狹花天竺葵和腎葉天竺葵的幹提取物的製作方法

2023-05-24 09:32:56

專利名稱：：狹花天竺葵和腎葉天竺葵的幹提取物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及獲得狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵的幹提取物的製備方法，通過所述方法獲得的提取物以及含有這些提取物的製劑。
背景技術：
：從原產於南非的天竺葵屬物種狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵獲得的製劑在此地區傳統上用於治療性治療呼吸障礙和胃腸症狀。狹花天竺葵的根的含水乙醇液體提取物(EP7630)用於治療呼吸道感染和ENT區域的功效已同時通過眾多臨床研究和實際應用觀測結果得到證實(Kolodziej等人,DeutscheApothekerZeitung143(12):55-64(2003))。提取物的作用是由多種治療活性成分促成的。鞣劑(Tanningagent)和香豆素衍生物被視為狹花天竺葵中的重要治療成分。這些成分也含於腎葉天竺葵提取物中。根據稠度，歐洲藥典(EuropeanPharmacopoeia)將提取物分為液體(液體提取物和酊劑)、半固體(粘性提取物)和固體(幹提取物)製劑。幹提取物是通過蒸發或去除製備所用溶劑而製得，並且通常具有最大5重量％的乾燥損失或水含量損失。其與液體和半固體提取物相比具有許多優點。其具有較好穩定性，更易於處理並且可用於製備固體草本劑型。具體說來，在需要不含醇的液體劑型的情況下(例如在向兒童投藥時)，排除直接使用含水乙醇液體提取物。例如，由EP0589921B1和EP1037674已知乾燥的植物提取物。這些幹提取物尤其含有載劑物質。EP0589921B1涉及具有與相應的液體提取物相同或極相似的活性成分範圍的濃稠和/或乾燥的植物提取物，其使用和其製備方法。EP0589921Bl是基於在常規乾燥的情況下由於溶劑蒸發而造成液體提取物的並非所有揮發性藥物成分都可含在所得濃稠和/或乾燥的提取物中的問題。另外，所公開的提取物可能含有醫藥賦形劑、載劑介質4和/或崩解劑。所提到的物質優選是單糖和/或多糖以及纖維素、纖維素衍生物、澱粉和澱粉衍生物。在去除原始液體提取物的溶劑後加入賦形劑的目的是，在為獲得藥物而進行的後續加工期間防止揮發性成分以任何顯著程度逸出。EP1037647B2涉及經口施用的來自西番蓮屬(屍a肌;/ora)、穗花牡荊"gm^cos^s)、山楂屬(Cmtoegw;y)、銀杏屬(GZwgAo)、大蕁麻(stingingnettle)提取物、纈草(valerian)、升麻(Cz7m'"/"g")根或根莖和/或菜薊屬(Q/""ra)的乾燥的藥用植物提取物，其中所述提取物的不揮發相與載劑I以及載劑II和任選地其它賦形劑和/或添加劑結合，載劑I在室溫下呈固態並選自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮乙酸酯(polyvidoneacetate)和/或聚乙烯吡咯垸酮，載劑II是選自在室溫下呈固態的醇不溶性、水不溶性、吸水膨脹的載劑和或呈微分散形式和/或呈半固體或固體溶液形式的鹼土金屬和/或鹼金屬碳酸鹽(包括碳酸氫鹽)。這些提取物的特徵在於限定植物成分的釋放程度和速度。然而，我們在製備天竺葵屬幹提取物時還面臨一個問題，即通過直接乾燥天竺葵屬液體提取物而獲得的幹提取物即使在溶劑大量過量時也不會完全溶解在生理學相容的溶劑中，所述溶劑主要是含水溶劑和或含水醇溶劑(包括水和多元醇以及任選的醇的混合物)(參見比較實例1-2)。一方面，這使得難以由這些幹提取物製備液體製劑，而另一方面幹提取物的功效一般也可能受到影響。
發明內容因此，本發明的目的是提供狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵的具有改良溶解性的幹提取物。通過本發明方法製備的幹提取物至少略微地可溶於生理學相容的溶劑中。根據歐洲藥典第5版，所述幹提取物以(至少lg幹提取物):(100ml溶劑)之比率溶解而幾乎無殘留物，並因此得到不具有任何沉澱的透明或乳白色溶液。所述乳白色不高於歐洲藥典第5版的參考懸浮液的乳白色(對應於60NTU(比濁法濁度單位，NephelometricTurbidityUnits))。令人驚訝的是，現已發現如果載劑物質是選自糖類^^組並且在所用提取物溶液通過乾燥轉化為固體形式之前將糖醇加入提取物溶液中，那麼狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵的幹提取物的溶解性將會得到顯著改良。這種作用尤其令人驚訝，因為通過常規途徑製備的幹提取物在生理學相容的溶劑中的溶解特性無法通過簡單混合這些載劑物質而得到改良(參見比較實例3-8)。如果本發明的幹提取物是與常用賦形劑一起加工從而獲得(包衣)片劑，那麼所述幹提取物的改良溶解性是尤其有利的。在這種情況下，可使用本發明的幹提取物來實現活性成分的尤其有利的釋放。通常，依照歐洲藥典第5版的方法2.9.3.5,"PrttfungderWirkstofffreisetzungausfestenArzneiformen"(測試活性成分從固體劑型中的釋放)將證實這一點。活性成分從劑型中的良好釋放是良好功效的先決條件。舉例來說，首先可通過用常規途徑例如在l(TC到IO(TC的溫度下用水和一種或一種以上含水醇溶劑或一種或一種以上含水酮(即含水丙酮)溶劑提取狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵的乾燥並粉碎過的根來獲得將要用於製備本發明的幹提取物的方法中的狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵提取物溶液(即起始提取物溶液)。必要時，輕微榨出藥物殘留物並且任選地過濾粗提取物。優選使用水與選自甲醇、乙醇、l-丙醇和2-丙醇的一元d-C3醇的混合物來製備起始提取物溶液。含水醇溶劑或含水酮溶劑的水部分優選為至少50重量％，並且優選為至多95重量%。任選地在根據EP1429795用含水乙醇溶劑進行初始打漿後，優選通過用含水乙醇溶劑進行滲透來製備液體提取物。其它合適的提取物溶液還描述於DE102004063910中，例如尤其描述於第段以及實例3和4中。後兩個公開案中關於提取物溶液的製備的公開內容以引用的方式明確包括在本文中。隨後，將固體載劑物質溶解在如此獲得的液體提取物中。或者，可使用多種固體載劑物質。提取物溶液中載劑物質與幹殘留物的質量比(根據歐洲藥典第5版，通過在100。C到105。C下乾燥3小時來測定)是1:4到9:1，優選1:1到6:1，尤其是2:1到5:1。例如，在0.001巴到大氣壓的壓力下以及在2(TC到IO(TC的溫度下，通過常用方法濃縮溶液並乾燥。或者，在濃縮步驟期間可加入一種或一種以上載劑物質。合適的載劑物質是單糖，例如果糖、半乳糖、葡萄糖、木糖；和/或寡糖，例如a-環糊精、P-環糊精、Y-環糊精、2-羥丙基P-環糊精(hydroxypropylbetadex)、乳糖、乳果糖、麥芽糖、棉子糖、蔗糖、海藻糖；和/或多糖，例如殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、葡聚糖、糊精瓜爾豆半乳甘露聚糖(dextringuargalactomannan)、阿拉伯膠(gumarabic)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、菊糖、麥芽糊精、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、聚右旋糖；和/或糖醇，例如赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇(lactilol)、麥芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇。本發明的另一標的物是可通過本發明方法獲得的狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵的幹提取物。本發明的另一標的物是含有所述幹提取物以及任選的其它物質(例如活性成分和/或賦形劑)的製劑。舉例來說，這些製劑可為藥物、食品、醫學產品、化妝品或消費品。食品尤其應被解讀為食療食品、食品補充物以及醫學食物、健康食物和飲食補充物。本發明的幹提取物可與常用賦形劑一起加工，從而獲得例如散劑、顆粒、丸劑、片劑、膠囊或包衣片劑等固體製劑。適用的賦形劑可為常用填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和任選的芳香和調味劑以及供包衣片劑用的塗布劑。常用賦形劑油和脂肪在製備軟膠囊時可用作填充劑；軟膠囊的殼例如可由明膠製成。本發明的幹提取物可與常用賦形劑一起加工，從而獲得例如溶液、糖漿、乳液和懸浮液等液體製劑。常見溶劑、增溶劑、穩定劑以及芳香和調味劑可用作賦形劑。以每天服用的幹提取物的量對應於進行製備所用的液體提取物的2mg到1,000mg、優選5mg到400mg以及尤其優選10mg至[J200mg幹殘留物的方式選擇劑量。無具體實施例方式實例在比較實例1到8和實例9到14中使用以下溶劑A和B:溶劑A:乙醇(96體積％)IO質量份甘油(85重量％)20質量份水70質量份溶劑B:甘油(85重量％)IO質量份木糖醇IO質量份水80質量份比較實例1到8:將28kg乙醇(35重量％)加入14kg研磨過的狹花天竺葵的根中，並在室溫下儲存20小時。隨後，用112kg乙醇(6重量％)使混合物滲透IO小時並接著過濾。濾液的幹殘留物為1.78重量％。在5(TC下，在真空下(高達18毫巴)乾燥50kg的這種液體提取物。在任選地與4.55g載劑物質在研缽中完全混合之後，各1g的所得幹提取物與100ml溶劑A或B混合。tableseeoriginaldocumentpage8幹提取物未完全溶解。所有溶液都顯示沉澱。實例9到10(本發明的實例)將28kg乙醇(35重量％)加入14kg研磨過的狹花天竺葵的根中，並在室溫下儲存20小時。隨後，用112kg乙醇(6重量％)使混合物滲透IO小時並接著過濾。濾液的幹殘留物為1.78重量％。將1.25kg甘露醇溶解在15.4kg的這種液體提取物中。在5(TC下，在真空下(高達18毫巴)乾燥溶液。將各5.55g的所得幹提取物(對應於1g的天然部分和4.55g的甘露醇)與100ml溶劑A或B混合。tableseeoriginaldocumentpage8幹提取物完全溶解。兩種溶液都顯示無沉澱。實例11到12(本發明的實例)將28kg乙醇(35重量％)加入14kg研磨過的狹花天竺葵的根中，並在室溫下儲存20小時。隨後，用112kg乙醇(6重量％)使混合物滲透IO小時並接著過濾。濾液的幹殘留物為1.78重量％。將1.19kg蔗糖溶解在14.7kg的這種液體提取物中。在5(TC下，在真空下(高達18毫巴)乾燥溶液。將各5.55g的所得幹提取物(對應於1g的天然部分和4.55g的蔗糖)與100ml溶劑A或B混合。實例號1112含蔗糖的幹提取物5.55g5.55g溶液的乳白色(NTU)4.22.0溶劑AB沉澱--幹提取物完全溶解。兩種溶液都顯示無沉澱。實例13到14(本發明的實例)將28kg乙醇(35重量％)加入14kg研磨過的狹花天竺葵的根中，並在室溫下儲存20小時。隨後，用112kg乙醇(6重量％)使混合物滲透IO小時並接著過濾。濾液的幹殘留物為1.78重量％。將1.34kg麥芽糊精溶解在16.5kg的這種液體提取物中。在5(TC下，在真空下(高達18毫巴)乾燥溶液。將各5.55g的所得幹提取物(對應於1g的天然部分和4.55g的麥芽糊精)與100ml溶劑A或B混合。實例號1314含麥芽糊精的幹提取物5.55g5.55g溶液的乳白色(NTU)4.733溶劑AB沉澱--幹提取物完全溶解。兩種溶液都顯示無沉澱。權利要求1.一種製備狹花天竺葵(Pelargoniumsidoides)和/或腎葉天竺葵(Pelargoniumreniforme)的具有改良溶解性的幹提取物的方法，其特徵在於以下方法步驟(a)製備狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵的起始提取物的水溶液或含水醇溶液或含水酮溶液，所述含水醇溶液中的醇是選自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇的一元C1-C3醇；(b)加入選自單糖和/或寡糖和/或多糖和/或糖醇的群組的一種固體載劑物質或多種固體載劑物質，所述載劑物質與所述起始提取物的溶液的幹殘留物的質量比是1∶4到9∶1；和(c)蒸發並乾燥如此獲得的提取物溶液以得到所述幹提取物。2.根據權利要求1所述的方法，其中使用水-甲醇混合物、水-乙醇混合物、水-l-丙醇混合物、水-2-丙醇混合物或水-丙酮混合物來製備所述起始提取物的溶液。3.根據權利要求1或2中任一權利要求所述的方法，其中使用水-甲醇混合物、水-乙醇混合物、水-l-丙醇混合物、水-2-丙醇混合物或水-丙酮混合物來製備所述起始提取物的溶液，所述混合物中水的比例為至少50重量％。4.根據權利要求2或3中任一權利要求所述的方法，其中所述用於製備所述起始提取物的溶液的混合物中水的比例為最大95重量％。5.根據權利要求1到4中任一權利要求所述的方法，其中所述載劑物質與所述起始提取物的溶液的幹殘留物的質量比是1:1到6:1。6.根據權利要求1到4中任一權利要求所述的方法，其中所述載劑物質與所述起始提取物的溶液的幹殘留物的質量比是2:1到5:1。7.根據權利要求1到6中任一權利要求所述的方法，其中所述一種載劑物質或所述多種載劑物質是獨立地選自包含果糖、半乳糖、葡萄糖、木糖、a-環糊精、P-環糊精、y-環糊精、2-羥丙基(3-環糊精(hydroxypropylbetadex)、乳糖、乳果糖、麥芽糖、棉子糖、蔗糖、海藻糖、殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、葡聚糖、糊精瓜爾豆半乳甘露聚糖(dextringuargalactomannan)、阿拉伯膠(gumarabic)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、菊糖、麥芽糊精、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、聚右旋糖、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇(lactilol)、麥芽糖醇、甘露醇、山梨醇和木糖醇的群組。8.—種狹花天竺葵和/或腎葉天竺葵的幹提取物，其可根據權利要求1到7中任一權利要求而獲得。9.一種製劑，其含有根據權利要求8所述的幹提取物和供各別用途用的其它成分。10.—種醫藥品，其含有根據權利要求8所述的幹提取物和供藥物用的其它成分。11.一種食品，其含有根據權利要求8所述的幹提取物和供食品用的其它成分。12.—種醫學產品，其含有根據權利要求8所述的幹提取物和供醫學產品用的其它成分。13.—種化妝品，其含有根據權利要求8所述的幹提取物和供化妝品用的其它成分。14.一種消費品，其含有根據權利要求8所述的幹提取物和供消費品用的其它成分。全文摘要本發明涉及獲得狹花天竺葵(Pelargoniumsidoides)和/或腎葉天竺葵(Pelargoniumreniforme)的幹提取物的製備方法，可根據所述方法獲得的提取物，以及包含這些提取物的醫藥品。文檔編號A61K47/00GK101674850SQ200880012019公開日2010年3月17日申請日期2008年4月4日優先權日2007年4月17日發明者尤尺姆·荷爾曼,馬克·斯甌爾申請人:威瑪舒培博士公司