一種藥物製劑及其製備方法

2023-05-24 06:40:11

專利名稱：一種藥物製劑及其製備方法
1.技術領域 本發明涉及一種含2-[4-氨基-2，6-二氯苯基亞氨基]咪唑啉鹽酸鹽(Apraclonidine Hydrochloride或本文後面的鹽酸安普樂定)的藥物製劑，屬於醫藥技術領域，本發明還涉及該藥物製劑的製備方法。
2.背景技術鹽酸安普樂定是一種α2腎上腺素受體激動劑，具有降低眼壓的作用。在徐積恩.青光眼藥物治療的新進展.化學醫藥工業信息1992；133-34中，及美國專利申請號4517199和歐洲專利0081924A1中有描述。
鹽酸安普樂定在水中的溶解度較低，其溶解度僅為略溶於水。而且它對光、熱不穩定，嚴重的影響了其臨床應用。歐洲專利0081924A1中提供的鹽酸安普樂定製劑的配方中有苯扎氯銨(Benzalkonium chloride)。苯扎氯銨是防腐劑，可引起變態反應性結膜炎、視力減退等不良反應，不適宜用於眼科用藥。
3.
發明內容
本發明的目的在於避免上述現有技術不足，實現了以下幾個目的本發明首要提供一種穩定性高的鹽酸安普樂定藥物製劑。
本發明提供了一種臨床應用安全有效，不含苯扎氯銨的鹽酸安普樂定藥物製劑。
同時本發明還提供了該鹽酸安普樂定藥物製劑的製備方法。
本發明主要是選擇添加了適量的增溶劑來提高鹽酸安普樂定在水中的溶解度，選擇添加了適量的穩定劑大大提高了鹽酸安普樂定在水中的穩定性，同時，選擇添加了適量的等滲劑來調節製劑的滲透壓，以期更加安全適用於臨床用藥。本發明製劑中沒有添加苯扎氯銨，避免了由此帶來的臨床用藥不安全性。
本發明由下述配比範圍的組份製備而成，下述份數為重量份鹽酸安普樂定 1.8～3.5份 倍他環糊精 1.5～3份 聚維酮K30 5～9份注射用水 150～350份 氯化鈉 適量本發明的優選值是由下述配比的組份製備而成，下述份數為重量份鹽酸安普樂定 2.5份倍他環糊精 2.5份聚維酮K30 7.5份注射用水 250份氯化鈉 適量在上述鹽酸安普樂定藥物製劑的組份中，鹽酸安普樂定為主藥，起降低眼壓的作用，倍他環糊精是穩定劑，聚維酮K30是增溶劑，氯化鈉是等滲劑。本發明鹽酸安普樂定藥物製劑中不含苯扎氯銨，提高了臨床用藥的安全性。
本發明藥物製劑按下述工藝製備而成。
按重量配比準備鹽酸安普樂定2.5份、倍他環糊精2.5份、聚維酮K30 7.5份注射用水250份、氯化鈉適量。
取全量注射用水的80％，加熱至沸騰，加入鹽酸安普樂定，聚維酮K30，繼續加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環糊精，加入剩餘20％的注射用水，用鹽酸或氫氧化鈉調節PH值至4.4～7.8，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.1～0.3％(g/ml)的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
本發明在製備成製劑後，可以裝入玻璃瓶，塑料瓶，塑膠袋，安瓿及藥劑學上所述說的其它任何一種包裝材料。在本發明中等滲劑可以是氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂及各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
本發明通過添加適量的穩定劑，大大提高了藥物製劑的穩定性，試驗證明，添加適量穩定劑倍他環糊精後，明顯地增加了本品的穩定性，解決了長時間放置後製劑變色問題。取本發明鹽酸安普樂定製劑，稱其為製劑①；同時，按本發明工藝步驟，但配方組份中不加穩定劑倍他環糊精，製備得製劑②。將兩製劑放置於光照下，光照強度為3500XL，觀察溶液顏色。結果如下表1。
表1，穩定劑對本發明藥物製劑的影響結果表
表2表明添加適量倍他環糊精的本發明藥物製劑在室溫放置1個月後，溶液顏色未發生變化，而未加倍他環糊精的製劑②在室溫放置1個月後，溶液顏色變成了微黃色，說明倍他環糊精提高了本發明鹽酸安普樂定製劑的穩定性。
由於鹽酸安普樂定在水中溶解度較低，考慮到臨床應用時可能將藥物放置在低溫處，造成鹽酸安普樂定結晶析出，不僅給臨床應用帶來了麻煩，而且降低了鹽酸安普樂定製劑的穩定性。本發明添加適量的增溶劑聚維酮K30後解決了這個問題。取本發明鹽酸安普樂定藥物製劑，將其放置於4℃環境中1個月，觀察該製劑有無溶質結晶或溶液變混濁現象。結果表明，本發明鹽酸安普樂定製劑在4℃環境中放置1個月，未發生溶質結晶或溶液變混濁現象，表明本發明藥物中加入適量增溶劑聚維酮K30後，大大提高了鹽酸安普樂定在水中的溶解度，從而也提高了製劑的穩定性。
為了說明本發明鹽酸安普樂定藥物製劑具有很好的穩定性，取本發明鹽酸安普樂定藥物製劑，將其放置在室溫環境中，分別於剛放置時，放置1、6、12、24個月取樣品檢驗，觀察其外觀和測定鹽酸安普樂定含量。含量測定採用高效液相色譜法，用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-磷酸鹽緩衝液-甲醇(10∶4∶1)為流動相，在254nm處檢測，依照中國藥典2000年版二部附錄檢測方法進行，結果如表2。
表2鹽酸安普樂定藥物製劑室溫考察穩定性試驗結果
從表2可以看出，本發明鹽酸安普樂定藥物製劑在室溫存放24個月後，外觀和主藥鹽酸安普樂定的含量同存放初期相比基本沒有變化，說明本發明質量穩定性好。
4.具體實施方式
為了更好地了解和實施本發明，將本發明具體實施例表述一下，但本發明絕不僅限於實施例實施例1準備250g注射用水。先取200g注射用水，加熱至沸騰，加入1.8g鹽酸安普樂定，2g聚維酮K30，繼續加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環糊精7.5g，加入剩餘50g的注射用水，用氫氧化鈉調節PH值至6，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.25g的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
實施例2準備350g注射用水。先取280g注射用水，加熱至沸騰，加入2.5g鹽酸安普樂定，2.5g聚維酮K30，繼續加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環糊精5g，加入剩餘70g的注射用水，用氫氧化鈉調節PH值至7.8，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.7g的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
實施例3準備150g注射用水。先取120g注射用水，加熱至沸騰，加入3.5g鹽酸安普樂定，3g聚維酮K30，繼續加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環糊精9g，加入剩餘30g的注射用水，用鹽酸調節PH值至4.4，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.45g的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
權利要求
1.一種藥物製劑，其特徵在於其含2-[4-氨基-2，6-二氯苯基亞氨基]咪唑啉鹽酸鹽和藥劑學上所述的穩定劑、增溶劑及等滲劑。
2.根據權利要求1.所述的藥物製劑，其中穩定劑為倍他環糊精，增溶劑為聚維酮K30，等滲劑為氯化鈉。
3.根據權利要求1.所述的藥物製劑，其中等滲劑為氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂及各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
4.根據權利要求1.所述的藥物製劑，其特徵在於由下述重量配比組份製成的藥物製劑鹽酸安普樂定 1.8～3.5份倍他環糊精 1.5～3份聚維酮K30 5～9份注射用水 150～350份氯化鈉 適量
5.根據權利要求1.所述的藥物製劑，其特徵在於由下述重量配比組份製成的藥物製劑鹽酸安普樂定 2.5份 倍他環糊精 2.5份 聚維酮K30 7.5份注射用水 250份 氯化鈉 適量
6.一種鹽酸安普樂定藥物製劑的製備方法，其特徵在於按下述方法製備按重量配比準備鹽酸安普樂定2.5份、倍他環糊精2.5份、聚維酮K30 7.5份注射用水250份及氯化鈉適量。取全量注射用水的80％，加熱至沸騰，加入鹽酸安普樂定，聚維酮K30，繼續加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環糊精，加入剩餘20％的注射用水，用鹽酸或氫氧化鈉調節PH值至4.4～7.8，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.1％～0.3％(g/ml)的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
7.根據權利要求6.所述的鹽酸安普樂定藥物製劑的製備方法，其中活性碳的加入量為按液體體積計算加入0.2％的活性碳。
全文摘要
本發明涉及一種含2－[4－氨基－2，6－二氯苯基亞氨基]咪唑啉鹽酸鹽(Apraclonidine Hydrochloride或本文後面的鹽酸安普樂定)的藥物製劑，屬於醫藥技術領域，本發明還涉及該製劑的製備方法。本發明通過添加適量的增容劑和穩定劑，製備出了穩定性高的鹽酸安普樂定藥物製劑。同時，本發明藥物製劑不含苯扎氯銨，提高了鹽酸安普樂定藥物製劑臨床應用的安全性。本發明還提供了該藥物製劑的製備方法。
文檔編號A61K31/4168GK1682717SQ20051000840
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月18日 優先權日2005年2月18日
發明者杜振新, 盧秀蓮, 王紹同, 薛長明, 李大濤 申請人:山東魯抗辰欣藥業有限公司