一種藏藥來源的調脂藥物組合物及其製備方法
2023-05-24 23:41:51 1
專利名稱：一種藏藥來源的調脂藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種調節血脂的藥物組合物，具體是指一種由訶子和餘甘子藥材提取製成的調節血脂藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
據衛生部最新調查數據，我國成人超重率為22.8％，肥胖率為7.1％；大城市成人超重和肥胖率分別高達30.0％和12.3％。全國成人血脂異常患病率為18.6％，估計全國現有血脂異常患者1.6億。血脂水平異常是導致冠心病和動脈粥樣硬化的主要危險因素。有調查發現，約有80％的心血管疾病是由血脂異常引起，心腦血管疾病已成為我國人民第二大死亡原因。當前，由於生活方式的改變，血脂異常不僅損害老年人的健康，而且威脅到年青人甚至兒童的健康。因此，控制血脂水平成為維護人民健康的重要防治手段之一。
目前國內臨床常用的調脂藥有他汀類和貝特類，以他汀類藥物佔主導地位。他汀類雖能有效降低血清膽固醇水平，但該類藥物與致命性的橫紋肌溶解症發生有關，特別是降脂不達標時，提高用藥劑量易引發肌肉病變；而與貝特類藥物合用時橫紋肌溶解症的發生機率更是大大增高。此外，國內某些療效較好的中藥調脂藥的主要成分來自紅曲(一種真菌類微生物)，實際上也含有相當劑量的天然他汀類藥物，它們的安全性亦應受到醫學關注。為此，需要開發出更多安全有效的調脂藥物滿足臨床治療的需要。
我國的藏醫藏藥具有1200年的悠久歷史，相對於藏醫藥極為豐富的傳統醫學內涵來說，我國醫藥學界對她的保護整理和研究利用還不夠深入。訶子(又稱訶黎勒)和餘甘子(又名菴摩勒)都是藏醫習用藥材，藏醫藥經典文獻《晶珠本草》和《月王藥診》均將訶子和餘甘子置於極其重要的地位，對它們進行了詳盡的描述。訶子(Fructus Chebulae)為使君子科植物訶子的乾燥成熟果實，是藏藥中最常用的一味藥，味苦、酸、澀、平，功能清血、明目，助消化，澀腸斂肺，降火利咽，臨床常治療溼熱黃疸、中風不遂、肝區刺痛、脾溼胃脹、積滯不化、慢性瀉洩、肺虛咳喘、久嗽不止和咽痛音啞。餘甘子(Fructus Phyllanthi)為大戟科葉下珠屬植物餘甘子的乾燥成熟果實，性味甘、酸、澀、涼，功能為清熱涼血，消食健胃，生津止咳。用於血熱血瘀，消化不良，腹脹咳嗽，喉痛，口乾等症。近年有藥理研究證明，餘甘子有明顯降低高膽固醇模型家兔血清膽固醇含量、冠狀動脈膽固醇含量和肝膽固醇含量的作用，訶子有防治心血管病的功效。《中華人民共和國藥典》2005年版一部已收載訶子和餘甘子。藏醫傳統古方「三果湯散」(藏文譯音哲撲松湯)由訶子、毛訶子、餘甘子組成，功能主治為清熱，調和氣血；用於瘟疫熱症初期與後期及勞累過度等症。國家食品藥品監督管理局批准上市的三果湯口服液和膠囊劑主治慢性咽炎等上呼吸道感染疾病。
發明目的本發明的目的是通過現代藥理學實驗手段對三果湯散進行調節血脂藥效學拆方研究，優化組方和製造工藝，利用現代製劑技術製成有安全有效、質量可控的新型藏藥調節血脂製劑。
發明內容
本發明藥物組合物以訶子和餘甘子藥材為有效成分原料，輔以β-環糊精和硬脂酸鎂為賦形劑組成。該組成是以傳統藏藥三果湯散為基礎，以調節血脂藥效學篩選研究結果為處方組成和提取工藝的依據，經過去粗取精、去偽存真的科學分析和製劑成形工藝研究而確立的。
本發明藥物組合物是由下述重量份的原料組成訶子8-12，餘甘子8-12，β-環糊精0.4-1.1，硬脂酸鎂0.01-0.05。
本發明藥物組合物的最佳重量份的原料組成是訶子10，餘甘子10，β-環糊精0.6-0.9，硬脂酸鎂0.03。
本發明的調節血脂藥物組合物是將藥材訶子和餘甘子提取後，添加藥物賦形劑β-環糊精和硬脂酸鎂製成膠囊。
本發明對三果湯散的藥材訶子、毛訶子和餘甘子單方或不同配比的提取物進行了篩選性的調脂功效動物實驗，並與空白對照和目前臨床廣泛應用的化學降脂藥辛伐他丁進行比較。結果發現，訶子及餘甘子乙醇提取物有確切的調節血脂作用，兩者的調脂作用分別優於毛訶子；當訶子與餘甘子的重量比為1∶1時，其醇提物的調節血脂作用最佳，降低甘油三酯、低密度脂蛋白，增加高密度脂蛋白與空白對照組比較均有顯著作用(P＜0.001)，且與辛伐他丁組相當。
本發明據此研究結果，同時鑑於毛訶子與訶子為同科同屬植物，化學成分組成及藥理作用均很接近；而且國內毛訶子資源分布極其有限，大規模開發會導致植物種群破壞和資源損害，故確定本發明調節血脂藥物組合物的藥材原料組成為等重量比的訶子和餘甘子。
本發明根據實驗選擇的藥物組合物藥材組成及重量比為訶子∶餘甘子＝1∶1，再以小鼠急性高脂血症模型的血脂下降為指標，選擇不同濃度的乙醇為提取溶媒，並以正交試驗進行優化，確定提取工藝路線為訶子、餘甘子加4-8倍量60-80％乙醇回流提取2-3次，每次1.5-3小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，濃縮成60℃時相對密度在1.08-1.2的清膏。
本發明藥物組合物的藥材提取清膏可以採用噴霧乾燥或減壓濃縮後粉碎的方法進行乾燥製成浸膏粉。
本發明藥物組合物藥材提取清膏的最佳乾燥方法是噴霧乾燥，經優化試驗確定噴霧乾燥的進口溫度在140-180℃、出口溫度在65-85℃為佳。
本發明藥物組合物的製劑成型工藝為浸膏粉加入8-12％的β-環糊精或羧甲基澱粉或糊精和0.1-0.5％硬脂酸鎂混勻，幹壓制粒，裝膠囊。
本發明藥物組合物優選的製造方法是(1)稱取等量的訶子和餘甘子藥材，加6倍量的70％乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，濃縮成60℃時相對密度在1.1-1.2的清膏。
(2)藥材提取清膏採用噴霧乾燥的方法製成浸膏粉。
(3)浸膏粉加入約10％的β-環糊精和0.3％硬脂酸鎂混勻，幹壓制粒，裝膠囊。
本發明藥物組合物選擇訶子和餘甘子共有的活性成分之一沒食子酸作為製劑質量控制成分，採用高效液相色譜法進行測定，並建立了訶子和餘甘子的薄層鑑別方法，按《中華人民共和國藥典》一部膠囊劑通則的規定檢查相關項目，同時制訂了規範化的質量標準，使其質量嚴密可控。
本發明調節血脂藥物組合物的優點是以藏醫古方為基礎，有長期的民間應用歷史，安全性好；以藥理學實驗拆方研究結果篩選處方，功效可靠；綜合有效提取部位篩選和乾燥、成型工藝優化，是本發明藥物組合物的活性成分含量高，質量可控，服用方便，易於攜帶貯存。
以下用具體實施例進一步說明本發明藥物組合物的實施方式。
實施例1本發明藥物組合物的製備取訶子132g、餘甘子132g置提取罐中，加70％乙醇1600ml，加熱回流提取2小時，分離提取液過濾，濾液備用。藥渣加70％乙醇1600ml再回流2小時，提取液過濾，濾液合併。將濾液在65℃、-0.08Mpa條件下濃縮至相對密度1.14(60℃)的清膏，噴霧乾燥，加入9.5gβ-環糊精和0.4g硬脂酸鎂，混勻，過80目篩，幹壓制粒，裝膠囊，製成200粒膠囊。
實施例2本發明藥物組合物的藥效學試驗(1)對大鼠脂代謝紊亂的預防作用Wistar大鼠分為正常組、高脂模型組、陽性對照組、試驗藥高、中、低劑量組，每組10隻。取本發明藥物組合物在造模前預防性給藥17天，結果高劑量組(0.6g/kg)總膽固醇(TC)明顯降低，對甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)均有明顯抑制作用(P＜0.05)；對極低密度脂蛋白(VLDL)也有一定抑制作用。高、中、低三個劑量對高密度脂蛋白(HDL)升高都有一定作用。研究表明本發明藥物組合物對預防大鼠實驗性高脂血症的發生有一定的作用。
(2)對大鼠脂代謝紊亂的治療作用高脂模型動物在給予本發明藥物組合物第28天，高劑量組血清TC和TG明顯降低，對TC和TG的抑制率分別為18.44％和35.34％(P＜0.05)；中劑量(0.3g/kg)對TC/HDL比值有明顯降低作用；低劑量(0.15g/kg)時對TG亦有明顯抑制作用；高劑量組HDL明顯升高，TC/HDL比值有效降低；高、中劑量對VLDL均有明顯抑制作用。研究結果提示本發明藥物組合物對大鼠實驗性高脂血症的血脂水平具有治療和調節作用，能明顯改善和調節脂質代謝紊亂。
(3)對家兔脂代謝紊亂的治療作用大耳白兔分為正常組、高脂模型組、陽性對照組和試驗藥高、低劑量組，每組6隻。結果高劑量組(0.3g/kg)於給藥14天TC和TG明顯下降，給藥後第28天TC和TG與模型組相比有顯著下降(P＜0.05)；本發明藥物組合物高、低劑量組及陽性藥脂必妥組對TC的抑制率分別為25.31％、13.41％和18.04％，對TG的抑制率分別為41.36％、19.89％和49.21％；本發明藥物組合物高劑量組可以明顯升高HDL，降低TC/HDL比值，降低LDL和VLDL，於給藥14天即表現出活性，給藥28天表現出明顯的藥效。各試驗藥組數據與陽性藥組比較無顯著差異。以上結果提示本發明藥物組合物對家兔實驗性高脂血症的血脂水平具有治療和調節作用，能明顯改善和調節脂質代謝紊亂。
實施例3本發明藥物組合物的毒理研究(1)小鼠急性毒性試驗本發明藥物組合物給小鼠口服最大給藥劑量為21.44g/kg，相當於臨床用藥劑量的417.12倍，小鼠最大劑量單次灌胃給藥，連續觀察7天，動物外觀、行為活動、精神狀態、消化道等方面與對照組相比無明顯變化，無小鼠死亡。
(2)大鼠長期毒性試驗本發明藥物組合物大劑量為3g/kg，中劑量為1.5g/kg，小劑量為0.75g/kg，分別相當於臨床用量的58.3、29.2和14.6倍。給藥90天、180天時，及停藥後28天觀察，各組大鼠在行為活動、毛的稀疏或光澤等外觀體徵、大便性狀等方面均無明顯差異，無明顯流涎和腸胃反應。各組大鼠在體重、進食及飲水方面無明顯差異。
各組大鼠在血常規檢驗、肝腎功能檢查、11項血液生化學指標及心、肝、腎、脾、肺、胸腺、前列腺、腦和生殖系統共12個臟器係數方面均無明顯變化。各給藥組動物的心、肝、腎、脾、肺、腦、胸腺、腎上腺、甲狀腺、膀胱、主動脈及消化系統和生殖系統共19個臟器組織學檢查與對照組比較無明顯差異。未見由藥物中毒導致的變質性改變或炎症性反應，免疫系統未見異常。
實施例4本發明藥物組合物的穩定性研究取三批按實施例1製備的本發明藥物組合物中試樣品模擬市售包裝，採用自然條件下留樣觀察，考察樣品的性狀、鑑別、檢查和含量測定項目的長期穩定性。樣品留樣36個月，於第1、2、3、6、12、24、36個月取樣檢測。結果顯示本發明藥物組合物試驗樣品在自然條件放置3年，各項考察指標均符合本品質量標準草案規定，表明本發明藥物組合物質量穩定。
權利要求
1.一種調節血脂的藥物組合物，其特徵在於它是由下述重量份的原料製成訶子8-12，餘甘子8-12，β-環糊精0.4-1.1，硬脂酸鎂0.01-0.05。
2.根據權力要求1所述的藥物組合物，其特徵在於它是由下述重量份的原料製成訶子10，餘甘子10，β-環糊精0.6-0.9，硬脂酸鎂0.03。
3.根據權力要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物是製成膠囊。
4.根據權力要求1或2所述的藥物組合物的製造方法，其特徵在於該方法包括下列步驟(1)稱取等量的訶子和餘甘子藥材，加4-8倍量的60-80％乙醇回流提取2-3次，每次1.5-3小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，濃縮成60℃時相對密度在1.06-1.25的清膏。(2)藥材提取清膏採用噴霧乾燥或減壓濃縮後粉碎的方法製成浸膏粉。(3)浸膏粉加入8-12％的β-環糊精或羧甲基澱粉或糊精和0.1-0.5％硬脂酸鎂制粒，裝膠囊。
5.根據權力要求1或2所述的藥物組合物的製造方法，其特徵在於該方法包括下列步驟(1)稱取等量的訶子和餘甘子藥材，加6倍量的70％乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，濃縮成60℃時相對密度在1.1-1.2的清膏。(2)藥材提取清膏採用噴霧乾燥的方法製成浸膏粉。(3)浸膏粉加入約10％的β-環糊精和0.3％硬脂酸鎂混勻，幹壓制粒，裝膠囊。
全文摘要
一種藏藥古方來源的調節血脂藥物組合物，它是由訶子、餘甘子、β－環糊精和硬脂酸鎂組成。本發明的藥物組合物的製造方法是將訶子和餘甘子藥材加適量適當濃度的乙醇回流提取，提取液濾過、合併，濃縮成清膏，噴霧乾燥或減壓濃縮後粉碎製成浸膏粉，加入β－環糊精和硬脂酸鎂制粒，裝膠囊。本發明藥物組合物經藥理拆方研究和藥效學試驗篩選提取工藝，使其調節血脂作用確切可靠。
文檔編號A61P3/06GK1935179SQ20051009451
公開日2007年3月28日 申請日期2005年9月23日 優先權日2005年9月23日
發明者劉庭福, 田偉琴, 王俊卿, 劉利根, 張安元 申請人:南京星銀藥業有限公司