具有藍光吸收特性的人工晶狀體的製備方法

2023-05-24 17:42:56

專利名稱：具有藍光吸收特性的人工晶狀體的製備方法
技術領域：
本發明涉及具有藍光吸收特性的人工晶狀體的製備方法，更具體地說，本發明涉及在晶狀體材料中使用一種或多種在500nm以上具有合適吸收的可見光光引發劑並用可見光源固化晶狀體材料來製備人工晶狀體的方法。
背景技術：
自20世紀40年代，人工晶狀體(IOL)植入物形式的光學器件便被用於代替患病或受損的天然晶狀體。多數情況下，在手術摘除患病或受損的天然晶狀體(如白內障的情況)的同時，人工晶狀體被植入眼內。幾十年來，剛性的玻璃狀聚合物—聚甲基丙烯酸甲酯一直是製造這種人工晶狀體植入物的優選材料。
近年來，較柔軟、柔韌的人工晶狀體植入物因具有可被壓縮、摺疊、捲曲及其他形變的性能而受到歡迎。這種更柔軟的人工晶狀體植入物可在嵌入(insertion)眼角膜切口內之前變形。在將IOL嵌入眼內後，由於這種柔軟的材料具有彈性復原性，IOL可以恢復到起初未變形的形狀。如上所述，較柔軟、柔韌的IOL植入物可以通過比剛性IOL所需的5.5-7.0mm更小的眼角膜切口植入眼內，即可以小於4.0mm。由於晶體必須通過角膜上的切口嵌入眼內，因此植入剛性較強的IOL植入物需要較大的切口，通常比非柔韌IOL光學部分的直徑稍大。相應地，剛性較強的IOL植入物在市場上變得不受歡迎，主要由於發現大的切口與術後併發症(例如誘導性散光)的發生率的增加相關聯。
隨著近來白內障小切口手術的改進，人們越來越重視開發適於人造IOL植入物應用的可摺疊的柔軟材料。Mazzocco(美國專利US4573998)揭示了可以捲曲、摺疊或拉伸以通過相對小的切口的可變形晶狀體植入物。該可變形晶狀體在扭曲狀態下被嵌入眼內，然後在眼腔內釋放開，由於鏡片的彈性使其恢復它的壓模形狀(molded shape)。Mazzocco揭示了適於用作這種可變形鏡片的材料包括聚氨酯彈性體、矽樹脂彈性體、水凝膠聚合體化合物(hydrogel polymercompounds)、有機或合成凝膠化合物以及它們的組合。
近年，已經認識到藍光(400-500mm)對視網膜具有潛在的損害。相應地，結合紫外光吸收體，可以阻止藍光的黃色染料被應用於可摺疊的人工晶狀體以避免潛在的損害影響。授予Freeman等人的美國專利US 6353069揭示了含有兩種或多種具有芳香基團的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯單體的高折射率共聚物。由這些共聚物製成的眼科器件可以含有有色染料，例如美國專利US 5470932揭示的黃色染料。這樣的材料表現出足夠的強度，使得由其製成的器件，例如人工晶狀體，可被摺疊或操作，但不破裂。
由於含有藍光和紫外光吸收體的人工晶狀體材料在紫外光及藍光範圍內具有強裂的光吸收，因此很難用傳統的光固化引發劑固化所述人工晶狀體材料。大多數光引發劑在450nm以上是惰性的。因此，含有藍光吸收體的人工晶狀體材料一般通過熱固化製備。熱固化一般耗時較長，因此比人工晶狀體材料的光固化經濟性更低。此外，如果用塑料模具澆鑄晶狀體，由於模具在熱固化過程中變形而使精度不容易控制。

發明內容
按照本發明，能吸收藍光和紫外光的、柔軟可摺疊的高折射率人工晶狀體是通過使用在500nm以上的具有合適吸收的可見光光引發劑使得能夠用可見光源進行固化的固化方法製備的。根據本發明所製備的能吸收藍光和紫外光的人工晶狀體可保護眼睛的視網膜免受藍光和紫外光的潛在危害，因此可能避免黃斑病變(maculardegeneration)。
本發明中吸收藍光和紫外光的人工晶狀體是用含有烯屬不飽和基團的材料例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等製備的。合適的材料還含有一種或多種高折射率單體、一種或多種吸收藍光的部分、一種或多種吸收紫外光的部分，和一種或多種在500nm以上具有合適吸收的光引發劑。
因此，本發明的一個目的是提供具有藍光吸收特性的人工晶狀體的製備方法。
本發明的另一個目的是提供具有相對較高折射率和良好透明性的人工晶狀體的製備方法。
本發明的再一個目的是提供具有韌性的人工晶狀體的製備方法。
本發明的又一個目的是提供具有生物適應性的可吸收藍光的人工晶狀體。
通過下面的具體描述和權利要求，本發明的上述和其他目的及優點將變得更加明顯，其中一些目的和優點將特別描述，另外一些則不進行特別描述。


圖1顯示了光引發劑Irgacure-784TM(Ciba Specialty Chemical，Hawthome，紐約)的0.1％甲醇溶液的紫外-可見(UV-VIS)光譜。
具體實施例方式
本發明涉及具有藍光吸收特性，以便阻止藍光到達植有人工晶狀體的眼睛的視網膜的高折射率人工晶狀體的新的製備方法。所述方法通過光固化製備具有藍光和紫外光吸收能力的人工晶狀體。本發明的人工晶狀體材料含有在500nm以上具有合適吸收的可見光光引發劑，以便使用可見光源(例如氙燈)使所述材料在相對短的時間內能夠固化，優選小於幾個小時。根據本發明製備的吸收藍光和紫外光的人工晶狀體保護眼睛的視網膜免受藍光和紫外光的潛在危害，從而可以避免黃斑病變。
本發明的人工晶狀體是用含有烯屬不飽和基團(例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等)的一種或多種的單體和/或預聚物製備的。
根據本發明，合適的人工晶狀體材料還包括一種或多種具有高折射率的單體和/或預聚物。具有高折射率的合適單體包括但不限於那些含有各種芳香基部分的單體。高折射率單體包括但不限於甲基丙烯酸-2-乙基苯氧基酯、丙烯酸-2-乙基苯氧基酯、甲基丙烯酸-2-乙基噻吩酯、丙烯酸-2-乙基噻吩酯、甲基丙烯酸-2-乙基氨基苯酯、丙烯酸-2-乙基氨基苯酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸-2-苯基乙酯、甲基丙烯酸-3-苯基丙酯、甲基丙烯酸-4-苯基丁酯、甲基丙烯酸-4-甲基苯酯、甲基丙烯酸-4-甲基苄酯、甲基丙烯酸-2，2-甲基苯基乙酯、甲基丙烯酸-2，3-甲基苯基乙酯、甲基丙烯酸-2，4-甲基苯基乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-丙基苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-甲氧基苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-環己基苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(2-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(3-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-溴苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(3-苯基苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-苯基苯基)乙酯和甲基丙烯酸-2-(4-苄基苯基)乙酯等。
適合用於本發明的高折射率預聚物包括但不限於丙烯酸酯封端的聚矽氧烷預聚物和甲基丙烯酸酯封端的聚矽氧烷預聚物，其中所述預聚物含有適量的芳香部分以便使預聚物的折射率至少為1.42。優選地，所述預聚物的每個聚矽氧烷單元平均分子量大約在1000～10000，並且預聚物的分子量大約高於1000，但是低於300000。
按照本發明，合適的人工晶狀體材料還含有吸收藍光的部分。典型的吸收藍光的部分是活性黃色染料，例如偶氮基黃色染料。這樣的吸收藍光的部分包括但不限於D.L.Jinkerson在美國專利US 5662707中公開的那些，以及在其相應的在審申請中公開的那些。上述文獻在此一併引入作為參考。
按照本發明，合適的人工晶狀體材料還含有吸收紫外光的部分。合適的紫外光吸收體包括但不限於丙烯酸-β-(4-苯並三唑基-3-羥基苯氧基)乙酯、4-(2-丙烯醯氧基乙氧基)-2-羥基二苯酮、4-甲基丙烯醯氧基-2-羥基二苯酮、2-(2』-甲基丙烯醯氧基-5』-甲基苯基)苯並三唑、2-(2』-羥基-5』-甲基丙烯醯氧基乙基苯基)-2H-苯並三唑、2-[3』-叔丁基-2』-羥基-5』-(3」-甲基丙烯醯氧基丙基)苯基]-5-氯苯並三唑、2-[3』-叔丁基-5』-(3」-二甲基乙烯基甲矽烷基丙氧基)-2』-羥基苯基]-5-甲氧基苯並三唑和2-[3』-叔丁基-2』-羥基-5』-(3」-甲基丙烯醯氧基丙氧基)苯基]-5-氯苯並三唑。
按照本發明，合適的人工晶狀體材料還含有在500nm以上具有合適吸收的光引發劑。合適的光引發劑包括但不限於取代的光引發劑、共軛的酮類、三嗪基衍生物、金屬鹽等。用在本發明中的特別優選的一類的光引發劑為二茂鈦衍生物，該引發劑暴露於光源下能直接被光解。所述二茂鈦衍生物例如Irgacure-784TM(Ciba SpecialtyChemical，Hawthorne，紐約)，其UV-VIS譜見圖1。Irgacure-784是氟化二苯基二茂鈦，其具有下述式1中所描述的結構。
式1為了使含有黃色染料的製劑在可見光下有效聚合，光源應有足夠的瓦特數和在450nm以上具有足夠的光發射強度。用於本發明的優選的光源是高強度氙燈，例如但不限於脈衝燈Lamp Model RC-257，該脈衝燈可從麻薩諸塞州Woburn地區的Xenon Corporation購買。Lamp Model RC-257可提供足夠使含有黃色染料的製劑有效聚合的瓦特數和足夠的450nm以上的光發射強度。使用這樣的高強度氙燈可使固化在少於4小時的時間內完成，優選少於1小時，甚至更優選少於30分鐘，具體取決於所使用的強度。
本發明中具有藍光和紫外光吸收能力和高折射率的可摺疊的人工晶狀體的製備方法將在下邊的實施例中進行更詳細的描述。
實施例1 N，N-雙-(2-羥乙基)-(4-苯偶氮基)苯胺的合成(SolventYellow 58)通過苯胺的重氮鹽與N-苯基二乙醇胺偶聯來實施N，N-雙-(2-羥乙基)-(4-苯偶氮基)苯胺的合成。在授予D.L.Jinkerson在美國專利US5470932中公開了合成N，N-雙-(2-羥乙基)-(4-苯偶氮基)苯胺的詳細步驟。
實施例2 N，N-雙-(2-丙烯醯氧基乙基)-(4』-苯偶氮基)苯胺的合成向與回流冷凝器和乾燥管相連接的1000ml三頸圓底燒瓶中添加250ml二氯甲烷、5.7g(0.02mol)N，N-雙-(2-羥乙基)-(4-苯偶氮基)苯胺。將燒瓶內物質用冰浴冷卻。將7.24g(0.04mol)烯丙醯氯通過滴液漏鬥滴加至燒瓶內，滴加30分鐘。然後將冰浴移走，徹夜連續攪拌反應物。混合物經過濾後用旋轉蒸發儀將其濃縮。高效液相色譜(HPLC)分析表明只有一種主產物生成。然後將產物通過矽膠色譜柱以便得到最終純化的產物，產率至少為80％。將產物用核磁共振(NMR)和質譜鑑定。
實施例3 羥丁基封端的二甲基矽氧烷和二苯基矽氧烷的製備(苯基的含量為25％)將33.70g(0.118mol)的1，3-雙(羥丁基)四甲基二矽氧烷、403.18g(3.25mol)的二甲基二甲氧基矽烷和272.3g(1.08mol)的二苯基二甲氧基矽烷加至1L的圓底燒瓶中。然後將78.29g水和11.9ml濃鹽酸緩慢加至燒瓶中。將燒瓶內的反應物回流1小時，從反應物中蒸餾出253.3ml甲醇。將160ml水和130ml濃鹽酸加至燒瓶中，反應物回流1小時。然後將燒瓶內的反應物倒入分液漏鬥。分離出矽樹脂層，並用500ml的醚稀釋後用250ml水洗滌一次，用250ml5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再用250ml水洗滌兩次。最終的有機層用硫酸鎂乾燥，然後在80℃下抽真空(0.01mmHg)得到粗產品。將粗產品在50∶50的環己胺/二氯甲烷中溶解，然後通過裝有同樣組成的溶劑混合物的矽膠柱。將四氫呋喃(THF)通過矽膠柱，從而將最終產品收集在THF中。THF餾分合併後乾燥、抽真空得到最終產品。最終產品的尺寸排阻色譜(SEC)測量表明環狀化合物含量低於3％，滴定法測得分子量為2821。
實施例4 甲基丙烯酸酯封端的、含有二甲基矽氧烷和二苯基矽氧烷單元的聚矽氧烷預聚物的製備向安裝有回流冷凝器和氮氣保護的500ml圓底燒瓶中添加5.031g(0.0227mol)的異佛爾酮二異氰酸酯、51.4465g(0.0189mol)的實施例3中的羥丁基封端的二甲基矽氧烷與二苯基矽氧烷共聚物、0.1811g二丁錫二月桂酸酯和150ml二氯甲烷。將燒瓶內反應物回流。回流近90小時後，發現異氰酸酯含量已降至原來的16.2％(理論值為16.7％)。將燒瓶內的反應物冷卻至室溫。將1.1572g的HEMA和5.7mg的1，1』-2-雙-萘酚加至燒瓶內並攪拌。7天後，NCO峰從IR譜圖上消失，反應到達終點。除去溶劑後得到定量產率的產物。
實施例5 可用於IOL的、含有黃色染料部分和紫外光吸收體的高折射率水凝膠的製備製劑由50份實施例5中的預聚物、20份丙烯酸苄基酯、10份甲基丙烯酸苄基酯、20份N，N-二甲基丙烯醯胺、0.25份甲基丙烯酸苯並三唑酯、0.2份的實施例2中所描述的N，N-雙-(2-丙烯醯氧基乙基)-(4』-苯偶氮基)苯胺和1份Irgacure-784組成。該混合物在高強度可見光燈即Lamp ModelRC-257下，在兩個經矽烷處理過的玻璃盤之間固化1小時。然後將固化後的膜在異丙醇中釋放(release)、浸提4小時以上，在70℃的真空乾燥箱中徹夜乾燥。然後在表徵前將乾燥後的膜徹夜放置在硼酸鹽緩衝液中。該膜的厚度為170～200μm。然後測量水凝膠膜的UV-VIS吸收，在400nm以下透射率小於1％，在450nm以下透射率小於60％但是大於40％。所製備的膜的機械性能可通過調整用於固化的光強度來調整。
通過本發明方法可合成出具有藍光吸收特性和相對高折射率(大約為1.42或者更高)、相對高的伸長率(大約為100％或者更高)的柔軟可摺疊的人工晶狀體。如本申請所述製得的矽樹脂IOL具有所要求的韌性，允許被摺疊或變形以通過儘可能小即3.5mm或更小的手術切口嵌入眼內。出人意料的是，在此描述的本發明IOL具有在此所述的理想的物理性能。本發明IOL的這些理想的物理性能之所以出人意料，是因為以前很難將其與藍光吸收和紫外光吸收材料的光固化聯繫起來。
採用本發明方法製得的IOL，可以進行捲曲或摺疊的任何設計，以便可以通過相對較小的(3.5mm或更小)手術切口進行移植。這樣的IOL可以被製造成具有由相同或不同材料製成的光學部分和觸覺部分。一旦材料被選定，就可以將其放入具有所需形狀的模具中模塑、固化，然後從模具中取出。這樣模塑後，根據本發明方法對IOL進行處理，然後用本領域技術人員公知的常規方法對其進行清潔、拋光、包裝和消毒。或者，材料可以被澆鑄成棒、切成圓片和車成本領域技術人員公知的所需形狀。
除了IOL，本發明方法也適合用於製備其它醫療或眼科裝置，例如接觸鏡、人工角膜移植物(keratoprotheses)、囊膜伸縮環(capsular bagextension rings)、角膜潛入體、角膜環等。
採用本發明方法製備的IOL通常在眼科領域應用。例如，在白內障手術過程中，通過在眼角膜上設置的一個小切口將發生白內障病變的天然晶體取出(無晶狀體應用(aphakic application))，在切口縫合前，將IOL嵌入前室和後室或晶體囊(lens capsule)。然而這種眼科器件同樣也可以在眼科領域技術人員已知的其它手術過程中使用。
雖然這裡說明並描述了製備可吸收藍光的矽樹脂IOL的方法，但很顯然，對本領域技術人員來說，在不背離本發明精神和範圍的情況下可以進行各式各樣的修改。本發明的精神和範圍由所附的權利要求限定，而不限於在此說明和描述的具體方法和結構。
權利要求書(按照條約第19條的修改)用修改後的權利要求書第1頁代替原權利要求書第1頁，其中修改涉及用新的權利要求1和2代替原權利要求1和2。
1.一種製備醫療器件的方法，該方法包括將一種或多種在500nm以上有吸收的光引發劑摻入到含有一種或多種藍光吸收部分和一種或多種紫外光吸收部分的合適的材料中，其中所述光引發劑能夠在波長大於約500nm的可見光輻射下引發所述合適的材料的聚合；和將所述材料在相對短的時間內暴露於可見光下。
2.一種製備具有藍光和紫外光吸收特性的醫療器件的方法，該方法包括將一種或多種在500nm以上有吸收的光引發劑摻入到含有一種或多種藍光吸收部分和一種或多種紫外光吸收部分的合適的材料中，其中所述光引發劑能夠在波長大於約500nm的可見光輻射下引發所述合適的材料的聚合；和將所述材料在相對短的時間內暴露於可見光下。
3.權利要求1或2的方法，其中所述醫療器件選自接觸鏡、人工角膜移植物、囊膜伸縮環、角膜嵌入物及角膜環。
4.權利要求1或2的方法，其中所述醫療器件是人工晶狀體。
5.權利要求1或2的方法，其中所述藍光吸收部分是一種或多種活性黃色染料。
6.權利要求1或2的方法，其中所述藍光吸收部分是一種或多種偶氮基黃色染料。
7.權利要求1或2的方法，其中所述合適的材料是具有烯屬不飽和基團的材料。
權利要求
1.一種製備醫療器件的方法，該方法包括將一種或多種在500nm以上有吸收的光引發劑摻入到含有一種或多種藍光吸收部分和一種或多種紫外光吸收部分的合適的材料中；和將所述材料在相對短的時間內暴露於可見光下。
2.一種製備具有藍光和紫外光吸收特性的醫療器件的方法，該方法包括將一種或多種在500nm以上有吸收的光引發劑摻入到含有一種或多種藍光吸收部分和一種或多種紫外光吸收部分的合適的材料中；和將所述材料在相對短的時間內暴露於可見光下。
3.權利要求1或2的方法，其中所述醫療器件選自接觸鏡、人工角膜移植物、囊膜伸縮環、角膜嵌入物及角膜環。
4.權利要求1或2的方法，其中所述醫療器件是人工晶狀體。
5.權利要求1或2的方法，其中所述藍光吸收部分是一種或多種活性黃色染料。
6.權利要求1或2的方法，其中所述藍光吸收部分是一種或多種偶氮基黃色染料。
7.權利要求1或2的方法，其中所述合適的材料是具有烯屬不飽和基團的材料。
8.權利要求1或2的方法，其中所述合適的材料是丙烯酸酯或者甲基丙烯酸酯。
9.權利要求1或2的方法，其中所述合適的材料包括一種或多種高折射率單體。
10.權利要求1或2的方法，其中所述合適的材料包括一種或多種高折射率單體，所述單體選自甲基丙烯酸-2-乙基苯氧基酯、丙烯酸-2-乙基苯氧基酯、甲基丙烯酸-2-乙基噻吩酯、丙烯酸-2-乙基噻吩酯、甲基丙烯酸-2-乙基氨基苯酯、丙烯酸-2-乙基氨基苯酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸-2-苯基乙酯、甲基丙烯酸-3-苯基丙酯、甲基丙烯酸-4-苯基丁酯、甲基丙烯酸-4-甲基苯酯、甲基丙烯酸-4-甲基苄酯、甲基丙烯酸-2，2-甲基苯基乙酯、甲基丙烯酸-2，3-甲基苯基乙酯、甲基丙烯酸-2，4-甲基苯基乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-丙基苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-甲氧基苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-環己基苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(2-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(3-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-溴苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(3-苯基苯基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(4-苯基苯基)乙酯和甲基丙烯酸-2-(4-苄基苯基)乙酯。
11.權利要求1或2的方法，其中所述合適的材料包括一種或多種高折射率的預聚物，所述預聚物選自甲基丙烯酸酯封端的聚矽氧烷預聚物和丙烯酸酯封端的聚矽氧烷預聚物，所述預聚物含有適量的芳香部分以使所述預聚物的折射率至少為1.42。
12.權利要求1或2的方法，其中所述紫外光吸收部分是一種或者多種苯並三唑類化合物。
13.權利要求1或2的方法，其中所述紫外光吸收部分是一種或者多種選自下述組中的苯並三唑類化合物丙烯酸-β-(4-苯並三唑基-3-羥基苯氧基)乙酯、4-(2-丙烯醯氧基乙氧基)-2-羥基二苯酮、4-甲基丙烯醯氧基-2-羥基二苯酮、2-(2』-甲基丙烯醯氧基-5』-甲基苯基)苯並三唑、2-(2』-羥基-5』-甲基丙烯醯氧基乙基苯基)-2H-苯並三唑、2-[3』-叔丁基-2』-羥基-5』-(3」-甲基丙烯醯氧基丙基)苯基]-5-氯苯並三唑、2-[3』-叔丁基-5』-(3」-二甲基乙烯基甲矽烷基丙氧基)-2』-羥基苯基]-5-甲氧基苯並三唑和2-[3』-叔丁基-2』-羥基-5』-(3」-甲基丙烯醯氧基丙氧基)苯基]-5-氯苯並三唑。
14.權利要求1或2的方法，其中所述光引發劑選自取代的紫外光引發劑、共軛酮、三嗪衍生物和金屬鹽。
15.權利要求1或2的方法，其中所述光引發劑選自二茂鈦衍生物。
16.權利要求1或2的方法，其中所述可見光由可見光源提供。
17.權利要求1或2的方法，其中所述可見光由氙燈提供。
18.權利要求1或2的方法，其中所述短時間是指少於幾個小時。
19.權利要求1或2的方法，其中所述短時間是指約兩個小時或者更少。
20.由權利要求1或2所述方法製備的醫療器件的使用方法，該方法包括把所述的醫療器件植入眼中。
21.一種由權利要求1或2所述方法製備的醫療器件。
22.一種由權利要求1或2所述方法製備的人工晶狀體。
全文摘要
一種採用光固化來製備能夠吸收藍光和紫外光的人工晶狀體的方法。所製備的人工晶狀體可阻止藍光和紫外光到達植入有人工晶狀體的眼睛的視網膜。由於所述人工晶狀體可阻止藍光和紫外光到達視網膜，從而能使視網膜免受潛在的危害。
文檔編號C08F2/50GK1849531SQ200480025711
公開日2006年10月18日 申請日期2004年8月19日 優先權日2003年9月8日
發明者賴有進, 多米尼克·V.·魯肖, 喬治·F.·格林 申請人:博士倫公司