一種帕比司他的合成方法與流程

2023-05-24 16:49:51

本發明屬於藥物化學技術領域，更具體地說，涉及一種帕比司他的合成方法。

背景技術：

帕比司他，化學名稱為N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺，化學結構為

帕比司他是一種異羥肟酸類小分子組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，用於多發性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治療，2015年2月在美國批准上市。

諾華公司在專利國際申請WO02/22577A2中公開了帕比司他化合物及其製備方法，該製備方法採用2-甲基-3-吲哚-草醯胺為原料，經LiAlH4還原得到2-甲基色胺，經與4-甲醯-肉桂酸甲酯反應、再水合肼解得到帕比司他。該製備方法條件苛刻、雜質多不適於工業化生產。

劉倩等(《中國醫藥工業雜誌》，2011，42(10)，p725-727)公開了一種帕比司他的合成方法，採用苯肼與5-氯-2-戊酮、分子內成環及重排反應得到2-甲基色胺，然後與由溴化的(E)-4-甲基肉桂酸甲酯反應，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽，再與羥胺反應得到帕比司他，反應路線如下：

該反應採用了毒性大的原料，從而影響最終產物的安全性。

諾華公司在專利國際申請WO2007/146718A2中公開了一種帕比司他的合成方法，該方法採用苯肼為原料，經與5-氯-2-戊酮反應得到2-甲基色胺，與4-甲醯-肉桂酸甲酯反應、再水合肼解得到帕比司他。該合成方法同樣也存在原料毒性等問題。

技術實現要素：

本發明人研發了一種帕比司他的合成方法，克服了現有技術中存在的上述不足。

本發明的目的是提供一種帕比司他的合成方法。

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種帕比司他的合成方法，包括下列步驟：

(1)以2-甲基吲哚為原料，與氯乙醯氯反應，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；

(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基矽烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發生還原反應，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；

(3)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚與(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應，再與HCl反應，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽；

(4)(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸 甲酯鹽酸鹽在無機鹼存在下與羥胺反應，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯醯胺。

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種帕比司他的合成方法，包括下列步驟：

(1)以2-甲基吲哚為原料，與溴乙醯溴反應，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；

(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基矽烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發生還原反應，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；

(3)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚與(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應，再與HCl反應，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽；

(4)(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽在無機鹼存在下與羥胺反應，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯醯胺。

在本發明的實施方案中，本發明的進一步地包括(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯醯胺)與DL-乳酸反應，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯醯胺DL-乳酸鹽即帕比司他DL-乳酸鹽。

在本發明的實施方案中，本發明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(1)以2-甲基吲哚為原料，極性非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環，優選地為乙腈)為溶劑，並且在2，6-二甲基吡啶存在下，控溫25-35℃，滴加氯乙醯氯或溴乙醯溴，反應完成後，滴加水並充分攪拌，過濾得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。

在本發明的實施方案中，本發明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(2)為2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲 哚-3-基)乙酮與三乙基矽烷、乙腈混合攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，經反應得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚。

在本發明的實施方案中，本發明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(3)為：3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚在極性非質子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環，優選地為二甲基甲醯胺)中，在有機鹼(優選N，N-二異丙基乙胺)存在下與(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應；經與氯化氫溶液(優選氯化氫乙醚溶液)反應，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽。

在本發明的實施方案中，本發明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(4)為(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽在滴加氫氧化鈉甲醇溶液後，與羥胺反應，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯醯胺。

在本發明的實施方案中，本發明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(3)的(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯以如下方式製備：

a.以對氯苄胺為原料，採用(BOC)2O保護其氨基，得到4-氯苄基氨基甲酸叔丁酯；

b.4-氯苄基氨基甲酸叔丁酯與丙烯酸甲酯反應，再使用酸脫除氨基保護基，得到(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯。

在本發明的一種優選實施方案中，本發明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(3)的(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯以如下方式製備：

a.以對溴苄胺為原料，採用(BOC)2O保護其氨基，得到4-氯苄基氨基甲酸叔丁酯；

b.4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯與丙烯酸甲酯反應，再使用酸脫除氨基保護基，得到(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯。

與現有技術相比，本發明的帕比司他合成方法，避免了毒性原料對帕比司他產品安全性的影響，同時，提供了適於工業化生產的合成方法。

本發明的反應路線，避免了現有技術中合成2-甲基色胺方法中苯肼毒副原料的使用，採用廉價的原料2-甲基吲哚合成，所用其他輔料也是較廣泛使用的試劑，並且現有技術中使用(E)-3-(4-甲醯基-苯基)丙烯酸甲酯價格昂貴，提高了合成成本；採用對溴苄胺(或對氯苄胺)作為起始原料，合成中間體側鏈，再製備(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽重要中間體，不僅反應簡單安全，很好規避了硼氫化鈉反應氫氣的危險和投料操作的複雜性，收率提高，減少雜質的產生途徑，提純操作簡單。

具體實施方式

下面通過具體的實例來進一步敘述本發明的實施方案。對於本領域普通技術人員而言，在本發明的教導下，根據現有技術可對下列實例進行修改，但仍然屬於本發明請求保護的範圍。

實施例1

2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮製備

在500ml四口瓶中加入2-甲基吲哚25g(0.19mol)，乙腈250ml，2，6-二甲基吡啶40.9g(0.381mol)，20-30℃攪拌溶清，控溫25-35℃，滴加氯乙醯氯32.3g(0.286mol)，滴加完畢，繼續攪拌1小時，點板檢測原料基本反應完全，滴加水250ml，充分攪拌後，抽濾，用乙腈/水＝150ml/150ml淋洗濾餅，50℃烘乾至恆重，得到淺灰白色固體31.56g，收率79.7％。Mass：m/z 208.03[M+H]+，mp：217.3℃。

實施例2

3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚製備

在500ml，四口瓶中加入2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固體30g (0.144mol)，三乙基矽烷50.4g(0.433mol)，乙腈120ml，攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚28.89g(0.217mol)，滴加完畢，攪拌1小時，開始TLC檢測，原料基本反應完全，滴加水60ml，充分攪拌後，靜置分液，下層分出，用乙酸乙酯50ml萃取2次，合併上層有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，制沙，柱層析，用乙酸乙酯石油醚體系1∶20走樣，得到產品油狀物，加入正己烷90ml，控溫0-5℃攪拌析晶1小時，抽濾，20-25℃真空乾燥，得到淺青色固體24.26g，收率87％。Mass：m/z 194.09[M+H]+，mp：45.5℃-50.6℃。

實施例3

4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯

在100ml四口瓶中加入對溴苄胺13.2g(0.071mol)，，三乙胺7.9g(0.078mol)，二氯甲烷50ml，控溫0-5℃，滴加BOC2O 17.02g(0.078mol)的二氯甲烷液10ml，滴加完攪拌30min，自然升溫至常溫，TLC檢測反應完全，加入水60ml，萃洗後，分液，水相用二氯甲烷30ml萃取2次，合併有機相，用飽和食鹽水50ml洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，得到固體15.4g，收率90％。Mass：m/z 287.22[M+H]+，mp：72.7℃-75.2℃。

實施例4

(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯

在100ml四口瓶中加入醋酸鈀0.01g，三苯基膦0.48g(1.8mmol)，DMF50ml，4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯固體11.7g(0.041mol)，丙烯酸甲酯4.5g(0.045mol)，碳酸鉀5.67g(0.041mol)，升溫100℃攪拌2小時，TLC檢測，原料基本反應完全，降溫至20-30℃，抽濾，濾液滴加水100ml，析出固體，50度烘乾，得到淺黃色固體9.25g，收率78％。將固體加入到50ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸22ml，在25-30℃攪拌1小時，直接濃縮反應液，濃縮物中加乙酸乙酯100ml萃取，飽和碳酸氫鈉溶液50ml萃洗，分液，有機相用飽和食鹽水50ml萃洗，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到黃色油狀物5.87g，收率96％。Mass：m/z 192.15[M+H]+

實施例5

(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽

在250ml四口瓶中加入(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯(10g，0.052mol)和無水DMF(70ml)，攪拌溶清，加入N，N-二異丙基乙胺20.16g(DIPEA，0.156mol)，20-30℃攪拌15min，滴加3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚(11.14g，0.057mol)的DMF溶解液30ml，滴加完畢，繼續攪拌4小時，將反應液倒入200ml水中，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合併有機相，分別用水100ml，飽和食鹽水100ml洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液加1.0mol/L氯化氫乙醚溶液(約50ml)，析晶1小時，過濾，濾餅用冷的乙酸乙酯40ml淋洗，乾燥，得到黃色固體15.67g，收率78.3％。Mass：m/z349.23[M+H]+，mp：245.9℃。

實施例6

(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯醯胺

在250ml四口瓶中加入(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽(15g，0.039mol)，甲醇(75ml)，降溫-10℃～-15℃攪拌，快速滴加氫氧化鈉(4.68g，0.117mol)的甲醇溶液，滴畢，攪拌10min，滴加羥胺溶液(32.52g的50％水溶液對應鹽酸羥胺16.26g，0.234mol)，滴加完畢在-10℃～-15℃溫度保溫攪拌2小時。將反應混合物溫熱到0℃，保溫0-5℃攪拌30min，再溫熱到20℃，保溫20-25℃攪拌1小時，滴加入水38ml，攪拌10min，抽濾，用水38ml淋洗，所得濾液用氫氯酸水溶液(約18.5g的2mol/L的水溶液)，調節溶液的PH值到10。在20-25℃下攪拌析晶，再用氫氯酸水溶液(約15.5g的2mol/L的水溶液)，繼續調節溶液的PH值到8-9，在20-25℃溫度下攪拌1小時，過濾固體，用50ml的甲醇水混合液(v/v＝1∶1)淋洗濾餅，在50度熱風烘箱烘乾至恆重，得到固體12.89g，收率94.6％。Mass：m/z 350.26[M+H]+，mp：109.4℃-115.3℃。

實施例7

(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯醯胺DL-乳酸鹽

將DL-乳酸(4.0g，85％的水溶液，相應於3.4g純DL-乳酸，0.0378mol)用水27.2g稀釋，並且將溶液加熱到90℃4個小時以上，降溫冷卻至室溫，備用。

在250ml四口瓶中加入(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯醯胺(10.0g，0.0286mol)，加入水110ml，升溫到60-70℃攪拌懸浮液，在該溫度下滴加上述DL-乳酸溶液，懸浮液溶解成溶液，在60-70℃下保溫30min，降溫到40-50℃，析晶1小時，再降溫到30-35℃保溫攪拌1小時，將懸浮液再次升溫到60-70℃後，緩慢降溫到30-35℃，保溫1小時後，再緩慢降溫到0-5℃，保溫2小時。抽濾，用冷水30ml淋洗濾餅，濾餅於45℃真空乾燥至恆重，得到結晶產品，11.44g，收率91％。mp：180.2℃-182.7℃。