天竺葵種提取物的用途的製作方法

2023-05-24 09:28:16 1

專利名稱：天竺葵種提取物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及天竺葵(Pelargonium)種或其植物部分、尤其P.sidoides和P.renifome的提取物用於預防或治療疾病相關行為改變、慢性或病毒後衰弱綜合症和/或壓力誘導的慢性病理情形的用途，以及含有這些提取物的藥物製劑。
背景技術：
許多患者根據其自身經驗已知例如感冒、流行性感染或上呼吸道感染的感染和炎症伴隨許多非特異的全身性疾病症狀。除了例如發燒和關節或肌肉疼痛的現象之外，其中還可以包括行為改變。因此，抑鬱、倦怠、感覺虛弱、疲勞、無力、食慾減退、社交孤立、注意力差、睡眠病症、焦慮、冷淡或痛覺過敏之發作通常連同傳染病一起出現。總而言之，這些症狀和行為病症表示為「急性期反應」、「疾病行為」或「歸因於全身性疾病的抑鬱」(W.Kozak等人，Am J.Physiol.272，R1298-R1307(1997)；R Dantzer，Brain Behav.Immun.15；7-24(2001)；K.W.Kelley等人，Brain Behav，Immun.17，第112-118頁(2003)；A.H.Miller，Brain Behav.Immun.17，第132-134頁(2003))。
就分子水平來說，這些症狀是由例如白細胞介素(interleukuin)-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)或幹擾素(INF)的促炎性細胞因子的增加合成所引起的。在組織損壞後大量產生的這些介體經由傳入神經束間接地引起行為改變，或者在轉移至腦內後直接地引起行為改變。儘管疾病行為顯然主要存在於傳染病病例中，也觀察到其與損傷、外傷、腫瘤疾病或炎症反應(例如自體免疫疾病)相關(R.Dantzer，Brain Behav.Immun.15.7-2A(2001))。
臨床研究首次意識到細胞因子對於非特異性疾病症狀和行為改變的發展的重要性。例如，證明對腫瘤疾病、肝炎或多發性硬化患者施用IL-2或幹擾素會引起流行性感冒樣症狀和精神病症(例如急性精神病和嚴重抑鬱)。同時，多種跡象表明有助於疾病相關行為改變的依賴細胞因子機制也在抑鬱發病機制中起重要作用(L.Capuron及R.Dantzer，Brain Behav.Immun.17，第119-124頁(2003))。
在測試動物中，疾病行為可以由直接注射促炎性細胞因子或者由服用細胞因子誘導物(例如脂多糖)而引起，其中脂多糖是革蘭氏陰性細菌細胞壁的成分。和人類一樣，動物中的典型症狀尤其是減少攝取食物和水、體重減輕、減少社交、減少性行為、運動和探索行為受限制或者對加糖飲料失去興趣。
據推測，疾病行為的病理生理重要性在於生物體應適應患病生物體的修正需要。因此，避免了筋疲力盡的身體活動(例如覓食行為和性行為)，並且限制了溫度損失(例如通過身體測試)。例如，通過顫抖同時增加了溫度產生。總體來說，這些行為改變將減短身體的癒合過程。然而，這個情形應當僅僅持續到癒合過程不再需要。事實上已知許多限制促炎性細胞因子的生物作用的機制，例如糖皮質激素、IL-10或α-黑素細胞-刺激激素的增加合成(R.Yirmiya，Current Opinion in Psychiatry10，470-476(1997))。這些調控機制的混亂可以有助於免疫和神經過程的持續，並且可以導致錯誤的適應反應，其表現為慢性虛弱綜合症(心身耗竭症候群、慢性疲勞綜合症、慢性耗竭綜合症)或者表現為病毒後虛弱綜合症(病毒後疲勞綜合症)。例如外傷後壓力綜合症、纖維肌痛或多發性化學物質敏感綜合症(多發性化學物質敏感、病態建築綜合症、電相關過敏)的各種壓力誘導慢性疾病病情展示極為相似的症狀，並且許多患者滿足一種或一種以上這些疾病的診斷標準。對於所有這些疾病來說，其後跟隨長期持續病理情形的壓力狀態通常引起這些疾病。預先壓力明顯是細胞促進的「惡性循環」的激發子。越來越明顯地，神經系統、免疫系統和激素系統之間有緊密關係，並且所有這些病情都是由免疫系統對抗炎信號作出的壓力誘導的應答減少所引起的(M.L.Pall(2001)，Med.Hypotheses 57，139-145；G.E.Miller等人(2002)，Health Psychol，21，531-541)。
疾病行為的症狀因其頻繁且規律發生而通常受到醫師忽視。人們更寧願將其視為目前疾病過程中不可避免的令人不愉快的副作用。然而，根據近年來所獲得的知識應清楚了解疾病相關行為改變和與其相關的生理反應(例如，發燒)自身是複雜的病理情形。
疾病行為的症狀可以引起染病患者的嚴重心理緊張，並且顯著地降低生活質量。具體來說，與其相關的昏睡狀態可以顯著地妨礙治療措施中患者的合作，例如在腫瘤疾病情形中；或者，可以挑戰治療的總體成功。此外，在例如流行性傳染的小病情況下，疾病相關行為改變的症狀嚴重程度通常不與此防禦機制的實際病理目的成適當比例。
近年來，闡明疾病行為的分子機制已引出治療幹涉的新穎可能途徑。已經證明抗抑鬱劑適於治療疾病相關行為改變的抑鬱成分。然而，抗抑鬱劑在幾天或者幾周延遲之後才會發揮其治療作用，並且通常額外地誘導嚴重副作用。因此，這些藥物不適用於急性或較輕微疾病，或者僅具有受限制的適用性。此外，抗抑鬱劑對於疾病行為的植物性神經系統症狀並不發揮任何作用，例如身體虛弱、耗竭或食慾減退。因此，迫切地需要展示受限副作用的抗疾病相關行為改變的有效治療方法。
從生長於南非的天竺葵種P.sidoides和P.reniforme的根所獲得的提取物已廣泛用於治療痢疾、胃腸疾病、痛經和肝臟疾病的非洲傳統藥物中。然而，其用藥主要是治療呼吸道疾病，且尤其是治療肺結核。多年來，P.sidoides根的提取物也已經以Umckaloabo商標名廣泛用於治療耳鼻喉區的急性和慢性感染，例如鼻咽炎、扁桃腺炎、竇炎和支氣管炎。顯示此提取物的臨床效用依賴於抗菌和免疫調節作用。實驗調查的證據顯示Pelargonium sidoides的提取物會增加TNF-α、INF-β和一氧化氮(NO)的合成(H.Kolodziej等人，Phytomedicine 10(增刊4)，18-24(2003))。

發明內容
現已吃驚地發現天竺葵的提取物肯定影響動物實驗中由LPS-誘導的行為改變，而不管其對促炎性細胞因子的合成的刺激作用，並且因此可將其用於預防和治療人類和其它動物中的疾病相關行為改變(「疾病行為」)。疾病相關行為改變的實例為下列症狀，例如抑鬱、倦怠、感覺虛弱、疲勞、無力、食慾減退、社交孤立、注意力差、睡眠病症、焦慮、冷淡或痛覺過敏的發作，其發生短暫地與傳染病、損傷、外傷、腫瘤疾病、炎症反應或自體免疫疾病相關。此外，這些提取物適於預防和治療與治療應用天然或重組細胞因子(例如白細胞介素、幹擾素和其類似物)相關的疾病行為，或者也適於預防和治療與應用細胞生長抑制劑或者其它細胞或組織損壞藥物或治療措施相關的疾病行為。此外，天竺葵提取物也可以用於預防和治療慢性或病毒後衰弱綜合症(慢性或病毒後疲勞綜合症)以及各種壓力誘導的慢性病理情形，例如外傷後壓力綜合症、纖維肌痛或多發性化學物質敏感。
在室溫至60℃的溫度下，在輕微混合至劇烈混合的情形下，或者通過浸透10分鐘至24小時，可以根據已知產生方法使用溶劑在各種組合物中獲得天竺葵或其植物部分的提取物，這些溶劑例如水、甲醇、乙醇、丙酮和其類似物與其混合物。此目的的優選提取溶劑是乙醇與水的混合物，尤其優選乙醇/水比率＝10/90至12/88(w/w)。為了濃縮活性成分，可以進行其它濃縮步驟，例如，使用(例如)1-丁醇/水或乙酸乙酯/水的液體-液體分布，使用離子交換器、LH20、HP20和其它樹脂的吸附-解吸作用，或者使用RP18、矽膠和其類似物的色譜分離。必要時，根據本身已知的方法通過在升高溫度和/或減壓下去除溶劑或者通過凍幹來進行進一步處理以獲得乾燥提取物。
根據本發明的提取物可優選以粉末、顆粒、片劑、糖衣藥丸(塗層片劑)或膠囊的形式或作為溶液(例如，通過提取直接獲得)口服。
對於片劑製備來說，使提取物與合適的醫藥學上可接受的佐劑混合，例如乳糖、纖維素、二氧化矽、交聯甲基纖維素和硬脂酸鎂，並且將其壓縮至片劑內，所述片劑視情況具有由(例如)羥甲基丙基纖維素、聚乙二醇、著色劑(例如二氧化鈦、氧化鐵)和滑石製成的合適糖衣。
視情況在加入例如穩定劑、填充劑和其類似物的佐劑之後，根據本發明的提取物也可以填充至膠囊內。劑量是每天服用2至1000mg提取物，優選每天服用10至200mg提取物。
天竺葵提取物治療疾病相關行為改變和/或慢性或病毒後外傷綜合症的功效由下文所述的實驗支持。
具體實施例方式
本實驗所使用的P.sidoides根的乾燥提取物是在55℃下分別藉助於使用7倍於其量的由11重量％乙醇構成的兩次浸漬而產生(產率11％)。通過強飼法使雄性NMRI大鼠(20-25g體重)服用0.2％瓊脂懸浮液(10ml/kg)中的不同劑量的提取物。對照動物僅接收瓊脂懸浮液。在處理後一小時，經動物腹腔內注射溶於10mg/kg生理鹽水(0.9％NaCl)中的400μg/kg脂多糖(LPS)(大腸桿菌(E.coli)0127B8；Sigma，Deisenhofen)。另外經過兩小時之後，將動物轉移至暗-亮盒的亮區域中，並且經3分鐘時期觀測運動性和探索行為。因為小鼠是夜行性動物，所以其寧願呆在暗環境中。因此，將其在亮-暗盒中的亮區域待的時間較長且在兩個區域之間改變的頻率減少評定為探索行為減少、無力和興趣減少的證據。實驗結果展示在下表中。明顯地，以LPS處理的動物相比對照動物(NaCl)待在亮區域中的時間顯著較長，並且在兩個區域之間的改變較少。此作用通過用天竺葵提取物以依賴劑量方式進行預處理而得以中和。
表天竺葵提取物對於小鼠在亮-暗盒中的探索行為的影響

*P＜0.05(＝誤差概率)，t-測試
權利要求
1.一種天竺葵(Pelargonium)種或其植物部分的提取物的用途，其用於預防或治療疾病相關行為改變、慢性或病毒後衰弱綜合症和/或壓力誘導的慢性病理情形。
2.根據權利要求1所述的用途，其中所述天竺葵種是選自P.sidoides和P.reniforme。
3.根據權利要求1或2中任一權利要求所述的用途，其中所述植物部分是根。
4.根據權利要求1至3中任一權利要求所述的用途，其中所述提取物是Pelargoniumsidoides和/或renifarme的水-乙醇提取物。
5.根據先前權利要求中任一權利要求所述的用途，其中所述疾病相關行為改變是選自抑鬱、倦怠、感覺虛弱、疲勞、無力、食慾減退、社交孤立、注意力差、睡眠病症、焦慮、冷淡和痛覺過敏的症狀發作，其發生短暫地與傳染病、損傷、外傷、腫瘤疾病、炎症反應和自體免疫疾病相關。
6.根據先前權利要求中任一權利要求所述的用途，其中所述疾病相關行為改變與治療應用例如白細胞介素和幹擾素的天然或重組細胞因子相關，或者與應用細胞生長抑制劑或者其它細胞或組織損壞藥物和治療措施相關。
7.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的用途，其中所述壓力誘導的慢性病理情形是選自外傷後壓力綜合症、纖維肌痛和多發性化學物質敏感。
8.一種天竺葵種或其植物部分的提取物的用途，其用於製造用以預防或治療疾病相關行為改變、慢性或病毒後衰弱綜合症和/或壓力誘導的慢性病理情形的藥物。
9.根據權利要求8所述的用途，其中所述天竺葵種是選自P.sidoides和P.reniforme。
10.根據權利要求8或9中任一權利要求所述的用途，其中所述植物部分是根。
11.根據權利要求8至10中任一權利要求所述的用途，其中所述提取物是Pelargonium sidoides和/或renifarme的水-乙醇提取物。
12.根據先前權利要求中任一權利要求所述的用途，其中所述疾病相關行為改變是選自抑鬱、倦怠、感覺虛弱、疲勞、無力、食慾減退、社交孤立、注意力差、睡眠病症、焦慮、冷淡和痛覺過敏的症狀發作，其發生短暫地與傳染病、損傷、外傷、腫瘤疾病、炎症反應或自體免疫疾病相關。
13.根據先前權利要求中任一權利要求所述的用途，其中所述疾病相關行為改變與治療應用例如白細胞介素和幹擾素的天然或重組細胞因子相關，或者與應用細胞生長抑制劑或者其它細胞或組織損壞藥物和治療措施相關。
14.根據權利要求8至11中任一權利要求所述的用途，其中所述壓力誘導的慢性病理情形是選自外傷後壓力綜合症、纖維肌痛和多發性化學物質敏感。
15.一種用於預防或治療疾病相關行為改變、慢性或病毒後衰弱綜合症和/或壓力誘導的慢性病理疾病的藥物，其特徵在於天竺葵種的提取物的內容物。
16.一種藥物製劑，其由天竺葵種的提取物和呈口服形式的合適佐劑組成。
全文摘要
本發明涉及天竺葵(Pelargonium)種或其植物部分、尤其P.sidoides和P.renifome的提取物用於預防或治療疾病相關行為改變、慢性或病毒後衰弱綜合症和/或壓力誘導的慢性病理情形的用途，以及含有這些提取物的藥物製劑。
文檔編號A61P25/24GK1852723SQ200480026953
公開日2006年10月25日 申請日期2004年10月26日 優先權日2003年10月29日
發明者施伊安·桑德·查特即, 易剛·寇持, 邁克·努德那 申請人:德國艾司奧林匹克阿資那嘧特公司