和Th2細胞與不同免疫病理學應答相關。此外，每型Th細胞的發育由不同細胞因子途徑介導。特別地，已經證實IL-4促進 Th2分化並且同時阻斷Thl發育。相反，IL-12、IL-18和IFN- γ是對Thl細胞發育而言關 鍵的細胞因子。因此，細胞因子自身形成正和負反饋系統，其驅動Th極化和保持Thl與Th2 之間的平衡。Thl細胞涉及各種器官特異性自體免疫疾病、克羅恩病、幽門螺桿菌-誘導的消 化性潰瘍、急性腎同種異體移植物排斥和無法解釋的復發性流產的發病機制。相反，變應 原-特異性Th2應答負責一般易感個體中的特應性疾病。此外，Th2對仍然未知的抗原的 應答在歐門症候群(Omerm' s syndrome)、特發性肺纖維化和進行性系統性硬化中站優勢。對研發用於治療各種與Thl/Th2細胞分化失衡相關的疾病的新治療方法仍然是 醫學上十分未得到滿足的需求。就許多這些疾病而言，目前可利用的治療選擇不足。因此， Thl/Th2範例為研發治療過敏性和自身免疫疾病的策略提供了基礎理論。發明概述本發明的第一個方面是式I的對映體純化合物(本文有時稱作"活性化合 物〃) 或更具體地說是式Ia或式Ib的對映體純化合物
其中R1 是 C1^ 烷基；X是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、亞丙烯基或亞丁烯基；R5是苯基、吡咯基、苯並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑並噻唑基、喹啉基、異喹啉 基、噴唑基、吡啶基、咪唑並吡啶基、噴哚基、苯並三唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑 基、嘧啶基、苯並吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、批唑基、喹喔啉基或萘基，且 被0-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自CV4烷基、CV3烷氧基、羥基、C"烷硫基、環丙 基、環丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙醯基、(氰基烷基、 (苯基)C2_3烯基；和滷素；R8是H、甲基、乙基、丙基、(C"烷氧基)(V3烷基、(C"烷硫基)Ci_3烷基、C"羥基 烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基和 噻吩基；其中R8被0-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自甲基、乙基、滷素、羥基、CV3 烷氧基、CV3烷硫基、(C1^3烷氧基)CV3烷基、(C1^3烷硫基)CV3烷基、Ch羥基烷基、((V3巰基 烷基)苯基、苄基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基和噻吩基； 且Ra、Rb和IT各自獨立地選自氫、羥基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、氨基、甲基氨基、二甲 氨基和苯氧基；或選自Ra 和 Rb，以及 Rb 和 Re 的一對一起是-0- (CH2) _0_ 或-O-CH2-CH2-O-；或其藥學可接受的鹽、C1^6烷基酯或醯胺或C2_6烯基酯或醯胺。本發明的第二個方面是包含在藥學可接受載體中的如本文所述的活性化合物的 組合物。本發明的第三個方面是對需要的受試者治療類風溼性關節炎的方法，包括對該受 試者給予治療有效量的如本文所述的活性化合物，本發明的第三個方面還有如本文所述的 活性化合物在製備治療有此需要的受試者的類風溼性關節炎的藥物中的應用。本發明的第四個方面是對需要的受試者治療多發性硬化的方法，包括對該受試者給予治療有效量的如本文所述的活性化合物，本發明的第四個方面還有如本文所述的活性 化合物在製備治療有此需要的受試者的多發性硬化的藥物中的應用。本發明的第五個方面是對需要的受試者治療自身免疫病的方法，包括對該受試者 給予治療有效量的如本文所述的活性化合物，本發明的第五個方面還有如本文所述的活性 化合物在製備治療有此需要的受試者的自身免疫病的藥物中的應用，其中所述的自身免疫 病選自系統性紅斑狼瘡、1型糖尿病、銀屑病和動脈粥樣硬化。本文公開了本發明的其他方面並且更詳細討論如下。本發明一些實施方案的詳細描述A.定義本文所用的「對映體純「意指立體異構體純化合物或化合物的組合物，該化合物 具有一個手性中心。本文所用的"立體異構體純"意指化合物或其組合物，其包含化合物的一種立體 異構體並且基本上不含該化合物的其他立體異構體。例如，具有一個手性中心的化合物的 立體異構體純組合物基本上不含該化合物的相反異構體。具有兩個手性中心的化合物的立 體異構體純組合物基本上不含該化合物的其他的非對映異構體。典型的立體異構體純化合 物包含大於約80%重量的該化合物的一種立體異構體和小於約20%重量的該化合物的其 他立體異構體，更優選大於約90%重量的該化合物的一種立體異構體和小於約10%重量 的該化合物的其他立體異構體，甚至更優選大於約95%重量的該化合物的一種立體異構體 和小於約5%重量的該化合物的其他立體異構體，且最優選大於約97%重量的該化合物的 一種立體異構體和小於約3%重量的該化合物的其他立體異構體。例如，參見美國專利US 7，189，715。本文所用的「穩定的」意指在接觸能夠對其生產、檢測和優選其回收、純化和用於 本文公開的一種或多種目的的條件時基本上不改變的化合物。在一些實施方案中，穩定的 化合物或化學上適宜的化合物是在保持在40°C以下的溫度下、在沒有溼度或其他化學反應 條件的存在下時基本上至少1周不改變的化合物。本文所用的「烷基」或「烷基基團」意指完全飽和的直鏈(即非支鏈的)、支鏈或環 狀烴鏈。在一些實施方案中，烷基包含1-3個碳原子。在其他實施方案中，烷基包含2-3個 碳原子，在另外其他實施方案中，烷基包含1-2個碳原子。在一些實施方案中，術語「烷基」 或「烷基基團」意指環烷基、也稱作碳環。典型的Ch烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基和環丙基。本文所用的「烯基」或「烯基基團」意指具有一個或多個雙鍵的直鏈(即非支鏈 的)、支鏈或環狀烴鏈。在一些實施方案中，烯基包含2-4個碳原子。在其他實施方案中，烯 基包含3-4個碳原子，在另外其他實施方案中，烷基包含2-3個碳原子。根據另一個方面，術 語烯基意指具有兩個雙鍵的直鏈烴、也稱作「二烯」。在其他實施方案中，術語「烯基」或「烯 基基團」意指環烯基。典型的C2_4烯基包括-CH = CH2、-CH2CH = CH2 (也稱作烯丙基)、-CH =CHCH3> -CH2CH2CH = CH2, -CH2CH = CHCH3> -CH = CH2CH2CH3^ -CH = CH2CH = CH2 和環丁烯 基。本文所用的「烷氧基」或「烷硫基」意指如上述定義的通過氧(「烷氧基」)或硫 (「烷硫基」)原子鍵合主碳鏈的烷基。
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本文所用的「亞甲基」、亞乙基」和「亞丙基」分別意指二價部 分-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。本文所用的「亞乙烯基」、「亞丙烯基」和「亞丁烯基」意指二價部分-CH = CH-,-CH =CHCH2-^-CH2CH = CH-,-CH = CHCH2CH2-、-CH2CH = CH2CH2-和-CH2CH2CH = CH-，其中亞乙
烯基、亞丙烯基和亞丁烯基各自可以是順式或反式構型。在一些實施方案中，亞乙烯基、亞 丙烯基或亞丁烯基可以是反式構型。「亞烷基」意指通過亞甲基的一或二烷基取代形成的二價烴基。在一些實施方案 中，亞烷基具有1-6個碳原子。在其他實施方案中，亞烷基具有2-6、1-5、2-4或1_3個碳原 子。這種基團包括亞丙基(CH3CH2CH =)、亞乙基(CH3CH =)和異亞丙基(CH3(CH3)CH =)寸寸。「亞烯基」意指通過亞甲基的一或二烯基取代形成的具有一個或多個雙鍵的二價 烴基。在一些實施方案中，亞烯基具有2-6個碳原子。在其他實施方案中，亞烯基具有2-6、 2-5、2-4或2-3個碳原子。根據另一個方面，亞烯基具有兩個雙鍵。典型的亞烯基包括CH3CH =C =, CH2 = CHCH =、CH2 = CHCH2CH =禾口 CH2 = CHCH2CH = CHCH = "C1^6烷基酯或醯胺」意指Cp6烷基酯或Cp6烷基醯胺，其中CV6烷基各自如上述所 定義。這種Cp6烷基酯基具有式和_6烷基)oc( = o)-或和_6烷基)c( = 0)0-。這種Ch6 烷基醯胺基具有式(C1^6烷基)NHC ( = 0)-或(C1^6烷基)C ( = 0) NH-。「C2_6烯基酯或醯胺」意指C2_6烯基酯或C2_6烯基醯胺，其中C2_6烯基如上述所定義。 這種c2_6烯基酯基具有式(c2_6烯基)OC ( = 0)-或(c2_6烯基)C ( = 0) ο-。這種c2_6烯基醯 胺具有(c2_6 烯基)NHC ( = 0)-或(C2_6 烯基)C ( = 0) NH-。「治療(Treatment) 」、「治療(treat) 」和「治療(treating) 」意指逆轉、緩解、延緩 如本文所述的疾病或病症發作、抑制其發展或預防它們。在一些實施方案中，可以在一種或 多種症狀發生後給予治療。在其他實施方案中，可以在沒有症狀存在下給予治療。例如，可 以在症狀發作前對易感個體給予治療(例如根據症狀史和/或根據遺傳或其他易感因素)。 還可以在症狀消散後持續治療，例如以預防或延緩其復發。本文所用的「患者」或"受試者"意指動物受試者，優選哺乳動物受試者(例如， 狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊、猴子等)，特別是人體受試者(包括男性和女性受試者，並且包括 新生兒、嬰生、青少年、青年、成年和老年受試者)。本文所用的「藥學可接受的載體」意指不破壞與其一起配製的化合物的藥理學活 性的無毒性載體、佐劑或媒介物。可以用於本發明組合物的藥學可接受的載體、佐劑或媒介 物包括、但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白，例如人血清清蛋白、緩 衝物質例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽 或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸 鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、環糊精、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯 類、蠟、聚乙烯_聚丙烯_嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。除非另作陳述，否則用於描述本文所用的化學基團或部分的命名法遵循如下規 定，其中從左到右讀名稱，與分子其餘部分的鍵合點位於該名稱的右手側。例如，基團「(CV3 烷氧基)(V3烷基」在烷基端上與分子的其餘部分鍵合。其他實例包括甲氧基乙基，其中鍵 合點位於乙基端；和甲基氨基，其中鍵合點位於胺端。
除非另作陳述，否則可以理解從左到有讀鍵合，其中二價基團根據其化學式描述， 包括由「_」所示的兩個末端鍵部分。除非另作陳述，否則本文所示的結構還意指包括該結構的所有對映體、非對映異 構體和幾何(或構象))形式；例如，每一不對稱中心的R和S構型、(Z)和(E)雙鍵異構體 和(Z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單一立體異構體和異構體、非對映異構體 和幾何(或構象)混合物屬於本發明的範圍。除非另作陳述，否則本發明化合物的所有互 變體形式屬於本發明的範圍。另外，除非另作陳述，否則本文所示的結構還意指包括僅在一 個或多個富含同位素的原子的存在下不同的化合物。例如，具有本發明結構、但氫被氘或氚 替代或碳被富含13C或14C的碳替代的化合物屬於本發明的範圍。這種化合物例如用作生 物試驗中的分析工具或探針。B.活性化合物如本文所述，本發明的活性化合物可以任選被一個或多個取代基取代，例如一般 如上述示例或以本發明的具體類型、亞類和種類為典型。一般而言，術語「取代的」意指在 指定結構上的氫基被具體取代基替代。除非另作陳述，否則取代基可以在該基團各可取代 位置上帶有取代基，並且在任意指定結構上的一個以上位置上可以被一個以上選自具體基 團的取代基取代時，該取代基在每一位置上可以相同或不同。如上所述，本發明提供了式I的對映體純化合物或活性化合物 或更具體地說是式Ia或式Ib的對映體純化合物或活性化合物
16 其中R1 是 C1^ 烷基；X是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、亞丙烯基或亞丁烯基；R5是苯基、吡咯基、苯並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑並噻唑基、喹啉基、異喹啉 基、噴唑基、吡啶基、咪唑並吡啶基、噴哚基、苯並三唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑 基、嘧啶基、苯並吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、批唑基、喹喔啉基或萘基，且 被0-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自CV4烷基、CV3烷氧基、羥基、C"烷硫基、環丙 基、環丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙醯基、(氰基烷基、 (苯基)C2_3烯基；和滷素；R8是H、甲基、乙基、丙基、(C"烷氧基)(V3烷基、(C"烷硫基)Ci_3烷基、C"羥基 烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基和 噻吩基；其中R8被0-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自甲基、乙基、滷素、羥基、CV3 烷氧基、CV3烷硫基、(C1^3烷氧基)CV3烷基、(C1^3烷硫基)CV3烷基、Ch羥基烷基、((V3巰基 烷基)苯基、苄基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基和噻吩基； 且Ra、Rb和IT各自獨立地選自氫、羥基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、氨基、甲基氨基、二甲 氨基和苯氧基；或選自Ra 和 Rb，以及 Rb 和 R。的一對一起是 _0_ (CH2) _0_ 或-O-CH2-CH2-O-；或其藥學可接受的鹽、C1^6烷基酯或醯胺或C2_6烯基酯或醯胺。在上述的一些實施方案中R1 是 C"烷基;R5是苯基、吡咯基、苯並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑並噻唑基、喹啉基、異喹啉 基、噴唑基、吡啶基、咪唑並吡啶基、噴哚基、苯並三唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑 基、嘧啶基、苯並吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、批唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自CV4烷基、CV3烷氧基、羥基、C"烷硫基、環丙 基、環丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙醯基、(氰基烷基、 (苯基)C2_3烯基；和滷素；R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3個羥基取代基取代；X是亞甲基或亞乙基；且Ra、Rb和Re各自獨立地選自H和甲氧基；或其藥學可接受的鹽、C1^6烷基酯或醯胺或C2_6烯基酯或醯胺。在上述的一些實施方案中R1是甲基；R5是苯基、吡咯基或吡唑基，它們各自被甲基取代0、1或2次；R8是乙基；X是亞甲基；Ra和Re各自是甲氧基；且Rb 是 H ；或其藥學可接受的鹽。在上述具體實施方案中，化合物是 或其藥學可接受的鹽。本發明的活性化合物包括上述化合物的藥學可接受的鹽。藥學可接受的鹽包括 衍生自藥學可接受的無機和有機酸和鹼的這樣的鹽。適宜的酸式鹽的實例包括乙酸鹽、己 二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡 庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸煙、硝酸鹽、草 酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水 楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。其他酸例如草酸， 儘管自身並非藥學可接受的，但是可以用於製備用作得到本發明化合物及其藥學可接受的 酸加成鹽的中間體。衍生自適宜鹼的鹽包括鹼金屬(例如鈉和鉀)、鹼土金屬(例如鎂)、銨和N+ (C1^4 烷基)4鹽。本發明還關注本文公開的化合物的含有任意鹼性氮的基團的季銨化物。可以 通過這種季銨化得到水_或油-溶性或可分散的產物。C.藥物製劑可以將本發明的活性化合物與藥學可接受的載體合併，得到其藥物製劑。載體和 製劑的具體選擇取決於對指定組合物的特定給藥途徑。本發明的組合物可以適合於口服、胃腸外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻部、口含、陰道 或植入儲器給藥等。優選通過口服、腹膜內或靜脈內給予組合物。本發明組合物的無菌可 注射形式可以是水或油混懸液。可以根據本領域公知的技術、使用適宜的分散或溼潤劑和 混懸劑配製這些混懸液。無菌可注射製劑還可以是在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑 中的無菌注射溶液或混懸液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物 和溶劑中有水、林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，固定油常用作溶劑或混懸介質。就該目的而言，可以使用任意溫和的固定油，包括合成單酸甘油酯或二脂酸甘油 酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物用於製備注射劑，因為它們是天然藥學可接受的油 例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚乙氧基化形式。這些油溶液或混懸液還可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或常用於配製藥學可接受劑型包括乳劑和混懸液的類 似分散劑。其他常用的表面活性劑例如Tweer^Spans和其他常用於製備藥學可接受固體、 液體或其他劑型的乳化劑或生物利用度促進劑也可以用於製劑目的。可以通過口服以任意口服可接受的劑型給予本發明藥學可接受的組合物包括、但 不限於膠囊、片劑、水性混懸液或溶液。就口服應用的片劑而言，常用載體包括乳糖和玉米 澱粉。還典型地加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。就以膠囊形式口服給藥而言，有用的稀釋劑包 括乳糖和幹玉米澱粉。當需要水性混懸液口服應用時，將活性成分與乳化劑和混懸劑合併。 如果需要，還可以加入甜味劑、矯味劑或著色劑。或者，可以以用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明藥學可接受的組合物。可以通 過將活性劑與適宜的無刺激性賦形劑混合製備它們，所述適宜的無刺激性賦形劑在室溫是 固體、而在直腸溫度下是液體，且由此在直腸中熔化以釋放藥物。這種材料包括可可脂、蜂
蠟和聚乙二醇。還可以通過局部給予本發明藥學可接受的組合物，尤其是在治療靶標包括通過局 部施用易於接近的區域或器官，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。易於製備用於這些區域或器 官的各自的適宜的局部用製劑。可以用直腸栓劑(參見上文)或適宜的灌腸劑對下腸道進行局部施用。還可以適 宜局部透皮貼劑。就局部施用而言，可以將藥學可接受的組合物配製成適宜的軟膏劑，其包含混懸 於或溶於一種或多種載體的活性成分。用於本發明化合物局部給藥的載體包括、但不限於 礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可以 將藥學可接受的組合物配製成適宜的洗劑或霜劑，其包含混懸於或溶於一種或多種藥學可 接受載體的活性成分。適宜的載體包括、但不限於礦物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、鯨蠟 酯蠟、棕櫚油、2辛基十二烷醇、苄醇和水。就眼部應用而言，可以將藥學可接受的組合物配製成在等滲pH調節的無菌鹽水 中的微粉化混懸液，或優選配製成在等滲PH調節的無菌鹽水中的溶液，它們含有或不含防 腐劑例如苯扎氯銨。或者，就眼部應用而言，可以將藥學可接受的組合物配製在軟膏劑例如 凡士林油中。還可以通過鼻部噴霧或吸入給予本發明藥學可接受的組合物。根據藥物製劑領域 眾所周知的技術製備這種組合物，並且可以使用苄醇或其他適宜防腐劑、提高生物利用度 的吸收促進劑、氟烴類和/或其他常用增溶劑或分散劑將其製備成在鹽水中的溶液。最優選將本發明藥學可接受的組合物配製成可口服給藥。D.受試者和使用方法可以將本發明的活性化合物給予患者或受試者以治療各種不同的疾病，特別是患 有如下疾病的患者或受試者(A)類風溼性關節炎；(b)多發性硬化；(c)系統性紅斑狼瘡(例如，參見 T-bet regulates IgG classswitching and pathogenic auto Ab production, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8) 5545-50 (2002)； Imbalance of Thl/Th2transcription factors in patients with lupus nephritis,
20Rheuma tology (Oxford)45(8) :951_7 (2006))；(d)l 型糖尿病(例如，參見 Identification of a novel type ldiabetes susceptibility gene, T-bet, Human Genetics 111 (3) :177-84(2004) ；T-bet controls autoaggressive CD81 ymphocyteresponse in type I diabetes, J. Exp. Med. 199(8) 1153-62(2004))；(e)銀屑病(例如，參見 J.Mol.Med 81(8) =471-80(2003))；禾口(f)動脈粥樣硬化(例如，參見 Proc.Natl.Acad. Sci.USA102(5) 1596-601(2005))。可以任意適宜的途徑對受試者給予活性化合物，包括口服、胃腸外、通過吸入噴 霧、局部、直腸、鼻部、口含、陰道或通過植入儲器。本文所用的術語"胃腸外"包括皮下、靜 脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、損害內和顱內注射或輸注技術。優選通過 口服、腹膜內或靜脈內給予組合物。可以以治療有效或治療上有效的量將活性化合物給予受試者。可以與載體物質合 並製備單一劑型的組合物的本發明化合物用量根據所治療宿主和具體給藥途徑的不同而 改變。優選應將組合物配製，以使可以將0. Ol-lOOmg/kg體重/天的抑制劑的劑量給予接 受這些組合物的患者。在一些實施方案中，本發明的組合物提供0.01mg-50mg的劑量。在 其他實施方案中，提供0. l-25mg或5mg-40mg的劑量。還應理解，針對任何特定患者的具體劑量和治療方案取決於各種因素，包括所用 具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、給藥時間、排洩速率、藥物組合 和主治醫師的判斷以及所治療具體疾病的嚴重性。組合物中本發明化合物的用量還取決於 該組合物中的具體化合物。為了更完整地理解本文所述的本發明，給出了下列實施例。應理解這些實施例僅 用於示例目的，而不視為以任何方式限定本發明。實施例1-41化合物的合成使用Biotage Corporation提供的Emrys Liberator儀器進行微波輔助的反應。 使用BUchi旋轉蒸發器或Genevac離心蒸發器除去溶劑。使用Waters自動純化儀器、應用 正相或反相HPLC柱、在酸性、中性或鹼性條件下進行分析型和製備型色譜法。如根據ELSD 色譜圖的面積百分比測定的，將化合物估計為> 90%純度。使用Varian 300MHz光譜儀記 錄NMR光譜。製備本發明化合物的一般方法和實驗如下所述。在一些情況中，特定化合物作為 實例描述。然而，可以理解在每種情況中，根據下述合成路線和實驗製備本發明的化合物。合成路線1H2O, MeOH
ER-811160 ER-811160。如上述合成路線1所示，將氰化鉀(22. 5g,0. 335mol)的水(50mL) 溶液在5分鐘內滴加到I-Boc-哌啶酮(32. 48g，0. 1598mol)和碳酸銨(33. 8g，0. 351mol)
在水(90mL)和甲醇(IlOmL)中的溶液中。 應燒瓶，將該混懸液在室溫攪拌72小時。 ER-811160 (37. Ig, 86% )，為無色固體。合成路線2
添加完成後不久灰白色沉澱開始形成。密封反 過濾得到的淡黃色沉澱，用少部分水洗滌，得到 ER-818039。如上述合成路線 2 所示，將 ER-811160 (30. Og, 0. lllmol)、3，5_ 二甲 氧基苄基溴(30. 9g，0. 134mol)和碳酸鉀(18. 5g，0. 134mol)在丙酮(555mL)中的混懸液在 回流狀態下加熱過夜。將該反應溶液冷卻至室溫，過濾，真空濃縮。將粗的橙色殘餘物溶於 少量MTBE(250mL)。加入少量己烷(50mL)，使產物沉澱出來( 2小時內)，為無色固體，其 通過真空過濾分離。用少量MTBE洗滌濾餅，真空乾燥，得到ER-818039 (39. 6g，85% )，為無 色固體。合成路線3 ER-823143-010 如上述合成路線 3 所示，向含有 ER_818039(2. 15g，0. 00512mol) 的I-頸圓底燒瓶中緩慢加入4N HCl的1，4_ 二噁烷(3.8mL，0.049mol)溶液。原料在20 分鐘內緩慢溶解，30分鐘後無色沉澱形成。然後加入MTBE (3ml)。2小時後，過濾該反應體 系，用MTBE洗滌，得到ER-823143-01 (1. 81g,99% ),為無色固體。合成路線4 ER-817098 如上述合成路線4所示，在氮氣氣氛中向ER-823143-01 (41. 5mg， 0. 000117mol)和4 A分子篩在1，2_ 二甲氧基乙燒(0. 5mL，0. 004mol)中的混懸液中加入3， 5-二甲氧基苯甲醛(21.3mg，0. 000128mol)，然後加入三乙胺(16. 2 μ L，0. 000117mol)。將 該反應體系攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(34. 6mg，0. 000163mol)，將該反應體系 攪拌過夜。進行矽膠快速色譜法，得到ER-817098(45.3mg，83%)，為無色固體。合成路線5 ER-817116 如上述合成路線 5 所示，向 ER-817098-00 (50. Omg，0. 000106mol)禾口 1-溴-2-甲氧基乙燒(15. 6μ L,0. 000160mol)在N-甲基吡咯燒酮(1. OmL，0. OlOmo)中的 溶液中加入1. OM六甲基二矽氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)於四氫呋喃的溶液 (0. 16mL)。使溫度增加至80°C，將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至室溫，用 水淬滅，然後用MTBE萃取幾次。合併MTBE萃取物，用水(2x)和鹽水(Ix)洗滌。用硫酸鎂 乾燥有機層，過濾，真空濃縮。進行快速色譜法，得到ER-817116(32.2mg，58%)，為無色油 狀物。合成路線6 ER-817118 如上述合成路線 6 所示，向 ER-817098 (2. 85g，0. 00607mol)在 N， N-二甲基甲醯胺(15mL)中的溶液中加入氫化鈉(364mg，0.00910mol)，然後加入碘乙烷 (758 μ L，0. 00910mol)。將該反應混合物攪拌過夜。極緩慢地加入水，用MTBE將該反應混 合物萃取幾次。合併MTBE萃取物，用水(2x)和鹽水(Ix)洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，過 濾，真空濃縮。使用乙酸乙酯作為洗脫液進行快速色譜法，得到ER-817118(2.89g，96%)， 為無色油狀物。合成路線7 ER-823914 如上述合成路線 7 所示，在-78°C 向 ER-823143-01 (5. 03g，0. 0141mol) 在四氫呋喃(30.0mL，0. 370mol)中的溶液中緩慢加入1. OM溴化烯丙基鎂的乙醚溶液 (71mL)。將該反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至_78°C，用三氟乙 酸逐滴處理(21.8mL，0.283mol)，然後真空濃縮至小殘留體積。加入三乙胺以中和殘留的 TFA，然後真空濃縮該混合物至幹。將殘餘紅色油狀物溶於甲醇(138mL，3. 41mol)，用二叔丁 基二碳酸酯(3. 34g，0.0148mol)，然後用三乙胺(2. 38mL, 0. 0169mol)處理，在室溫攪拌過 夜。真空濃縮該反應混合物，通過快速色譜法純化(洗脫液50%己烷的乙酸乙酯溶液)， 得到 ER-823914 (3. 25g,52% )，為無色固體。合成路線8 ER-823915 如上述合成路線 8 所示，向 ER-823914 (2. 20g，0. 00496mol)在 N，N-二 甲基甲醯胺(12.4mL，0. 160mol)中的溶液中加入氫化鈉(298mg，0. 00744mol)，然後加入碘 乙烷(607 μ L，0. 00744mol)。然後將該反應混合物攪拌過夜，然後用水淬滅，用MTBE萃取幾 次。合併MTBE萃取物，用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，真空濃縮。進行快速 色譜法(洗脫液40%己烷的乙酸乙酯溶液)，得到ER-823915 (0. 80g，34% )，為無色泡沫。合成路線9 ER-823917-01 如上述合成路線 9 所示，將 ER-823915 (799. 2mg，0. 001695mol)溶 於4M氯化氫的1，4-二噁烷溶液(10mL)。將該反應混合物攪拌過夜，然後真空濃縮，得到 ER-823917-01 (0. 69g，定量)，為橙色固體。合成路線10 ER-824184&ER-824185 如上述合成路線 10 所示，將 ER-823915 (200mg)在乙腈 (Iml)中的溶液注射在CHIRALPAK AS-H SFC柱(30mmx 250mm，5微米粒度)上，用 95 5正-庚烷異-丙醇以40ml/min流速洗脫。使用具有設定在290nm波長的UV檢測 器檢測洗脫的級分。分離第一種洗脫級分，通過真空旋轉蒸發濃縮，得到ER-824184 ；分離 第二次洗脫的級分，通過真空旋轉蒸發濃縮，得到ER-824185。合成路線11 ER-824188-01 如上述合成路線 11 所示，將 ER-824184 (25. 33g，0. 05371mol)溶於4M氯化氫的1，4-二噁烷溶液(135mL)。將該反應混合物攪拌過夜，然後真空濃縮，得到 ER-824188-01 (21. 9g，定量)，為橙色固體。ER-824188-01的單晶X-射線衍射分析顯示立 體中心的絕對構型是S，如合成路線11中所示。合成路線12 ER-824280-01 如上述合成路線 12 所示，將 ER-824185 (457. 2mg,0. 0009695mol) 溶於4M氯化氫的1，4-二噁烷溶液(2.5mL)。將該反應混合物攪拌過夜，然後真空濃縮，得 到 ER-824280-01 (383. 2mg,97% )，為橙色固體。ER-824188-01 的 Mosher 醯胺衍生物的單 晶X-射線衍射分析顯示立體中心的絕對構型是R，如合成路線11中所示。合成路線13 ER-819924 如上述合成路線 13 所示，將 ER-824188-01 (62. 4mg，0. 000153mol)禾口 N-甲基吡咯-2-甲醛(0. 000229mol)溶於/混懸於N，N- 二甲基甲醯胺(0. 62mL)。攪拌 30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(47. 8mg,0. 000214mol)。將該反應混合物攪拌過夜， 然後通過反相色譜法純化，得到ER-819924 (71. lmg，83. 4% )，為油狀物。合成路線14 ER-819925 如上述合成路線 14 所示，將 ER-824280-01 (59. 5mg,0. 000146mol 和 N-甲基吡咯-2-甲醛(0. 000219mol)溶於/混懸於N, N' _ 二甲基甲醯胺(0. 60mL)。攪拌 30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(45. 6mg,0. 000204mol)。將該反應混合物攪拌過夜， 然後通過反相色譜法純化，得到ER-819925 (51. 9mg，76. 6% )，為油狀物。合成路線15 ER-819762 如上述合成路線 15 所示，將ER-824188-01 (5. 7g，0. 0140mol)、1，8-二 氮雜雙環[5. 4. 0] i^一 -7-烯(4. 4mL，0. 029mol)和 3，5-二甲基苄基溴(4. 7g，0. 024mol) 在N，N-二甲基甲醯胺(50mL)中的溶液在97C加熱過夜。進行水後處理和通過快速色譜法 純化，得到ER-819762 (4. 86g，71% ),為無色固體。合成路線16 ER-819762-01 如上述合成路線 16 所示，將 ER-819762 (4. 77g，0. 00974mol)、乙腈(IOmL)和IM HCl的水溶液(IlmL)在室溫攪拌約5分鐘。濃縮該溶液，凍幹後得到 ER-819762-01 (5. Ig,定量)，為無色結晶。ER-819762-01單晶X-射線衍射分析顯示立體中 心的絕對構型是S，如合成路線16中所示。合成路線17 ER-819763 如上述合成路線 17 所示，將 ER-824280-01 (66. 9g，0. 1640mol)、l， 8_ 二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(54mL，0. 361mol)和 3，5-二甲基苄基氯(42. 4g， 0. 213mol)在N-甲基吡咯烷酮(669mL)中的溶液在72C加熱2小時。冷卻後，加入水以沉 澱期望的產物。過濾，真空乾燥，得到ER-819763(74.4g，92% )，為無色固體。合成路線18 ER-824102 如上述合成路線 18 所示，在室溫向 ER-823143-01 (4. 00g，0. 0112mol) 在N，N-二甲基甲醯胺(25mL)中的溶液中加入α -溴代芪(bromomesitylene) (3. 13g， 0. 0157mol)，然後加入DBU(4. 37mL，0. 0292mol)。攪拌1小時後，用半飽和NH4C1水溶液使 反應停止，用乙酸乙酯稀釋，攪拌lh，得到兩澄清層。分離有機層，用乙酸乙酯(2x)萃取水 層。用Na2S04乾燥合併的萃取物，過濾，真空濃縮。從MTBE中結晶，得到ER-824102 (4. 30g， 87% )，為無色固體。合成路線19 ER-819929 如上述合成路線 19 所示，在 _65°C在 IOmin 內向 ER-824102(3. 72g, 0. 0085mol)在四氫呋喃(35mL)中的溶液中加入1. OM溴化烯丙基鎂的乙醚溶液(25. 5mL， 0.0255mol)，保持內部溫度低於-50°C。將該反應混合物溫至0°C。在0°C 3h後，用飽和 NH4C1水溶液使反應停止，用乙酸乙酯和水稀釋，攪拌lOmin，得到兩澄清層。分離有機層， 用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併的萃取物，用Na2S04乾燥，過濾，真空濃縮，得到 粗產物ER-819929 (4. 15g，定量)，為無色固體，不經進一步純化用於下一步。合成路線20 ER-819930 如上述合成路線 20 所示，將ER-819929 (37mg，0. 000077mol)在三氟乙 酸(0. 5mL)中的溶液在室溫攪拌16小時。用EtOAc (5mL)稀釋深棕紅色反應混合物，用飽 和NaHC03水溶液中和(5mL，謹慎氣體放出)。將兩層混合物攪拌lOmin，得到兩澄清幾乎 無色的層。分離有機層；用EtOAc萃取水層。用Na2S04乾燥合併的有機萃取物，過濾，真空 濃縮。通過快速色譜法純化，用1 1庚烷-EtOAcU 3庚烷-EtOAc、100% EtOAc洗脫， 得到ER-819930 (26mg, 73% ),為無色固體。合成路線21 ER-820006 和 ER-820007 如上述合成路線 21 所示，向 ER-819930 (llOmg， 0. 000238mol)和甲基烯丙基溴(72 μ L，0. 000715mol)在DMF(1.5mL，)中的溶液中加入 1.0M六甲基二矽氮化鋰的四氫呋喃溶液(0. 52mL，0.00052mol)。在室溫攪拌18h後，用 MTBE稀釋該反應混合物，用半飽和NH4Cl水溶液淬滅。分離水層，用MTBE萃取。用Na2SO4 乾燥合併的萃取物，過濾，真空濃縮。通過快速色譜法純化，用3 2庚烷-EtOAcU 1 庚烷-EtOAc洗脫，得到外消旋產物(68mg，55% )，為無色油狀物。將外消旋產物(55mg) 上Chiralpak AS柱進行手性HPLC，用庚烷-異丙醇(9 1)洗脫，得到第一種洗脫的對 映體 ER-820006(21mg，38%，[α ]D = +83. 7° (c = 0. 35，CHCl 3)和第二種洗脫的對映體 ER-820007 (23mg, 42%, [α ]D = -74. 2° (c = 0. 38, CHCl 3)。基於與 ER-819762/ER-819763 對映體對的旋光度和手性HPLC保留時間的類似暫時指定絕對立體化學結構。合成路線22 ER-819786和ER-819787 如上述合成路線22所示，給安裝了攪棒的5mL微 波反應器中添加 ER-8I993O (110mg，0. 000238mol)、DMF (1. 5mL) ,2-(2-溴乙氧基)四 氫-2H-吡喃(108 μ L，0. 000715mol)和1. OOM六甲基二矽氮化鋰的四氫呋喃溶液 (520μ ，0.00052πιΟ1)。將反應瓶在200°C微波照射15min。再加入2_(2_溴乙氧基)四 氫-2H-吡喃(108 μ L，O. 000715mol)和1. OOM六甲基二矽氮化鋰的四氫呋喃溶液(520 μ L, 0.00052mol)，通過在20(TC微波照射將該反應混合物再加熱15min。通過製備型反相 HPLC純化，得到外消旋產物(25mg，21% )，為無色玻璃狀油狀物。將外消旋產物(17mg)上ChiralpacAS柱進行手性HPLC，用庚烷-異丙醇(9 1)洗脫，得到第一種洗脫的對映 體 ER-819786(7. 2mg，42%，[α ]D = +72. O ° (c = 0. 1，CHCl 3)和第二種洗脫的對映體 ER-819787(7. 5mg,44%, [α ]D = -73. 0° (c = 0. 1,CHC13)。基於與 ER-819762/ER-819763 對映體對的旋光度和手性HPLC保留時間的類似暫時指定絕對立體化學結構。合成路線23 ER-819993和ER-819994 如上述合成路線23所示，給安裝了攪棒的5mL微波反應 器中添加 ER-819930(110mg，0. 000238mol)、DMF(1. 5mL)、4_ 甲基苯磺酸((4S)-2，2_ 二甲 基-1，3-二氧戊環-4-基)甲酯(205mg，0. 000715mol)和1. OOM六甲基二矽氮化鋰的四氫 呋喃溶液(520 μ L，0. 00052mol)。通過在200°C微波將反應瓶照射15min。再加入4-甲基 苯磺酸((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲酯(157mg，0. 000548mol)和 1. OOM六 甲基二矽氮化鋰的四氫呋喃溶液(477 μ L，0. 000477mol)，通過在200°C微波照射將該反應 混合物再加熱15min。通過製備型反相HPLC純化，得到丙酮化合物ER-819993 (40mg, 30% ) 和二醇物質(18mg，14% )，為1 1的非對映異構體混合物。通過手性HPLC、用Chiralpac AS柱分離非對映異構體二醇類，用庚烷-異丙醇(9 1)洗脫，得到第一種洗脫的非對 映異構體ER-819788(5. Omg)和第二種洗脫的非對映異構體ER-819789 (5. 2mg)。基於與 ER-819762/ER-819763對映體對的旋光度和手性HPLC保留時間的類似暫時指定絕對立體 化學結構。合成路線24 ER-81990 如上述合成路線 24 所示，將 ER-824220-00 (51. 8mg，0. 000139mol)、 三乙胺(97yL，0.00070mol)、4-二甲氨基吡啶(3. 4mg,0. 000028mol)和(R)-(-)-a-甲 氧基-α-三氟甲基苯基乙醯氯(0. 052mL，0. 00028mol)在二氯甲烷(500 μ L)中的溶液 在室溫攪拌5小時。通過快速色譜法純化，然後從乙酸乙酯/庚烷/戊烷中結晶，得到 ER-819990 (49. 2mg,60% )，為晶體。可以使用與合成路線13和/或合成路線15 —致的一般方法合成以如下部分和下 表1-2中舉例的、但並非上文清楚描述的化合物。就以鹽酸鹽形式舉例的化合物而言，可以 通過使相應游離鹼接觸如合成路線16中所述的一般條件製備它們。表1.式I的典型化合物的分析數據 分析方法方法Al溶劑A :0. 2% Et3N 水溶液溶劑B :0. 2 % Et3N乙腈溶液流速2.Oml/min線性梯度 方法Cl
流動相0. 1% Et2NH的乙醇溶液
流速1. Oml/min
寸/又。
實施例42-126
體外牛物活件
HEKT-bet-luc測定本試驗測定在表達驅動螢光素酶報導基因的人T_bet和
T-box效應元件的改造的HEK細胞中的T-bet依賴性報導基因(螢光素酶)活性。將 HEKT-bet細胞以2x104/孔在96-孔培養板上鋪板，將化合物加入細胞培養物24小時。 通過添加50 μ 1 Steady-Glo試劑(Promega)測定螢光素酶活性，用Victor V讀數器 (PerkinElmer)讀取樣品。通過比較化合物處理的樣品與無化合物處理的媒介物對照組確 定化合物活性。使用相當於無測試化合物的存在下螢光素酶的量的最大值與相當於最大抑 制下得到的測試化合物的最小值計算IC5tl值。標準化HEKT-bet IC50值的測定用微量滴定板測定化合物。每個板包括是 ER-819544的參比化合物。用具體化合物的未校準的IC5tl值除以對同一微量滴定板中參比 化合物測定的IC5tl值，得到相對效力值。然後將該相對效力值乘以建立的參比化合物的效 力，得到校準的HEKT-bet IC5tl值。在本測定法中，對ER-819544建立的效力是0. 035 μ M0 使用該校準法得到本文提供的IC5tl值。根據如上所述HEKT-bet-luc測定法中所述的方法測定本發明的典型化合物。下 表2列出了本發明的典型化合物，其具有最高至如通過上述校準HEKT-bet-luc測定法測定 的所示量的IC50(UM)o表2.典型化合物的IC5tl值 實施例126體內牛物活件主動免疫接種CIA中關節炎發生的抑制。在第0天給DBA1/J小鼠免疫接種bCII/CFA，然後在第 21天加強接種bCII/IFA。在研究過程中監測關節炎發生。如下進行關節炎評分0=正常 爪，評分1 = 1-2個指發炎爪；評分2 = 3個指或1-2個指+腕或踝發炎，評分3 =手+超 過2個指發炎；和評分4 =多指(3-4)+重大腕或踝炎症。(A)化合物的部分治療評價。通過在膠原蛋白II的抗體誘導後第20天、在疾病發 生前以所示的劑量每日口服給予一次給予活性化合物。(B)化合物的完整治療評價。在疾 病發生後給予活性化合物(從第二次免疫接種後第7天開始。(C)來自完整治療CIA研究 的小鼠爪的χ-射線分析。χ-射線評分是骨質減少、骨質侵蝕和新骨生成組合的測定指標。 (D)有代表性的X-射線顯影圖。數據如下表3中所示。一般而言，這些數據有利地比較了該模型中的甲氨蝶呤活 性。實施例127體內生物活性被動免疫接種CAIA中關節炎發生的抑制。第0和第3天給BALB/c小鼠i. v.注射Img抗-II型 膠原蛋白抗體，之後在i. P.注射25yg LPS與活性化合物，並且從第0到第7天每日PO給 予一次甲氨蝶呤(MTX)。在研究過程中監測關節炎評分和體重。數據如下表3所示。這些數有利地與在該模型中並非特別具有活性的甲氨蝶呤進 行比較。
儘管我們已經描述了本發明的許多實施方案，但是顯而易見，可以改變我們的基 本實施例以提供使用本發明化合物和方法的其他實施方案。因此，可以理解本發明的範圍 由隨附的權利要求書而非作為實施例表示的具體實施方案定義。
權利要求
式Ia的對映體純化合物其中R1是C1-3烷基；X是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、亞丙烯基或亞丁烯基；R5是苯基、吡咯基、苯並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑並吡啶基、吲哚基、苯並三唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑基、嘧啶基、苯並吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羥基、C1-3烷硫基、環丙基、環丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙醯基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和滷素；R8是H、甲基、乙基、丙基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基、(C1-3烷硫基)C1-3烷基、C1-3羥基烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基和噻吩基；其中R8被0-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自甲基、乙基、滷素、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基、(C1-3烷硫基)C1-3烷基、C1-3羥基烷基、(C1-3巰基烷基)苯基、苄基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基和噻吩基；且Ra、Rb和Rc各自獨立地選自氫、羥基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、氨基、甲基氨基、二甲氨基和苯氧基；或選自Ra和Rb，以及Rb和Rc的一對一起是-O-(CH2)-O-或-O-CH2-CH2-O-；或其藥學可接受的鹽、C1-6烷基酯或醯胺或C2-6烯基酯或醯胺。FPA00001151475000011.tif
2.權利要求1的化合物，其中R1是CV2烷基；R5是苯基、吡咯基、苯並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、 吲唑基、吡啶基、咪唑並吡啶基、噴哚基、苯並三唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑基、 嘧啶基、苯並吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被 0-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自Cy烷基、C"烷氧基、羥基、C"烷硫基、環丙基、環丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙醯基、(氰基)cv3烷基、(苯 基)Cp3烯基；和滷素；R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3個羥基取代基取代； X是亞甲基或亞乙基； R\ Rb和R。各自獨立地選自H和甲氧基； 或其藥學可接受的鹽。
3.權利要求1的化合物，其中 R1是甲基;R5是苯基、吡咯基或吡唑基，它們各自被甲基取代0、1或2次；R8是乙基；X是亞甲基；Ra和Re各自是甲氧基；RlH;或其藥學可接受的鹽。
4.權利要求1的化合物，選自 及其藥學可接受的鹽。
5.權利要求1的化合物，選自 及其藥學可接受的鹽。
6.權利要求1的化合物，選自 及其藥學可接受的鹽。
7.權利要求1的化合物，選自 及其藥學可接受的鹽。
8.組合物，包含在藥學可接受的載體中的權利要求1的化合物。
9.對需要的受試者治療類風溼性關節炎的方法，包括對該受試者給予治療有效量的權 利要求1的化合物。
10.權利要求9的方法，其中R1是CV2烷基；R5是苯基、吡咯基、苯並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、 吲唑基、吡啶基、咪唑並吡啶基、噴哚基、苯並三唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑基、 嘧啶基、苯並吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被 0-5個取代基取代，所述取代基獨立地獨立地選自CV4烷基、C1^3烷氧基、羥基、C1^3烷硫基、 環丙基、環丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙醯基、(氰基)CV3烷 基、(苯基)C2_3烯基；和滷素；R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3個羥基取代基取代；X是亞甲基或亞乙基；R\ Rb和R。各自獨立地選自H和甲氧基；或其藥學可接受的鹽。
11.權利要求9的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
12.權利要求9的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
13.權利要求9的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
14.權利要求9的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
15.對需要的受試者治療多發性硬化的方法，包括對該受試者給予治療有效量的權利 要求1的化合物。
16.權利要求15的方法，其中R1是CV2烷基；R5是苯基、吡咯基、苯並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、 吲唑基、吡啶基、咪唑並吡啶基、噴哚基、苯並三唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑基、 嘧啶基、苯並吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被 0-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自CV4烷基、C"烷氧基、羥基、C"烷硫基、環丙基、 環丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙醯基、(氰基)CV3烷基、(苯 基)C2_3烯基；和滷素；R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3個羥基取代基取代；X是亞甲基或亞乙基；R\ Rb和R。各自獨立地選自H和甲氧基；或其藥學可接受的鹽。
17.權利要求15的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
18.權利要求15的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
19.
20.權利要求15的方法，所述化合物選自
21.權利要求15的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
22.對需要的受試者治療自身免疫病的方法，包括對該受試者給予治療有效量的權利 要求1的化合物；其中所述自身免疫病選自系統性紅斑狼瘡、1型糖尿病、銀屑病和動脈粥樣硬化。
23.權利要求22的方法，其中R1是CV2烷基；R5是苯基、吡咯基、苯並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、 吲唑基、吡啶基、咪唑並吡啶基、噴哚基、苯並三唑基、咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑基、 嘧啶基、苯並吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被 0-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自CV4烷基、C"烷氧基、羥基、C"烷硫基、環丙基、 環丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基異噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙醯基、(氰基)CV3烷基、(苯 基)C2_3烯基；和滷素；R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3個羥基取代基取代；X是亞甲基或亞乙基；R\ Rb和Re各自獨立地選自H和甲氧基；或其藥學可接受的鹽。
24.權利要求22的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
25.權利要求22的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
26.權利要求22的方法，所述化合物選自 及其藥學可接受的鹽。
27.權利要求22的方法，所述化合物選自 的應用。
28.權利要求1-8的化合物在製備治療有此需要的受試者的多發性硬化的藥物中的應用。
29.權利要求1-8的化合物在製備治療有此需要的受試者的自身免疫病的藥物中的應 用，其中所述自身免疫病選自系統性紅斑狼瘡、1型糖尿病、銀屑病和動脈粥樣硬化。
全文摘要
本發明提供了式I的對映體純化合物及其包含它們的藥物製劑和使用方法。
文檔編號C07D471/20GK101889014SQ200780101839
公開日2010年11月17日 申請日期2007年11月15日 優先權日2007年11月15日
發明者B·M·賽勒提斯奇, C·J·莎弗, M·斯拜韋, R·伯伊溫, S·舍爾勒, X·Y·L·李, 劉佳, 陳前 申請人:衛材R&D管理有限公司