注射用替硝唑凍幹製劑及製備方法
2023-05-25 01:47:41 1
專利名稱：注射用替硝唑凍幹製劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及的是醫藥領域中的藥物製劑，尤其是涉及一種硝基咪唑類抗厭氧菌藥物注射用替硝唑凍幹製劑及製備方法。
背景技術：
替硝唑(C8H13N3O4S)，化學名為1-[2-(乙基磺基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑。分子量247.28。替硝唑為白色或淡黃色結晶或結晶性粉末，味微苦。在丙酮或氯仿中溶解，在水或乙醇中微溶。為新一代硝基咪唑類抗厭氧菌藥物。具有廣譜的抗原蟲和抗厭氧菌的作用，對原生動物如陰道毛滴蟲，組織內阿米巴和蘭伯氏賈第蟲均有殺滅作用，對其他擬桿菌，梭狀芽孢桿菌、真細菌、梭形桿菌、牙齦卟啉菌、消化球菌、消化鏈球菌和韋榮氏球菌等有抗菌作用。本品的作用機制為藥物分子中硝基被厭氧菌還原，產生細胞毒物質，抑制了敏感菌的脫氧核糖核酸合成，使細菌死亡。替硝唑適用於厭氧菌和原生動物感染的預防與治療，應用於治療腹膜炎、腹腔膿腫，子宮內膜炎，手術傷口感染，皮膚及軟組織感染，肺炎，非特異性陰道炎，泌尿生殖道毛滴蟲病，口腔厭氧菌感染如牙周炎，急性潰瘍性齦炎等。
替硝唑對大多數厭氧菌有特效，臨床上對一些全身厭氧菌感染以及重症患者多數採用靜脈滴注給藥，它能迅速發揮藥效。目前供靜脈滴注的替硝唑製劑僅有用氯化鈉或葡萄糖調節等滲的100ml或200ml替哨唑大容量注射液(大輸液)。因為替硝唑在水中微溶，所以目前製藥技術只是將替哨唑藥物製成濃度為4mg/ml以下的大輸液，否則藥物易在注射液中析出結晶，如發生藥物沉澱，則不能用於靜脈滴注。溶液型的注射劑在運輸上也很不方便，容易造成破損，不利於藥物的攜帶和運輸，增加了運費，提高了成本。為克服上述各種不利因素，我們研製開發注射用替硝唑凍乾粉針製劑，成功地解決了替硝唑藥物在水中溶解度低的問題。採用管制抗生素西林瓶包裝，丁基膠塞及鋁蓋封口，它能有效的克服溶液型注射劑存在的不足。該凍幹製劑為白色塊狀物，質地疏鬆，加少量水(3-10ml)可迅速使凍幹藥物粉末溶解，再將溶解後的溶液加入一定量的氯化鈉或葡萄糖等滲注射液中用於臨床靜脈滴注。該凍幹製劑藥物穩定性好，運輸、攜帶和臨床使用都很方便。為替硝唑在臨床使用上提供了又一新的製劑。
發明內容
本發明的目的在於提供一種用水可迅速溶解的注射用替硝唑凍幹製劑及製備方法，該製劑專供臨床靜脈滴注給藥，用於治療各種厭氧菌感染的疾病，殺滅抗原蟲。
本發明所述注射用替硝唑凍幹製劑優點是藥物製劑穩定，在水中溶解性好，便於貯藏、運輸、攜帶和使用，臨床使用安全有效。
本發明所述的注射用替硝唑凍幹劑制是這樣實現的本發明的配方由以下成份組成[每瓶(支)含量]替硝唑 50-800mg支架劑(填充劑) 0-800mgPH值調節劑 0.1-200mg注射用水加至2-10ml本發明所述凍幹製劑的配方中活性藥物替硝唑含量為每瓶(支)為50mg或100mg或200mg或400mg或800mg。
本發明所述凍幹製劑中支架劑(填充劑)為乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明膠、山梨醇、胺基酸、氯化鈉、氯化鈣、蔗糖、聚維酮、枸椽鈉鹽、磷酸鈉鹽等中的一種或兩種以上的混合物，優選乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明膠。
本發明所述凍幹製劑中PH值調節劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、胺基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等中的一種或兩種以上的混合和物，優選鹽酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、枸椽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉。
本發明製備方法為1.將處方中的替硝唑、支架劑混合，加入一定量注射用水，再用PH值調節劑配成一定濃度的溶液或按處方量直接加入後，攪拌使全部溶解，調節PH值為1.0-5.0或8.0-11.0，再用注射用水加至處方規定的配製全量。
2.將配製好的溶液按0.1-2％每瓶加入活性炭，攪拌吸附15分鐘，用砂芯濾棒或3號垂熔漏鬥過濾除去活性炭，濾液用0.22um微孔濾膜精濾，濾液經中間體檢測合格後即可按處方量分裝於5-20ml管制抗生素西林瓶內，每瓶(支)內分裝溶液2-10ml。
3.將分裝好溶液的管制抗生素西林瓶置真空冷凍乾燥箱內，按冷凍乾燥的操作程序進行真空冷凍乾燥，冷凍乾燥時間30-55小時後，開啟乾燥箱，瓶口加丁基膠塞蓋，並軋封鋁蓋，即得成品。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這些實施例的範圍。
實施例1配方1每瓶(支)凍幹製劑含替硝唑200mg替硝唑2000mg甘露醇2000mg右旋糖酐40200mg1mol/L HCl溶液20ml1mol/L NaOH溶液 適量注射用水加至 30ml分裝10瓶，每瓶3ml製備方法取處方中替硝唑加入1mol/L HCl溶液，在60-80℃水浴中加熱，攪拌使替硝唑全部溶解，加入約總量80％的注射用水，用1mol/L NaOH溶液調PH值至3-5，加入處方量的甘露醇、右旋糖酐40、攪拌使全部溶解，加入30mg的活性炭，並加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。用3號垂熔漏鬥過濾除去活性炭，濾液用0.22um微孔濾膜精濾。經檢測，濾液符合規定後分裝於15ml管制抗生素西林瓶內，放置真空冷凍乾燥箱內進行冷凍乾燥48小時，加蓋丁基膠塞，並軋封鋁蓋即得成品。
實施例2配方2每瓶(支)凍幹製劑含替硝唑400mg替硝唑 4000mg乳糖 1000mg50％乳酸 20ml5％NaHCO3溶液 適量注射用水 加至40ml分裝10瓶，每瓶4ml製備方法取處方中替硝唑加入50％乳酸加熱攪拌，使替硝唑全部溶解，用5％NaHCO3調溶液PH 3-5，加入40mg的活性炭，並加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實施例1。
實施例3配方3每瓶(支)凍幹製劑含替硝唑100mg替硝唑 1000mg右旋糖酐40 750mg枸椽酸(無水) 75mg5％NaHCO3溶液 適量注射用水加至 40ml分裝10瓶，每瓶4ml製備方法取處方中替硝唑、右旋糖酐40、枸椽酸、加入注射用水約40ml，在80℃水浴中加熱並攪拌使全部溶解，用5％NaHCO3調溶液PH 3-5，加入40mg的活性炭，並加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實施例1。
實施例4配方4每瓶(支)凍幹製劑含替硝唑50mg替硝唑 500mg
甘露醇 4000mg0.1mol/L NaOH溶液 適量注射用水加至 50ml分裝10瓶，每瓶5ml製備方法取處方中替硝唑、甘露醇加入注射用水約40ml，在80℃水浴中加熱並攪拌使全部溶解，用0.1mol/L NaOH溶液調PH 9-11，加入50mg的活性炭，並加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實施例1。
實施例5配方5每瓶(支)凍幹製劑含替硝唑400mg替硝唑 4000mg0.5mol/L NaOH溶液 適量調PH注射用水加至30ml分裝10瓶，每瓶3ml製備方法取處方中替硝唑，加注射用水約20ml在60℃水浴中加熱溶解，用0.5mol/L NaOH溶液調PH 10-11.5，加入30mg的活性炭，並加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實施例1。
實施例6配方6每瓶(支)凍幹製劑含替硝唑800mg替硝唑8000mg1mol/L HCl溶液適量調PH注射用水加至 40ml分裝10瓶，每瓶4ml製備方法取處方中替硝唑，加注射用水約30ml在60℃水浴中加熱溶解，用1mol/L HCl溶液調PH2-3，加入40mg的活性炭，並加注射用水至處方全量，攪拌15分鐘。其它方法同實施例1。
權利要求
1.一種注射用替硝唑凍幹製劑，其特徵在於每瓶(支)含活性藥物替硝唑50-800mg以及其它輔助成份，具體配方組成為替硝唑50-800mg支架劑(填充劑)0-800mgPH值調節劑0.1-200mg注射用水 加至2-10ml
2.製備如權利要求1所述的注射用替硝唑凍幹製劑的製備方法，其特徵在於(1)將處方量的活性藥物替硝唑與支架劑混合，加入一定量注射用水，再用PH值調節劑按處方量加入，攪拌使活性藥物和支架劑全部溶解(可加熱至60-80℃)，調節溶液的PH值為1.0-5.0或8.0-11.0，再用注射用水加至處方規定的配製量。(2)將配製好的溶液按每瓶(支)3-10mg的量加入活性炭，攪拌吸附10-15分鐘，過濾除去活性炭，濾液檢驗合格後按處方規定量分裝於5-20ml管制抗生素西林瓶內，每瓶(支)分裝溶液2-10ml。(3)將分裝好溶液的西林瓶置真空冷凍乾燥箱內，按冷凍乾燥的操作程序進行真空冷凍乾燥，乾燥時間30-55小時，加蓋丁基膠塞，軋封鋁蓋，即得成品。
3.權利要求1所述的注射用替硝唑凍幹製劑，其活性藥物替硝唑每瓶(支)含量為50mg或100mg或200mg或400mg或800mg。
4.權利要求1所述的注射用替硝唑凍幹製劑，其配方中的支架劑為乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明膠、山梨醇、胺基酸、氯化鈉、氯化鈣、蔗糖、聚維酮、枸椽酸鈉鹽、磷酸鈉鹽等中的一種或兩種以上的混合物，優選乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明膠。
5.權利要求1所述的注射用替硝唑凍幹製劑配方中的PH值調節劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、胺基酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等中的一種或兩種以上的混合物。優選鹽酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、枸椽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉。
6.權利要求1所述的注射用替硝唑凍幹製劑，在其配製成溶液過程中最佳配製體積為每瓶(支)3ml或5ml，灌裝於10ml或15ml管制抗生素西林瓶內進行冷凍乾燥。
全文摘要
本發明公開了一種注射用替硝唑凍幹製劑及製備方法。本發明所述凍幹製劑是將活性藥物替硝唑[50－800mg/瓶(支)]加入一定量的支架劑(填充劑)，pH值調節劑，用注射用水配成一定濃度的溶液後，灌裝於管制抗生素西林瓶內進行冷凍乾燥30－55小時，即可製成質地疏鬆，極溶於水的塊狀凍幹製劑。本發明的注射用替硝唑凍幹製劑具有良好的藥物穩定性，臨床使用和攜帶、運輸都很方便，該製劑專供臨床靜脈滴注給藥，可廣泛用於治療各種厭氧菌感染的疾病並具有廣譜抗原蟲作用。
文檔編號A61P33/00GK1490004SQ03159250
公開日2004年4月21日 申請日期2003年9月14日 優先權日2003年9月14日
發明者劉智, 許軍, 黃武軍, 彭紅, 李平, 錢進, 劉 智 申請人:劉智, 劉 智