沙奎那韋琥珀酸半酯鹽及其製劑的製作方法

2023-04-22 20:51:01 1

專利名稱：沙奎那韋琥珀酸半酯鹽及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種沙奎那韋琥珀酸半酯鹽及其製劑，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
沙奎那韋是1995年第1個被FDA批准上市的HIV蛋白酶抑制劑，藥理作用強並具有選擇性，在病毒複製循環的晚期起作用。與苯丙氨酸-脯氨酸肽鍵過渡結構類似，抑制 HIV-I和HIV-2蛋白酶介導的HIV多肽切割，對HIV-I和HIV-2蛋白酶有強大的抗毒活性， 對慢性感染細胞也具有抗病毒活性，抑制HIV-I的複製。沙奎那韋的缺點是口服後生物利用度較低，約為4%，有限的生物利用度可能與吸收不完全和廣泛的首過代謝有關。研究表明與食物同服可提高生物利用度18倍。因此沙奎那韋口服劑型應在進餐或餐後池服用。 然而對於愛滋病前期和後期患者，愛滋病病毒已侵犯人體免疫系統和中樞神經系統，累及到人體各個組織和器官。前期臨床主要表現全身不適、肌肉疼痛、口腔黏膜糜爛、充血、有乳酪狀覆蓋物等症狀，後期臨床主要表現各種致命性機會性感染、各種惡性腫瘤等症狀。病人此時吞咽食物困難，所以沙奎那韋口服劑型在愛滋病患者不能進食的情況下，不能保證藥物的生物利用度，存在一定缺陷。本發明在沙奎那韋的基礎上，通過形成琥珀酸半酯鹽，解決了沙奎那韋在水中溶解度不好，無法做成注射劑型的缺陷。製備出一種副作用小，穩定性好的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽，並將其製成注射液、粉針劑及其它劑型。

發明內容
本發明的目的在於提供一種沙奎那韋琥珀酸半酯鹽或其溶劑化物或其任意的結晶形態，其中沙奎那韋琥珀酸半酯鹽為鈉鹽或者鉀鹽，溶劑化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。該類化合物有著很好的純度和溶解度。作為抗病毒藥，臨床上主要用於成人HIV-I感染。本發明的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽的製備可以通過沙奎那韋與琥珀酸酐反應，經過處理得到沙奎那韋琥珀酸半酯。將沙奎那韋琥珀酸半酯在水中與鹼性試劑反應形成沙奎那韋琥珀酸半酯鹽。具體製備方法(1)酯化反應沙奎那韋在吡啶中與琥珀酸酐反應，回收溶劑並在水中結晶得到沙奎那韋琥珀酸半酯。其中該酯化反應在常壓加熱下進行，首先在50-100°C加熱回流反應 2-5小時。沙奎那韋與琥珀酸酐的摩爾比為1 1-1 6，酯化反應在惰性氣體氮氣保護下進行。(2)成鹽反應室溫下，沙奎那韋琥珀酸半酯在水中與無機鹼反應形成沙奎那韋琥珀酸半酯鹽。其中所述的無機鹼包括KOH、KHCO3> K2CO3> NaOH, NaHC03> Na2CO3等，沙奎那韋琥珀酸半酯與無機鹼的摩爾比為1 1-1 2。本發明根據《化學藥品穩定性研究技術原則》和2010年版中國藥典對沙奎那韋琥珀酸半酯鹽的理化性質和穩定性進行考察，結果如下
(1)沙奎那韋琥珀酸半酯鹽的理化性質研究實驗方法參照2010年版中國藥典第二部附錄中的方法進行試驗。證明沙奎那韋琥珀酸半酯鹽在水中易溶。(2)沙奎那韋琥珀酸半酯鹽的穩定性研究對沙奎那韋琥珀酸半酯鹽進行影響因素試驗。影響因素試驗一般包括高溫、高溼、光照試驗。將沙奎那韋琥珀酸半酯鹽置適宜的容器中(如稱量瓶或培養皿)，攤成< 5mm厚的薄層進行試驗。高溫試驗沙奎那韋琥珀酸半酯鹽置密封潔淨容器中，在60°C條件下放置10天， 於第5天和第10天取樣，檢測有關指標。高溼試驗沙奎那韋琥珀酸半酯鹽置恆溼密閉容器中，於25°C、RH75% 士5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。恆溼條件可採用恆溫恆溼箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據溼度要求，選擇NaCl飽和溶液(15. 5 6(rC，RH75% 士 14% )。光照試驗沙奎那韋琥珀酸半酯鹽置光照箱或其它適宜的光照容器內，於照度 4500LX±500LX條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。實驗結果沙奎那韋琥珀酸半酯鹽理化性質比較穩定，實驗結果見表1。表1沙奎那韋琥珀酸半酯鹽的穩定性研究
( 溫試驗高溼實驗光照實驗原料藥名稱含量(％)含量(％)含量(％)含量(％)含量(％)含量(％)(5天)(10 天)(5天)(10 天)(5天)(10 天)沙奎那韋琥珀酸半酯鹽97. 095. 596. 194.495. 393.9 本發明的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽藥物製劑，以沙奎那韋琥珀酸半酯鹽或其溶劑化合物或其任意的結晶形態為藥物的活性成分，其在製劑中所佔重量百分比在 0. 1% -99.9%，其餘為藥學上可接受的輔料。本發明的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽藥物劑型，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指製劑的單位。單位劑量中含有沙奎那韋琥珀酸半酯鹽的量為5-500mg，優選的是 20-200mgo本發明的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽製劑可以是任何可藥用劑型，這些劑型包括片劑(糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑)、膠囊劑(硬膠囊劑、軟膠囊劑)、口服液、糖漿劑、 口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏齊U、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑、緩釋製劑、控釋製劑。本發明優選注射劑型，如注射液、注射用凍乾粉針劑或注射用粉針劑等。本發明的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽製劑是將沙奎那韋琥珀酸半酯鹽或其溶劑化物或其有利於製劑的、具有穩定形態的任意結晶體與藥學上可接受的輔料混合在一起，製備而成的。本發明中沙奎那韋琥珀酸半酯鹽注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末。注射液俗稱「水針」，系將藥物配製成溶液(水性或非水性)、懸液或乳濁液，裝入安瓿或多劑量容器
4中而成的製劑。主要是根據藥物的性質與醫療的要求來決定的。一般水溶性藥物要求在注射後達到速效，故多配成水溶液或水的複合溶液(如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等)。 注射用無菌粉末俗稱「粉針劑」。某些藥物穩定性較差，製成溶液後易於分解變質。這類藥物一般可採用無菌操作法，將供注射用的滅菌粉狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用時用適當的溶媒溶解或混懸。沙奎那韋琥珀酸半酯鹽製成注射劑的溶劑包括水性溶劑和非水性溶劑。水性溶劑最常用的為注射用水。非水性溶劑常用的為植物油，常用的有大豆油、芝麻油、茶油等，主要為供注射用大豆油。根據藥物的性質可以加入適當的附加劑，如增溶劑(吐溫-80、膽汁、 甘油等)、助溶劑(有機酸及其鈉鹽、醯胺與胺類)、助懸劑(吐溫-80、司盤-85、普流羅尼 F-68，羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、矽油等)、乳化劑(卵磷脂、豆磷脂、普流羅尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等)、抗氧劑(焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、抗壞血酸等)、pH值調節劑(鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉(鉀)、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)、等滲調節劑(葡萄糖、氯化鈉、 磷酸鹽、枸櫞酸鹽等)、抑菌劑(苯甲醇、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、三氯叔丁醇等)。本發明的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽製劑是以沙奎那韋琥珀酸半酯鹽或其溶劑化物或其任意的結晶形態為藥物的活性成分，此外，製劑中還可含有其它可與沙奎那韋琥珀酸半酯鹽或其溶劑化物或其任意的結晶形態合用起治療作用的具有協同功效的藥物，如抗菌素、解熱鎮痛藥物、抗病毒藥、葡萄糖溶液、氯化鈉溶液、營養藥物等。這些藥物可與沙奎那韋琥珀酸半酯鹽或其溶劑化物或其任意的結晶形態一起組成複方藥物製劑，增加藥物功效。本發明的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽注射用的凍乾粉針劑，含有重量百分比為 10-80%的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽及藥學上可接受的輔料，其製備方法為將沙奎那韋琥珀酸半酯鹽置於無菌容器中，加入40-80%總體積的注射用水溶解，用pH調節劑調節溶液pH 值至6. 3-6. 7，加注射用水至全量，加活性炭脫色後過濾除碳，測pH值，含量，合格後無菌過濾，澄明度合格後，灌裝，半壓塞，進箱冷凍乾燥。出箱，壓蓋，扎蓋，燈檢，包裝。本發明還包括沙奎那韋琥珀酸半酯鹽注射液，它是將沙奎那韋琥珀酸半酯鹽加上藥學上可接受的輔料製備而成，該製劑含有重量百分比為0. 1-30%的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽，PH調節劑為0.01-0.5%，其他為藥物可接受的載體。其製備方法為將沙奎那韋琥珀酸半酯鹽溶於注射用水以後，以PH調節劑調節pH，脫碳、過濾、灌裝、滅菌即得。pH調節劑可以是酸性物質也可以是鹼性物質，如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀或鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、有機酸等。本發明的沙奎那韋琥珀酸半酯鹽注射液可以製成多種規格的製劑產品，如輸液用的大輸液、中輸液、小輸液劑型、也可製成濃縮液，在病人輸液時加入到輸液瓶中，也可製成直接靜脈注射的注射液或肌肉注射。本發明通過體外抗HIV-I整合酶活性篩選測試說明沙奎那韋琥珀酸半酯鹽的抗病毒作用。採用酶聯免疫吸附法測定用合成的30個寡核苷酸作供體底物，用合成的20個寡核苷酸作為靶底物，96孔板包被供體底物加入純化的HIV-I整合酶，進行酶聯接免疫吸附劑測定，檢測靶DNA鏈轉移的產物，以生物素標記的鹼性磷酸酶系統顯色，酶標儀測定OD 值。在該體系中加入樣品可用於篩選該酶的抑制劑。
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結果樣品稀釋後加入供體底物包被96孔板中，並加入含有基因工程靶酶 biotin-靶底物的反應Buffer中，在最佳反應條件下孵育，以生物素標記的鹼性磷酸系統顯色，測定405nm吸收值OD值，計算出各樣品對HIV-I整合酶活性的抑制程度，得出各樣品的半數抑制濃度(IC5tl),結果見表2。表2沙奎那韋琥珀酸半酯鹽抗HIV-I整合酶活性
權利要求
1.一種沙奎那韋琥珀酸半酯鹽或其溶劑化物或其任意的結晶形態。
2.根據權利要求1，其特徵在於沙奎那韋琥珀酸半酯鹽為鈉鹽或者鉀鹽。
3.根據權利要求1，其特徵在於沙奎那韋溶劑化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物。
4.以權利要求1的鹽或其溶劑化物或其任意的結晶形態為活性成分的藥物組合物。
5.根據權利要求4，其特徵在於所述的藥物組合物的製劑包括片劑(糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑)、膠囊劑(硬膠囊劑、軟膠囊劑)、口服液、糖漿劑、口含劑、顆粒劑、衝劑、 丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、 貼劑、緩釋製劑、控釋製劑。
6.根據權利要求5，其特徵在於所述的藥物組合物的製劑為注射劑型，如注射液、注射用凍乾粉針劑或注射用粉針劑。
7.根據權利要求4，其特徵在於所述的藥物組合物，其活性成分在製劑中所佔重量百分比為0. 1% -99. 9%，其餘為藥學上可接受的輔料。
8.權利要求4所述的藥物組合物，可用於治療成人HIV-I感染。
全文摘要
本發明涉及一種沙奎那韋琥珀酸半酯鹽，該類化合物有著很好溶解度和穩定性，並將其製成注射液、粉針劑及其它劑型。作為抗病毒藥，主要用於成人HIV-1感染。
文檔編號A61K31/4725GK102260243SQ201110152919
公開日2011年11月30日 申請日期2011年6月9日 優先權日2011年6月9日
發明者關屹, 閆冬 申請人:關屹, 瀋陽億靈醫藥科技有限公司