頭孢烯衍生物的製備的製作方法

2023-04-22 20:53:01

專利名稱:頭孢烯衍生物的製備的製作方法
本發明涉及新的頭孢烯衍生物，特別是如通式Ⅰ所示的頭孢烯衍生物及其鹽。
(其中R1代表氫或甲基，R2代表羧基或酯化的羧基，n為0或1)。
在通式(Ⅰ)中R2代表酯化的羧基，例如，以通式-COOR代表的一個基團。[其中R代表烷醯氧基烷基，烷氧羰基烷氧基或(5-烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基]。因此本發明中酯化的頭孢烯衍生物包括，通式如Ⅰ的羧酸烷醯氧基烷基酯，烷氧羰基烷氧基酯以及(5-烷基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基]甲基酯。上述酯中的烷醯基含2～6個碳原子，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、新戊醯基以及己醯基;烷氧基含1～6個碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和正-丁氧基;烷基含1～4個碳原子，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲-丁基。
上述酯的各個例子如下烷醯氧基烷基酯的例子是乙醯氧基甲酯、丙醯氧基甲酯、丁醯氧基甲酯、異丁醯氧基甲酯、戊醯氧基甲酯、新戊醯氧基甲酯、己醯氧基甲酯、1-乙醯氧基乙酯、1-丙醯氧基乙酯、1-新戊醯氧基乙酯以及1-乙醯氧基丙酯。烷氧羰基烷氧基的例子是甲氧羰基甲氧基酯、1-甲氧羰基乙氧基酯、1-甲氧羰基丙氧基酯、乙氧羰基甲氧基酯、丙氧羰基甲氧基酯、1-乙氧羰基乙氧基酯和1-丙氧羰基乙氧基酯。(5-烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲酯的例子是(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲酯及(5-乙基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲酯。
通式(Ⅰ)化合物，當R2為羧基時，可形成鹽(它們也包括在本發明的範圍內)。此類鹽最好是鹼金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽;鹼土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽;有機胺鹽，例如三乙胺鹽、二乙醇胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、N，N-二苄基亞乙基二胺鹽，嗎啉鹽和普魯卡因鹽;以及胺基酸鹽，例如，L-精氨酸鹽和L-賴氨酸鹽。
通式Ⅰ中，7位側鏈
有順、反幾何異構，最好是7位側鏈具有下式
表示的順式構型。
近年來頭孢烯類抗生素作為感染治療藥發展相當顯著。這類化合物現在已有商品問世，它們的抗菌活性高和抗菌譜廣。但這些化合物口服幾乎不吸收，所以只有畏腸外給藥才有療效。
化合物如頭孢菌素Ⅳ、頭孢三嗪、氯頭孢菌素等雖可作口服的頭孢烯抗菌素用，但其抗菌活性較弱和抗菌譜較窄，並且對產生β-內醯胺酶的耐藥菌無效。所以期望研製出一種改進的化合物，以具有上如所述的性質。
另一方面已在臨床使用的一些青酶素化合物(所謂前藥)是經過將青酶素的羧基酯化來提高其口服吸性的。通常認為，酯化的化合物在生體中的吸收是通過水解成母體羧酸而起作用。例如經生體的血清或組織內的酶水解。
曾嘗試對頭孢菌類化合物進行類似的改進，但迄今，還沒有一個化合物的口服吸收性好到可用於臨床。亦即，在青酶素化合物中，某些酯基能提高口服吸收性，而在頭孢菌素化合物中並不經常如此。
本發明人對採用前藥來提高頭孢菌素類化合物的口服吸收性的方法進行了廣泛研究。這些研究證實，口服給藥的吸收性完全可預測，它與所選母體化合物的性質及結構有很大關係。
本發明就是以這些認識為基礎的。具有通式如(Ⅰ)的本發明所有化合物中，其式中之n為0，R為酯化的羧基化合物具有如類似結構的已知化合物所沒有的良好口服吸收性和它的酯酶催化水解率。此外母體化合物其R是羧基在(這些酯化合物口服後轉變成母體化合物開始被吸收，然後起抗菌作用)在尿中的排出率高，這也是本發明化合物的特點之一。因此在防治細菌性感染病中這些酯是十分有價值的。
具有通式如(Ⅰ)的本發明化合物中，那些n是0，R2是羧基者其抗革蘭氏陽性和陰性菌(包括抗β-內醯胺酶產生菌活性)活性高。因為這些化合物如此有效所以可用作製備具有酯化羧基R2母體化合物的中間體。
此外，本發明化合物中的亞碸類化合物即通式中n為1者可用作為製備具有酯化羧基R母體化合物的中間體。有關這類中間體的詳情在後文中描述。
下文將敘述本發明頭孢烯化合物的製備過程。
本發明化合物可用已知的過程製備，例述如下過程(a)將通式Ⅲ表示的下氨基-3-(1，2，4-噻二唑與-5-基)硫代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸衍生物
(其中n和R1的定義如上，R3具有上述R2的同樣含義或代表保護的羧基)用通式Ⅱ表示的化合物醯化
如果需要，可脫除保護基團或將羧基酯化。
過程(b)將通式如(Ⅳ)的化合物
(其中R3和n的定義如上，X代表-OCOCH3或滷原子)用3-(取代或非取代)-1，2，4-噻二唑-5硫醇基團在3位X上進行親核取代，如果需要，可脫除保護基或將羧基酯化。
過程(c)用另一醯基衍生通式(Ⅰ)化合物7-位氮原子上連接的醯基。
過程(a)，(b)，和(c)詳述於下。
過程(a)通式Ⅰ′代表的化合物或其鹽
(其中n，R1和R3的定義如上)，可通過將上述通式如Ⅱ的羧酸或其化學活性衍生物與上述通式如Ⅲ的化合物其鹽或其化學活性衍生物反應製得。當R3代表羧基或其鹽時則可製得通式(Ⅰ)表示的本發明化合物，如果需要，將上述化合物進一步酯化。此外當R3代表保護的羧基時，可將保護基從上述產物中脫除，如果需要再進行酯化。
上述式Ⅱ的化學活性羧酸衍生物是指一個相應的具有化學活性羧基衍生物殘基的化合物，該殘基可與上述通式Ⅲ代表的化合物反應而形成醯胺鍵，化學活性衍生物的例子是通式Ⅱ代表的化合物的醯囟、酸酐、酸性唑類化合物，活性酯，醯基疊氮。更具體的例子有與二烷基磷酸酯、苯膦酸、二苯基磷酸酯、二苄基磷酸酯、二烷基亞磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸烷基氫酯、脂族羧酸、(例如，新戊酸、戊酸、異戊酸和2-乙基丁酸)，芳族羧酸;混合酸酐構成的對稱酸酐;與咪唑、取代咪唑、二甲基吡唑、三唑和四唑構成的醯基唑或酸性唑類化合物;活性酯，如氰甲基酯、甲氧基甲酯、對-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺醯苯基酯、苯基硫代苯基酯、對-硝基苯基硫酯、對-羥甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯以及和N，N′-二甲基羥胺、1-羥基-2(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺、以及羥基苯並三唑組成的酯。
如所用的式Ⅱ化合物為游離酸或其鹽時，醯胺化反應可在縮合劑存在下進行，縮合劑包括例如，N，N′-二環己基碳化二亞胺、N-環己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環己基-N′-(4-二乙氨基環己基)碳化二亞胺、N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N，N′-羰基雙-(2-甲基咪唑)、戊亞甲基乙烯酮-N-環己基亞胺、二苯基乙烯酮-N-環己基亞胺、烷氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、三烷基亞磷酸酯、多磷酸乙酯、磷酸異丙酯、磷醯氯、三氯化磷、氯化亞碸、草醯氯、三苯基膦、2-乙基-7-羥基苯並異噁唑鎓鹽、2-乙基-5-(間-磺醯基)異噁唑啉羥基鎓內鹽、(氯代亞甲基)二甲基氯化銨以及維爾斯邁耶(Vilsmeieis)試劑，該試劑可用磷醯氯與二甲基甲醯胺反應製得。
上述通式Ⅳ化合物的合適的鹽包括例如，化合物與鹼金屬或土金屬成的鹽如鈉、鉀和鈣;與有機鹼如三甲胺、三乙胺、喹啉和可力丁形成的鹽;與有機磺酸如甲苯磺酸萘磺酸以及1，2，3，4-四氫化萘磺酸形成的鹽;以及與無機酸如鹽酸、硫酸和硝酸形成的鹽。
上述通式Ⅳ中R3代表保護的羧基即例如羧基經酯化或醯胺化保護。最好的羧基保護基是醯化後經合適的反應(如在酸或弱鹼介質中的水解或醇解，氫解，還原，氧化，親核取代、光化學反應或酶反應)能容易脫除保護基而得到游離酸殘基的那些基團。這類保護的羧基衍生物包括已知的保護羧酸酯，例如甲矽烷酯、有機錫酯、甲苯磺醯乙酯、對-硝基苄酯、二苯基甲酯、三苯甲酯、三氯乙酯、鄰苯二甲醯亞氨甲酯、2-硝基苄酯、2，2′-二硝基苄酯以及叔-丁酯。
當衍生物的保護羧基是甲矽烷酯時衍生物其它能甲矽烷基化的部位如氨基也可以同樣甲矽烷基化，這類化合物可被援引為通式如Ⅲ的化合物的衍生物的例子。
通式如Ⅱ的化合物或其化學活性衍生物與通式如Ⅱ的化合物，其鹽或其衍生物的反應可參照肽化學、青黴素和頭孢菌素化學以及其它有關領域中的醯胺化技術進行。更具體一些就是這個反應是在含一種極性溶劑或一種非極性溶劑或它們的混合物的惰性溶劑中進行好。極性溶性如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、甲基異丁酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯三胺或四氫噻吩碸;和/或一種非極性溶劑如苯、甲苯、石油醚或正-己烷。在某些例子中可用這類溶劑與水的混合物。上述反應可在任何可能的溫度條件下進行，但通常不超過50℃。
用上述的方法可製備通式如(Ⅰ′)的化合物。當R3代表羧基或其鹽時，通式Ⅰ即表示本發明的化合物，其中R2是酯化羧基，可通過所得的通式Ⅰ′化合物與酯化劑反應來製備。
酯化反應可用已知的方法完成。例如，將通式Ⅰ′化合物(其中R3是羧基的鹼金屬鹽)與所需酯的醇殘基滷化物(最好是碘化物、溴化物或氯化物)在惰性溶劑中反應可製得所需的酯。此反應可用冠醚存在下酯化的已知方法或相轉移催化的方法。酯化反應最好在有鹼(例如有機鹼如三乙胺或無機鹼如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下進行。
當用醇作酯化劑時，反應最好在有縮合劑存在下進行。這類縮合劑包括碳化二亞胺化合物，例如N，N′-二環己基碳化二亞胺，N，N′-二乙基碳化二亞胺以及N-環己基-N′-(4-二乙基氨基-環己基)碳化二亞胺;N-羥基苯並三唑衍生物的磺酸酯，例如1-(4-氯苯磺醯氧基)-6-氯-1H-苯並三唑;苯磺醯氯;以及所謂維爾斯過耶(Vilsmeier′s)的試劑，該試劑可用二甲基甲醯胺與囟素化合物如二氯亞碸或磷醯氯反應製得。
反應溫度無特殊限制，但通常不超過50℃。適用於上述醯胺化反應的惰性溶劑也可用於此酯化反應。
當用通式Ⅰ的硫醚(其中n為0)為起始原料時，酯化產物中可含有其2-頭孢烯異構體雜質。2-頭孢烯異構體可用重結晶、再沉澱、柱色譜等方法除去。或者可將產物中包含的2-頭孢烯用間-氯過苯甲酸、過乙酸、過碘酸等將其氧化成3-頭孢烯-1-氧化物，然後再將此氧化物還原，例如用三氯化磷氯化亞錫與乙醯氯混合物將其還原，由此可得實際上是純的3-頭孢烯酯。頭孢烯環上的硫原子可按通常的方法氧化。此反應可得到(S)-構型和/或(R)-構型氧化物，這與所用氧化劑有關。這二種二氧化物均包括在本發明的範圍內。對頭孢烯環上硫原子的氧化和還原反應在例如，伊·弗林的「頭孢菌素，青酶素化學及生物學」(科學出版社1972)4章135頁[「Cephalosporins and Penicillins Chem-istry and Biology」edited by E.Flynn(Academic Press，1972)，Chapter 4，P.135]等著作中有敘述。
式如Ⅱ的起始化合物可按美國專利4，282，220或4，263，291的方法製備。
通式如Ⅲ的起始化合物可按已知方法製備[美國專利3，979，383、4，312，986和4，446，318，聯邦德國專利2，804，896和日本公開專利申請49，383/70(中心專利索計80-37277c/21，德溫特公司出版)]，例如7-氨基頭孢黴烷酸與3-(取代或非取代)1，2，4-噻二唑-5-硫醇化合物反應的過程。
通式Ⅲ表示的化合物，其酯可按已知的方法製備。
例如將通式(Ⅲa)表示的化合物或其鹽，
(其中R1和n的定義如上，A代表氨基或保護氨基)，與以下通式表示的化合物反應
(其中X代表滷原子，R4代表氫或烷基，R5代表烷基或烷氧基)或與下式表示的化合物反應
(其中X代表滷原子，R6代表烷基)，則可得通式(Ⅲb)表示的酯化合物，
(其中R1，n和A的定義如上，R20代表
(R4和R5的定義如上)或
(R6的定義如上)當A是保護氨基時，則通式(Ⅲc)表示的化合物可通過脫除保護基獲得。
(其中R1，R20，和n的定義如上)。通式如(Ⅲa)的化合物其氨基保護基的例子是甲醯氨基、1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基氨基、取代或非取代的苯亞甲基氨基、叔-丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、對-硝基苄氧羰基氨基、對-甲氧苄氧羰基氨基、三苯甲基氨基、鄰苯二甲醯亞胺基、苯基乙醯氨基以及噻吩基乙醯氨基。可用適當的方法將這些被保護基脫除，例如水解，用還原法分解，用肼分解，用五氯化磷水解轉換成偕氯代亞胺偕亞氨醚等可根據不同的取代基而定。
這些已知方法在下列文獻中已有敘述。它們是英國專利1，406，113，藥物化學雜誌，9，444(1966)[Journal of Medicinal Chemistry，9，444(1966)]抗菌素雜誌，24，767(1971)[Journal of Antibiotics，24，767(1971)]合成1983，549，[Synthesis 1983，549]以及日本專利公開159，496/83，4190/85和51，193/85。
方法(b)通式如Ⅰ的本發明化合物可通過3-(取代或非取代)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇與通式Ⅳ代表的化合物
在3位X上進行親核取代來獲得，(其中R3，n和X的定義如上)，這些已知的方法適用於上述親核取代反應[這些方法可參見「Cephalosporins and Penicillins，Chemistry and Biology」edited by E.Flynn(Academic Press，1972)，Chapter 4，P.158，西德專利2，809，058，「Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibio-tics」，Cambrige，England，28-30，June，1976，The Chemical Society，Burlington House，London WLV OBN，P.109，以及Tetrahedron Letters，22，3915(1981)]通式(Ⅳ)化合物可用與製備通式(Ⅰ′)化合物類似的反應將式(Ⅱ)的羧酸與以通式如Ⅴ的化合物反應製得。
(其中X，R3和n的定義如上)。通式(Ⅵ)代表的化合物，(其中X是囟原子)也可用下列文獻敘述的方法製備。[「Recent Advances in the Chemistry of β-Lactom Antibotics，Cambridge，England，28-30June，1976」edited by J.Elks，Published by the Chemical Society，Burlington House，London WLV OBN P.106;以及Tetrahedron Letters，22，P.3915(1981)]上述囟原子包括碘、溴、和氯原子。
方法(c)例如，可用下列(1)，(2)和(3)的過程將另一個醯基基團用化學的方法衍生出通式如Ⅰ的化合物的7位醯基基團。
(1)過程由下述反應組成將通式(Ⅵ)代表的羧酸
或其化學活性衍生物與通式(Ⅲ)代表的化合物，其鹽或其酯反應。將所得通式如(Ⅶ)的化合物
(其中R1，R3和n的定義如上)再與甲氧基胺反應，隨後，如果需要，脫除保護基團，將羧基酯化即得通式Ⅰ表示的本發明化合物(2)過程包括下述親核取代反應用3-(取代或非取代)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇在通式如Ⅷ的化合物3位X上進行親核取代
(其中R3，X和n的定義如上)，將所得通式如Ⅸ的化合物
(其中R1，R3和n的定義如上)或其鹽再與甲氧基胺反應，隨後如果需要可脫除保護基，將羧基酯化得通式Ⅰ代表的本發明化合物。
(3)過程由下列反應組成將通式(Ⅹ)代表的化合物或其鹽
(其中R1，R3和n的定義如上，X′代表氯或溴)與硫代甲醯胺反應，隨後如果需要，脫除保護基，將羧基酯化，得通式Ⅰ表示的本發明化合物。
式(Ⅵ)代表的羧酸是已知化合物，例如美國專利4，282，220已有敘述，式Ⅵ代表的化合物與通式Ⅲ表示的化合物反應可得通式(Ⅶ)代表的化合物，該反應可按式Ⅱ代表的化合物與通式Ⅲ代表的化合物反應得到通式Ⅰ代表的化合物的同樣方式進行。
通式Ⅶ代表的化合物與甲氧基胺的反應可按已知的方法進行(例如英國專利1，600，735和1，600，736的方法)。
通式Ⅷ代表的化合物在3位X上的親核取代反應可按上文(b)中說明的同樣方式進行。
通式(Ⅹ)代表的化合物也可按已知方法製得(例如，英國專利1，602，876中描述的方法)。
通式(Ⅹ)代表的化合物與硫代甲醯胺反應得到通式(Ⅰ)代表的化合物也可按已知條件進行。
如上所述，以通式Ⅰ表示的本發明化合物(其中R2是酯化羧基，n是0由於其口服吸收性極好因此適於作為口服抗菌藥物。口服給藥時，本發明化合物可按照常用口服配方配成各種劑型如膠囊、粉劑、丸劑、片劑等。這類藥物配方可含常用的賦形劑、粘結劑、潤滑劑、崩解劑等等。通式Ⅰ化合物(其中n是0)也可製成直腸給藥劑型(例如栓劑或滯留灌腸劑)或注射劑。
化合物適宜的劑量視年齡、體重和病人的情況而定但一般成人劑量為0.1-2克/天，上述劑量可一次或分次給藥。
為了表明化合物的卓越性質，將其口服吸收性及體外抗微生物活性試驗結果表列如下口服吸收性試驗結果受試化合物 小鼠口服給藥後尿排洩率(實驗例序號) (劑量50毫克/公斤)6 32%15 32%抗菌活性試驗結果最小抑菌濃度(微克/毫升)受試 金黃色 表皮葡萄球 大腸桿菌 粘質沙雷 弗氏檸檬化合物 葡萄球菌 菌 NIHJ 氏菌X100 酸菌(實驗例 209 P. IAM1296 JC-2 CN346序號)1 0.10 1.56 0.10 0.78 0.782 0.20 1.56 0.20 0.78 0.78
下列實施例更詳盡地說明本發明，但本發明不局限於這些實施例。
實施例17-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢-烯-4-羧酸(a)將1-羥基苯並三唑(13.5克)的二甲基甲醯胺(100毫升)溶液加到(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙酸(18.6克)的二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中，再加入二環己基碳化二亞胺(22.7克)，反應混合物於30℃下攪拌2小時，濾去沉澱的尿素，濾液逐滴加到冷水中(1250毫升)，混合物在冰冷下攪拌1小時，收集生成的沉澱，用水洗，真空乾燥，得活性酯化合物(29.3克)紅外光譜(液體石蠟)1820，1725cm-11H-核磁共振光譜(DMSO-d6)δppm4，00(s，3H)，7，6-8，4(m，4H)8，36(d，1H)，9，17(d，1H)。
(b)將7-氨基-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(1.72克)加到三乙胺(1.01克)的二甲基甲醯胺(8毫升)溶液中，在冰冷卻下將上述活性酯(1.82克)加入其中。混合物攪拌4小時。反應混合物倒入水中(100毫升)，用2N鹽酸在冰冷卻下調節混合物的PH值至2.0。過濾生成的結晶，用水洗，用P2O5真空乾燥，得題述化合物的粗品(1.65克)。化合物用反相液相色譜分離[柱Lichroprep
.RP-8型，尺寸B(310×25mm)，默克公司提供;流動相0.01M磷酸鹽緩衝液-乙腈(88∶22V/V)]，合併所需部分，減壓濃縮，酸化後得純的題述化合物。
1H核磁共振譜(DMSO-d6)δppm2.52(S，3H，CH3)，3.55，3.76(ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2)，3.91(S，3H，OCH3)，4.24，4.63(ABq，2H，J＝13Hz，C3-CH2)，5.16(d，1H，J＝5Hz，C6-H)，5.83(dd，1H，J＝8.5Hz，C7-H)，7.93(d，1H，J＝2Hz，噻二唑環上5-位H)9.15(d，1H，J＝2Hz，噻二唑環上2-位H)，9.68(d，1H，J＝8Hz、-CONH-)。
實施例27-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢-烯-4-羧酸7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(3.31克)以及實施例1(a)中所得的活性酯(3.63克)相繼加入三乙胺(2.02克)的二甲基甲醯胺(15毫升)溶液中，混合物用冰冷卻下攪拌5小時，然後，攪拌下將反應混合物倒入乙醚(300毫升)中。靜止後，分出醚上層，下油層真空乾燥，得含題述化合物的焦糖狀物質，將其溶於碳酸氫鈉水溶液中並用反相液相色譜法分離[柱Lichroorep
RP-8型，尺寸C的二個柱子(由默克公司供給);流動相0.01M磷酸鹽緩衝液-乙腈(86∶14，V/V)]。合併所需部分，減壓濃縮，用6N鹽酸酸化。收集沉澱物，用P2O5真空乾燥得題述化合物(0.79克)純品。
另外，用乙酸乙酯提取濾液還可得題述化合物(0.28克)，乙酸乙酯層用硫酸鎂乾燥，蒸發至幹。
1H核磁共振(DMSO-d6)δppm3.58，3.77(ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2)，3.91(S，3H，CH3)，4.32，4.60(ABq，2H，J＝13Hz，C3-CH2)，5.17(d，1H，J＝5Hz，C6-H)，5.84(dd，1H，J＝8和5Hz，C7-H)，7.94(d，1H，J＝2Hz，噻唑環5位H)，8.72(S，1H，噻二唑環上3位H)，9.15(d，1H，J＝2Hz，噻唑環上2位H)，9.68(d，1H，J＝8Hz，-CONH-)。
將上述產物(0.79克)溶於碳酸氫鈉(0.135克)的水(10毫升)溶液中，然後冷凍乾燥，得題述化合物的鈉鹽。
實施例3新戊醯氧甲基7-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢-烯-4-羧酸酯新戊醯氧甲基碘(242毫克)於冰冷卻下加入到7-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢-烯-4-羧酸鈉鹽(534毫克)的二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。混合物攪拌30分鐘，然後在攪拌下倒入乙酸乙酯(30毫升)和水(20毫升，用稀鹽酸調節PH至3)的混合液中。分出乙酸乙酯層，相繼用水(20毫升，用稀鹽酸調節PH值至3)，10%磷酸氫二鉀溶液(20毫升)洗二次，並用飽和鹽水(20毫升)洗滌硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物溶於乙醚(20毫升)，攪拌下滴加到石油醚(100毫升)中。過濾生成的結晶，真空乾燥得題述化合物(500毫克)。
1H核磁共振(DMSO-d6)δppm1.14[S，9H，(CH3)]3，2.50-2.52(噻唑環3位CH3由於測定所用DMSO引起的疊重峰)，3.60，3.82(ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2)，3.90(S，3H，-OCH3)，4.23，4.58(ABq，2H，J＝13Hz，C3-CH2)，5.20(d，1H，J＝5Hz，C6-H)，5.8-6.0(m，3H，C7-H，-COOCH2O)，7.95(d，1H，J＝2Hz，噻唑環5位H)，9.16(d，1H，J＝2Hz，噻唑環2位H)，9.70(d，1H，J＝8Hz，-CONH-)。
實施例41-乙氧羰基乙氧基7-[(Z)-2-甲氧基亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
將1-溴乙基乙基碳酸酯(472毫克)用冰冷卻下加到7-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽(536毫克)的二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。混合物攪拌3小時，然後於攪拌下倒入乙酸乙酯(120毫升)和水(20毫升，同稀鹽酸調節PH至3)的混合液中。分出乙酸乙酯層，並相繼用水(20毫升，用稀鹽酸調節PH值至3)10%磷酸氫二鉀水溶液(20毫升)洗兩次，並用飽和鹽水(20毫升)洗滌，硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘留物滴加到石油醚中。過濾生成的結晶，真空乾燥得題述化合物(325毫克)。發現該產物含有△2異構體。
實施例51-乙氧羰基乙氧基7-[(Z)-2-甲氧基亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯-1-氧化物間-氯過苯甲酸(52.4毫克)的氯仿(1毫升)溶液滴加到從實施例4中製得含有異構體化合物(200毫克)的氯仿(1毫升)溶液中，混合物於室溫下攪拌1.5小時。過濾生成的結晶，用氯仿洗滌，真空乾燥得題述化合物(150毫克)。
1H核磁共振譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.18，1.23(tx 2，3H，-CH2CH3)，1.56(d，3H，J＝5Hz，
)，2.53(s，3H，噻唑環3位CH3)，3.82(d，1H，J＝18Hz，C2-H，-CH2CH3，C3-CH)，4.63-4.73(明顯的t，1H，C3-CH)，5.00(m，1H，C6-H)，5.98(m，1H，C7-H)，6.92(m，1H，
)，7.98(s，1H，噻唑環5位H)，9.15(m，2H，噻唑環2位H，-CONH-)。
實施例6
1-乙氧羰基乙氧基7-[(Z)-2-甲氧基亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯氯化亞錫二水合物(84.6毫升)加到1-乙氧羰基乙氧基7-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯-1-氧化物的二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中，然後，用冰冷卻，攪拌下滴加乙醯氯(0.38毫升)。於20℃下繼續攪拌15分鐘後，將反應混合物倒入水20毫升)和乙酸乙酯(15毫升)的混合液中。分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯提取兩次(15毫升)，合併乙酸乙酯層用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘留物加入石油醚中(30毫升)，過濾生成的結晶，用石油醚洗滌，真空乾燥得題述化合物(30毫克)1H核磁共振譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.17，1.22(tx 2，3H，J＝7Hz，-CH2CH3)，1.52(d，3H，J＝5Hz，
)，2.53(s，3H，噻二唑環3位CH3)，3.62，3.82(ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.02-4.30(m，3H，-CH2CH3，C3-CH)，4.45-4.55(明顯的t，1H，C3-CH)，5.21(明顯的t，1H，C6-H)，5.90(dd，1H，C7-H)，6.87(m，1H，
)，7.94(d，1H，噻唑環5位H)9.15(d，1H，噻唑環2位H)，9.68(dx 2，1H，-CONH-)實施例71-新戊醯基乙氧基7-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯碘化鈉(6.0克)在乙腈(33毫升)中加熱至40℃。在加入1-氯乙基新戊酸酯(1.65克)後在上述溫度下將混合物攪拌30分鐘，濾去不溶物，於濾液中加入石油醚(200毫升)和5%硫代硫酸鈉水溶液(20毫升)，振搖混合物。分出石油醚層，用5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌數次，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘留物加到冷卻至5℃的7-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(536毫克)的二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中。混合物在-5℃下攪拌45分鐘，然後倒入水(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升)的混合液中，分出乙酸乙酯層水層用乙酸乙酯(20毫升)提取。合併乙酸乙酯層，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘留物加入石油醚(30毫升)中。過濾生成的結晶，用石油醚洗滌，真空乾燥得題述化合物(340毫克)。
1H核磁共振譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.11，1.13[sx 2，9H，-(CH)3]3，1.49(d，3H，
)，2.52(s，3H，噻二唑環3位CH3)，3.60(dd，1H，J＝18，4Hz，C2-H)，3.80(d，1H，J＝18Hz，C2-H)，3.91(s，3H，OCH3)，4.25(dd，1H J＝13，4Hz，C3-CH)，4.49(明顯的t，1H，J＝14Hz，C3-CH)，5.21(m，1H，C6-H)，5.89(m，1H，C7-H)，6.91，6.98(qx 2，1H，
)，7.94(d，1H，J＝1.5Hz，噻唑環5位H)，9.15(d，1H，J＝1.5Hz，噻唑環2位H)9.69(d，1H，J＝8Hz，-CONH)實施例81-乙醯氧基乙基7-[(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基]-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯碘化鈉(6.0克)在乙腈(33毫升)中加熱到40℃，在加入1-氯乙基乙酸酯(1.23克)後，混合物在上述溫度下攪拌30分鐘，反應混合物按實施例7的同樣方式處理，得題述化合物(180毫克)。
1H核磁其振譜(DMSO_d6)δ(ppm);
1.50(d，3H，J＝5.6Hz，
)，2.01，2.07(Sx2，3H，
)，2.53(s，3H，噻二唑環3位CH3)，3.61，3.81(ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.26(d，1H，J＝13Hz，C3-CH)，4.49(明顯的t，1H，J＝14Hz，C3CH)，5.21(明顯的t，1H，J＝5Hz，C6-H)，5.90(m，1H，C7-H)，6.95，7.01(qx2，1H，
，7.94(d，1H，噻唑環5位H)9.15(d，1H，噻唑環2-位H)，9.68(dd，1H，-CONH-)實施例91-乙氧羰基乙氧基7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
題述化合物用1-溴乙基乙基碳酸酯按實施例7或8的過程製得，未觀察到上述產物含△2異構體。
下列化合物各自按類似於實施例3、7、8、9的方法從實施例2的化合物製得。
實施例14(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧戊烯-2-酮(386毫克)在-5℃下加到7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(536毫克)的二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中，混合物在上述溫度下攪拌1，3小時然後在攪拌下倒入乙酸乙酯(130毫升)和水(30毫升)，用稀鹽酸調節PH值至3)的混合液中，分出乙酸乙酯層，相繼用水(30毫升，用稀鹽酸調節PH值至3)，10%磷酸氫二鉀水溶液(30毫升)洗兩次，然後用飽和鹽水洗，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，殘留物滴加到乙醚(40毫升)和石油醚(40毫升)的混合液中。
過濾生成的結晶，用石油醚洗，真空乾燥得題述化合物(390毫克)1H NMR(DMSO_d6)δ(ppm);
2.18(s，3H，
)，2.50-2.52(噻二唑環3位CH3，由於測定時用DMSO而導致
重疊)3.59，3.79(ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2)，3.90(s，3H，-OCH3)，4.22，4.57(ABq，2H，J＝13.5Hz，C3-CH2)，5.1-5.3(m，3H，C6-H，
)，5.87(dd，1H，C7-H)，7.93(d，1H，J＝2Hz，-CONH-)，噻唑環5位H)9.15(d，1H，J＝2Hz，噻唑環2位H)，9.67(d，1H，J＝8Hz，-CONH-)實施例15(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧戊烯-2-酮(386毫克)於-5℃下加到7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽(552毫克)的N，N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中，混合物在此溫度下攪拌1，3小時，然後用實施例14的同樣方法處理反應混合物，得題述化合物(190毫克)1H 核磁共振譜(DMSO_d6)δ(ppm);
2.18(s，3H，
)，3.61，3.80(ABq，2H，J＝18Hz，C2-H2)，3.90(s，3H，-OCH3)，4.24，4.64(AB2，2H，J＝14Hz，C3-CH2)，5.10-5.33(m，3H，C6-H，
)，5.86(dd，1H，C7-H)，7.93(d，1H，J＝2Hz，噻唑環5位H)，8.69(s，1H，噻二唑環上3位H)，9.15(d，1H，J＝2Hz，噻唑環2位H)，9.67(d，1H，J＝8Hz，-CONH-)。
實施例167-〔2-(噻唑-4-基)乙醛醯基氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
將磷醯氯(1.60克，10.5毫克分子)在-10℃加(1，3-噻唑-4-基)乙醛酸(1.57克，10毫克分子)在二甲基乙醯胺(8毫升)的溶液中。在0℃下攪拌1小時。混合液加到7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(3.31克，10毫克分子)和三乙胺(3.03克，30毫克分子)的二氯甲烷(30毫升)混懸液中，混合物在0℃攪拌4小時。反應混合液中加入水(30毫升)用6N鹽酸酸化至PH2.0。濾去不溶物質。分出有機層，水層用二氯甲烷提取(100毫升×2)。合併二氯甲烷層用硫酸鎂乾燥減壓濃縮。殘留物加入乙醚研磨(200毫升)得題述化合物(1.34克)1H核磁共振譜(DMSO_d6)δ(ppm);
3.63，3.79(ABq，2H，J＝16Hz)，4.34，4.63(ABq，2H，J＝14Hz)，5.20(d，1H，J＝5Hz)，5.83(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，8.71(s，1H)，8.86(d，1H，J＝2Hz)，9.24(d，1H，J＝2Hz)，9.89(d，1H，J＝2Hz)。
實施例17(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-〔2-(噻唑-4-基)乙醛醯基氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
將7-〔2-(噻唑-4-基)乙醛醯基氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(242毫克，0.5毫克分子)，碳酸氫鉀(55毫克，0.55毫克分子)和1，2-環氧丙烷(0.5毫升)的二甲基甲醯胺(2.5毫升)的混懸液冷卻至5℃加入4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜戊烯-2-酮(290毫克，1.5毫克分子)於5℃下攪拌4小時，反應混合物倒入鹽酸水溶液(PH3)(10毫升)和乙酸乙酯(30毫升)混合液中。分出乙酸乙酯層，相繼用鹽酸水溶液(PH3)(10毫升)，10%磷酸氫二鉀緩衝液(PH＝7)(10毫升×2)洗滌，和飽和氯化鈉水溶液(10毫升)洗。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物用乙醚(50毫升)研磨，過濾生成的沉澱，得題述化合物(210毫克)。
1H核磁共振譜(DMSO_d6)δ(ppm);
2.19(s，3H)，3.65，3.82(ABq，2H，J＝18Hz)，4，26，4.66(ABq，2H，J＝13.5Hz)，5.10-5.34(m，3H)，5.86(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，8.69(s，1H)，8.87(d，1H，J＝2Hz)，9.25(d，1H，J＝2Hz)，9.91(d，1H，J＝8Hz)。
實施例18(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
甲氧基胺鹽酸鹽(27毫克，0.3毫克分子)和(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊-4基)甲基7-〔2-(噻唑-4-基)乙醛醯基氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(115毫克，0.2毫克分子)在二甲基乙醯胺(1毫升)中的溶液在40℃下攪拌3.5小時。反應混合液倒入鹽酸水溶液(PH3)(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)的混合液中。分出乙酸乙酯層並相繼用鹽酸水溶液(PH3)(10毫)，10%磷酸氫二鉀緩衝液(PH7)(10毫升×2)以及飽和氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物用乙醚(50毫升)研磨，過濾生成的沉澱得題述化合物(60毫克)。
實施例19
7-甲醯氨基-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
將HCOOH(0.92克，20毫克分子)和AC2O(2.04克，20毫克分子)溶液攪拌加熱至50℃1小時，然後冷卻至室溫，溶液中加入7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(1.65克，5毫克分子)室溫攪拌2.5小時。反應混合液用水(20毫升)稀釋，過濾形成的沉澱得題述化合物(1.37克)。
1H核磁共振譜(DMSO_d6)δ(ppm);
3.60，3.78(ABq，2H，J＝18Hz)，4.32，4.61(ABq，J＝13Hz)，5.12(d，1H，J＝5Hz)，5.77(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，8.13(s，1H)，8.71(s，1H)，9.05(d，1H，J＝8Hz)。
實施例20(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-甲醯氨基-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
將7-甲醯氨基-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(1.07毫克，3毫克分子)，碳酸氫鉀(1.0克，10毫克分子)和環氧丙烷(1毫升)的二甲基甲醯胺(5毫升)懸浮液冷卻至5℃加入4-溴-甲基-5-甲基-1，3-二氧戊烯-2-酮(0.87克，4.5毫克分子)。在5℃下攪拌5小時後，反應混合物倒入鹽酸水溶液(PH3)(70毫升)和乙酸乙酯(250毫升)的混合液中。分出乙酸乙酯層，相繼用鹽酸水溶液(PH3)(70毫升×2)，10%磷酸氫二鉀緩衝液(PH7)(70毫升×2)和飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物用乙醚(300毫升)研磨，過濾生成的沉澱得題述化合物(0.45克)。
1H核磁共振譜(DMSO_d6)δ(ppm);
2.17(s，3H)，3.62，3.80(ABq，2H，J＝18Hz)，4，24，4.64(ABq，2H，J＝14Hz)，5.10-5.38(m，3H)，5，77(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，8.10(s，1H)，8.67(s，1H)，9.03(d，1H，J＝8Hz)。
實施例21(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-甲醯氨基-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(235毫克)室溫下溶於甲醇(2毫升)和四氫呋喃(2毫升)的混合液中，然後將溶液用冰冷卻。該溶液中加入濃鹽酸(1.0毫升)，混合液於冰冷卻下攪拌2小時，減壓濃縮，殘留物中加入2毫升水，攪拌後放置，將上清層傾出，冰冷卻下用氫氧化銨調節PH至4。過濾生成的結晶，用冷水洗(4毫升)，真空乾燥得題述化合物(100毫克)。
1H核磁共振譜(DMSO_d6)δ(ppm);
2.18(3H，s，
)，5.57，3.75(2H，ABq，J＝18Hz，C2-H2)，4.22，4.62(2H，ABq，J＝13Hz，C3-CH2)，4.81(1H，d，J＝5Hz，C6-H)，4.99(1H，d，J＝5Hz，C7-H)，5.15，5.26(2H，ABq，J＝14Hz，
)，8.69(1H，s，噻二唑-H)。
權利要求
1.下式表示的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法
其中，R1代表氫或甲基，R2代表羧基或酯化的羧基，n代表0或1。該方法包括(a)下式代表的7-氨基-3-取代或非取代(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸衍生物，其鹽或其衍生物
(其中n和R1的定義如上，R3具有與R2同樣的含義或代表保護的羧基)，用下式代表的化合物或其化學活性衍生物進行醯化，
如果需要，隨後脫除保護基團和/或將R3羧基酯化；(b)用3-(取代或非取代)-1，2，4-噻二唑5-硫醇對以下通式表示的化合物在3位X上進行親核取代
其中R3和n的定義如上，X-代表-OCOCH3或滷原子，如果需要，隨後脫除保護基團和/或將R3羧基酯化；(c)將下式表示的化合物或其鹽
與甲氧基胺反應，其中n，R1和R3的定義如上，如果需要，隨後脫除保護基和/或將羧基酯化；或(d)下式代表的化合物或其鹽(其中R1，R3和n的定義如上，X1表示氯或溴)與硫代甲醯胺反應，
如果需要，隨後脫除保護基和/或將羧基酯化。
2.根據權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中該衍生物或其鹽為順式異構體。
3.根據權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中該衍生物或其鹽為以下式表示的順式異構體。
其中R′和n的定義與權利要求
1中的相同，R代表烷醯基烷氧基，烷氧羰基烷氧基或(5-烷基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基。
4.根據權利要求
2所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R2是羧基。
5.根據權利要求
2所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R1是氫，R2是羧基n是0。
6.根據權利要求
2所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R1是甲基，R2是羧基，n是0。
7.根據權利要求
3所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R1是氫，n是0。
8.根據權利要求
3所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R1是甲基n是0。
9.根據權利要求
7所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R是烷醯基烷氧基或烷氧羰基烷氧基。
10.根據權利要求
8所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R是烷醯基烷氧基或烷氧羰基烷氧基。
11.根據權利要求
7所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R是5-(烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基。
12.根據權利要求
8所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法，其中R是5-(烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基。
13.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備新戊醯基甲氧基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
14.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備1-乙氧羰基乙氧基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
15.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備1-新戊醯基乙氧基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
16.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備1-乙醯基乙氧基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
17.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
18.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備新戊醯基甲氧基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
19.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備1-新戊醯基乙氧基7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
20.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備1-乙醯基乙氧基7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
21.按權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備1-乙氧羰基乙氧基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
22.按權利要求
的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法製備(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-〔(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(噻唑-4-基)乙醯氨基〕-3(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
23.下式表示的頭孢烯衍生物或其鹽的製備方法
其中R1代表氫或甲基;當R1代表氫時R3代表羧基，酯化羧基或保護羧基;當R1代表甲基時R3代表酯化羧基或保護羧基;n代表0或1;A代表氨基或保護氨基。該方法包括，將7-氨基(或保護的氨基)頭孢黴烷酸與3-(取代或非取代)-1，2，4-噻二唑-5-巰基相反應。
24.根據權利要求
23所述的化合物或其鹽的製備方法，其中R1是氫。
25.根據權利要求
23所述的化合物或其鹽的製備方法，其中酯化的羧基是烷醯基烷氧基酯，烷氧羰基烷氧酯或(5-烷基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲酯。
26.根據權利要求
23所述的化合物或其鹽的製備方法，其中R1是氫，R是羧基。
27.根據權利要求
23所述的化合物或其鹽的製備方法，其中保護氨基是甲醯氨基，1-甲基-2-乙氧基羰基乙烯基氨基或苯亞甲基亞氨基。
28.根據權利要求
23所述的頭孢烯化合物或其鹽的製備方法，其中A是氨基。
29.下式代表的頭孢烯化合物的製備方法
其中R1代表氫或甲基，n代表0或1，A代表氨基或保護的氨基，R20代表
式中R4代表氫或烷基，R5是烷基或烷氧基，R6是烷基，該方法包括下式代表的化合物或其鹽
(式中R1，A和n的定義如上)，與下式代表的化合物反應
(其中R4和R5的定義如上，X代表滷原子)，或與下式為代表的化合物反應
其中R6和X的如上。
30.下式代表的頭孢烯化合物或其鹽的製備方法
(其中，R1代表氫或甲基，n代表0或1，
此式中R4是氫或烷基，R5是烷基或烷氧基、R6是烷基)，該方法包括將下式表示的化合物脫除氨基保護基
其中R1，R20和n的定義如上，A代表保護的氨基。
31.下式代表的頭孢烯化合物或其鹽的製備方法
其中R1代表氫或甲基，R2代表羧基或酯化羧基，n代表0或1，該方法包括(a)下式代表的7-氨基-3-取代或非取代(1，2，4噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸衍生物，其鹽或其衍生物
(其中n和R1的定義如上，R3具有與R2同樣的含義或代表保護的羧基)，用下式代表的化合物或其化學活性衍生物進行醯化，如果需要，隨後脫除保護基團和/或將R3羧基酯化
(b)用3-(取代或非取代)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇對以下通式表示的化合物在3位X上進行親核取代
其中R3和n的定義如上，X代表-OCOCL3或滷原子，如果需要，隨後脫除保護基團和/或將R3羧基酯化(其中R1代表氫或甲基，R2代表羧基或酯化羧基，n代表0或1。
32.根據權利要求
31所述的頭孢烯衍生物的製備方法，其中酯化羧基是烷醯基烷氧基酯，烷氧羰基烷氧基酯或(5-烷基-12-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲酯。
33.按權利要求
1的方法製備(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基-7-[(2-噻二唑-4-基)乙醛醯氨基]-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的方法。
34.按權利要求
1的方法製備7-[2-(噻唑-4-基)乙醛醯氨基]-3-(1，2，4-噻二唑-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法。
35.下式代表的頭孢烯衍生物的製備方法
(其中R1代表氫或甲基，R3代表羧基，酯化羧基或保護羧基，n代表0或1)，該方法包括下式頭孢烯化合物，其鹽或其甲矽烷基衍生物
(其中R1，R3和n的定義如上)，用下式代表的化合物
或與其化學活性羰基衍生物進行醯化反應，如果需要，隨後脫除保護基，和/或將R3羧基酯化。
36.製備預防或治療感染性疾病的藥物配方的方法，該方法包括將如下式所示的頭孢烯衍生物(其中R1代表氫或甲基，R2代表羧基或酯化羧基)
或其可供藥用的鹽作為活性成分與藥學上可接受的賦形劑或載體相混合。
37.權利要求
1所述的頭孢烯衍生物或其鹽可作藥用。
專利摘要
以下式為代表的頭孢烯衍生物
文檔編號A61K31/546GK85106532SQ85106532
公開日1986年10月1日 申請日期1985年8月30日
發明者山田博忠, 正井成一, 上田伸二, 奧田隆夫, 加藤益弘, 深澤萬左友, 福村正孝 申請人:住友製藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan