治療神經變性疾病的噻二唑衍生物的製作方法

2023-04-24 17:56:56

專利名稱：：治療神經變性疾病的噻二唑衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於治療特徵在於的細胞毒性a-突觸核蛋白澱粉樣蛋白形成的某些神經學疾病的新噻二唑衍生物。本發明還涉及通過給予藥物組合物治療或預防這種神經學疾病的方法，該組合物包含含量能減輕或防止a-突觸核蛋白的細胞毒特性的一種或多種噻二唑衍生物。本發明還涉及製備新噻二唑衍生物的方法以及用於所述製備的某些類型的中間體。
背景技術：
：a-突觸核蛋白是神經元蛋白，其最初與斑胸草雀發聲學習(Zebrafinchsongleaming)期間的神經元可塑性有關。雖然目前其在分子水平的作用還很不清楚，但看來其具有脂雙層(或膜)以及對於保留神經遞質載體正確轉運至神經元軸突末稍至關重要的結合特性，而估計這種正確轉運能確保突觸處正確的信號轉導。除了在腦細胞中的生理作用，人a-突觸核蛋白還具有導致多種神經變性疾病的病理學特徵，所述疾病包括帕金森病、瀰漫性Lewy體疾病、外傷性腦損傷、肌萎縮側索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏症候群、唐氏症候群、神經軸性營養不良、多系統萎縮症和阿爾茨海默病。這些神經學疾病的特徵在於在神經元細胞內通常有(x-突觸核蛋白聚合物或凝聚物存在，雖然在阿爾茨海默病的情況中，a-突觸核蛋白(或其蛋白酶解片段)構成了胞外澱粉樣蛋白P-斑塊的非澱粉樣蛋白組分。據信，(x-突觸核蛋白的澱粉樣蛋白形成特性破壞了細胞完整性，從而導致受影響的神經元機能失調或死亡，進而造成認知和/或肌肉運動(能力)降低，例如患該疾病的患者中所見的。目前，(x-突觸核蛋白的凝聚作用很不清楚，但其很可能構成了多步過程，其中先形成(x-突觸核蛋白單體的可溶性原纖維，再自聚合成不可溶的凝聚物。形成聚合傾向性高的a-突觸核蛋白單體的交錯構型(altemativeconformation)觸發了自締合。利用神經元細胞系或全細胞的幾項研究顯示形成活性氧簇(reactiveoxygenspecies)(下文簡寫為ROS)看來刺激了有毒a-突觸核蛋白澱粉樣蛋白形成。例如，現已公認百草枯(刺激細胞內ROS形成的藥劑)是ot-突觸核蛋白凝聚的刺激劑。與動物中相似，據信人體接觸百草枯能誘導突觸核蛋白包涵體形成，隨後造成神經變性，特別是多巴胺能神經元。多巴胺能神經元看來特別敏感，因為並發的多巴胺代謝一方面可造成明顯的氧化應力負載，但在另一方面可通過多巴胺(或其代謝衍生物)導致高度毒性的原纖維a-突觸核蛋白物質的動力學穩定作用。帕金森病的特徵在於多巴胺能黑質細胞的選擇性喪失，因此用百草枯治療動物(或神經元細胞)是研究突觸核蛋白病(sy皿cleopathy)，特別是帕金森病的廣為接受實驗方案。除了ROS，現已將(x-突觸核蛋白基因編碼區中的突變鑑定為造成早期疾病發作的自聚合刺激因素，例如受這種突變影響的家族中所見的。最後，a-突觸核蛋白表達增加還促進早期疾病發作，其證據是一些個體的基因組中ct-突觸核蛋白基因的兩倍化和三倍化。目前，ct-突觸核蛋白自締合觸發細胞退化的分子機制在很大程度上還未知。雖然，有人推測不可溶凝聚物影響了細胞完整性，但最近有人提示凝聚過程中與成熟不可溶纖維相反的可溶性原纖維中間體對細胞特別有毒性，所述不可溶纖維可能是惰性終產物或者甚至可能用作其它有害的可溶性物質的細胞保護庫。因此，試圖抑制不可溶凝聚物形成的治療可能在理論上就錯了，甚至可能促進疾病進程。雖然病理學a-突觸核蛋白突變的鑑定明確揭示了多種神經變性疾病的致病因素，但目前尚沒有確保能抑制毒性a-突觸核蛋白澱粉樣蛋白形成的治療。目前只有帕金森病的症狀性治療，其目標是，例如提高多巴胺水平以補充其因多巴胺能神經元變性導致的水平降低，例如通過給予L-DOPA或多巴胺分解抑制劑。雖然這些治療在一定程度上抑制了疾病症狀，但它們只是暫時有效，肯定不能減緩神經元變性。因此，本領域需要設計靶向ct-突觸核蛋白相關病狀的潛在分子機制的新治療藥物，從而能減少神經元細胞死亡和/或變性。WO99/51584披露了作為質子泵H+/K+-ATP酶抑制劑的5-哌嗪基-1，2,4-噻二唑，因此其可用於治療消化性潰瘍。然而，沒有提示說這些化合物可用於預防或治療神經變性疾病。發明概述本發明涉及顯示能有效抵消或抑制a-突觸核蛋白的毒性特性的一類1,2,4-噻二唑衍生物。因此，將這些化合物給予患有特徵在於毒性a-突觸核蛋白澱粉樣蛋白形成的神經變性疾病的患者構成了有效的治療性和/或預防性治療方法。第一方面，本發明提供如權利要求1的結構式所示的一類新1,2，4-噻二唑衍生物，這些衍生物能抑制或顯著降低a-突觸核蛋白觸發的神經元細胞完整性喪失。在第二方面，本發明提供這些化合物作為藥物的應用，更具體地說，是在治療a-突觸核蛋白病中的應用。在該方面，本發明還提供包含有效量的一種或多種所述1，2，4-噻二唑衍生物的藥物組合物，所述組合物可用於預防和/或治療a-突觸核蛋白病，例如但不限於帕金森病、瀰漫性Lewy體疾病、多系統萎縮症和阿爾茨海默病。因此，本發明還涉及本發明的1,2,4-噻二唑衍生物在製備用於治療和/或預防a-突觸核蛋白病，例如但不限於帕金森病、瀰漫性Lewy體疾病、多系統萎縮症和阿爾茨海默病的藥物中的應用。在第三方面，本發明提供步驟數有限並且從可市售購得的材料或其易於獲得的類似物開始製備這種新1,2,4-噻二唑衍生物的方法。定義除非另有表述，就本文所用的取代基而言，術語"d.4烷基"表示具有1-4個碳原子、直鏈和支鏈的飽和非環狀烴單價基團，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、l-甲基乙基(異丙基)、2-甲基丙基(異丁基)和l,l-二甲基乙基(叔丁基)。類似地，術語"CL6烷基"指具有l-6個碳原子的這種基團，包括2-甲基丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。除非另有表述，就本文所用的連接基團而言，術語"Q.6亞烷基"表示對應於上述定義的CL6烷基的二價烴基團，例如亞甲基、二(亞甲基)、三(亞甲基)、四亞甲基、六亞甲基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，術語"<:3.6環烷基"表示具有3-6個碳原子的單環或多環飽和烴單價基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，術語"芳基"指定為具有6至最多30個碳原子的任何單環或多環芳族單價烴基團，例如但不限於苯基、萘基、蒽基、phenantracyl、熒蒽基、窟基、芘基、聯苯基(biphenylyl)、三聯苯基、茜基、茚基、聯苯基(biphenyl)、indacenyl、苯並環丁烯基、苯並環辛烯基等，包括稠合的苯並-(:4.8環烷基，例如茚滿基、四氫萘基(tetrahydronaphtyl)、芴基等，所述基團均可任選被獨立選自下組的一個或多個取代基取代滷素、氨基、三氟甲基、羥基、巰基和硝基，例如4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氰基苯基、2,6-二氯苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，術語"CM烷氧基"、"CL6烷氧基"和"芳基氧基"指CL4烷基、d-6烷基或芳基(各如本文所定義)的碳原子分別通過單鍵與氧原子相連的取代基，例如但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、苯氧基等。除非另有表述，本文所用的術語"立體異構體"指所有可能的不同異構以及構象形式，其中結構式(A)所示化合物尤其可具有基礎分子結構的所有可能的立體化學和構象異構形式、所有非對映體、對映體和/或構象異構體。本發明的一些化合物可存在不同互變異構形式，本發明範圍包括所有後者。除非另有表述，本文所用的術語"對映體"表示光學純度或對映體過量(本領域標準方法測定)為至少80%(艮卩，至少90%的一種對映體和最多10%的其它對映體)，優選至少90%，更優選至少98%的本發明化合物的各光學活性形式。除非另有表述，本文所用的術語"溶劑合物"包括由本發明衍生物與合適的無機溶劑(例如水合物)或有機溶劑，例如但不限於醇類、酮類、酯類、醚類、腈類等形成的任何組合。除非另有表述，本文所用的術語"a-突觸核蛋白病"指特徵在於在胞內或胞外發生不可溶ot-突觸核蛋白聚合物或凝聚物的病理學沉積的疾病。這些疾病包括但不限於帕金森病、瀰漫性Lewy體疾病、外傷性腦損傷、肌萎縮側索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏症候群、唐氏症候群、神經軸性營養不良、多系統萎縮症和阿爾茨海默病。本文所用的術語"帕金森病"指特徵在於神經變性，特別是多巴胺能神經元變性的慢性進行性神經疾病。症狀包括彎腰體位、靜止性震顫、靜止肌肉衰弱、曳行步態、語言障礙、運動困難和智力過程的最終減緩及痴呆。本文所用的術語"神經保護"劑指用於防止神經變性的藥物或化學試劑，包括減緩或停止神經元變性進展的藥物。發明詳述在第一方面，本發明涉及一組新的1,2,4-噻二唑衍生物，所述衍生物具有理想生物學特性，例如對(x-突觸核蛋白介導毒性的抑制作用。根據該抑制活性以及這些化合物對神經細胞沒有毒性這一事實，這些化合物可用於預防和/或治療ot-突觸核蛋白病。在最寬泛的表述中，本發明的這類新的1,2，4-噻二唑衍生物可表示為權利要求1的結構式(A)，包括其立體異構體、溶劑合物和鹽。該寬泛的類別可再分成幾個亞類，可以任意並相互獨立地對其中各取代基Rr&3、二價基團(A，)和連接部分X作出更嚴格的限定。權利要求2-27限定了這些亞類的示範性但非限制性的實施方式。本發明化合物抑制a-突觸核蛋白介導毒性的能力依據它們在本文實施例章節中所述a-突觸核蛋白細胞毒性測試中的活性。用線粒體複合物I抑制劑，例如百草枯或MPTP(l-甲基-4-苯基-l,2,3，6-四氫吡啶)處理小鼠是研究神經元變性的廣為接受且常規採用的實驗方案。百草枯觸發突觸核蛋白凝聚，據稱進而觸發多巴胺能神經元的特定喪失，最終造成運動功能降低。簡言之，將一種或多種化合物給予接受百草枯的小鼠，採用旋轉棒狀裝置(rotaryroddevice)評估運動功能失調的發作。化合物處的小鼠中，運動問題的出現滯後或缺乏(與只用載體處理的對照小鼠相比)表明所述化合物抑制多巴胺能細胞的突觸核蛋白依賴性變性。在本文所用的試驗中，如果與對照相比，濃度為20ng/mL或更低的化合物能抑制01-突觸核蛋白細胞毒性超過25%，則認為該化合物有活性。製作所有發現有活性的化合物的劑量應答(曲線)(10點曲線，一式兩份)。雖然本發明披露的化合物的藥理學特性隨結構改變而不同，但在突觸核蛋白細胞毒性的細胞試驗中，活性化合物尤其具有範圍約0.0001-10pM的EC50。根據這些結果，本文提供了治療和預防細胞毒性胞內a-突觸核蛋白引發的病症或疾病的方法。這些方法包括將有效量的一種或多種本發明寬泛結構式(A)所限定的a-突觸核蛋白細胞毒性抑制劑或其亞類給予患有或易患這種疾病或病症的對象。本文所用的術語"有效量"表示足以實現有益或所需臨床或生物化學結果的用量。有效量可以一次或多次給予。為本發明的目的，a-突觸核蛋白細胞毒性抑制劑的有效量是足以減輕、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病狀態或狀況進展的用量。在本發明一具體實施方式中，"有效量"定義為能防止不可溶a-突觸核蛋白聚合物或凝聚物沉積和/或能防止a-突觸核蛋白凝聚或聚合觸發細胞毒性作用的化合物用量，以及實質性減輕a-突觸核蛋白病，例如帕金森病症狀的用量。有效量的其它形式可以是用於治療或預防阿爾茨海默病相關的學習或記憶損傷。對於治療性或預防性治療的目的，本文所用的術語"哺乳動物"、"對象"或"患者"指分類為哺乳動物的任何動物，包括人、家養和農用動物，例如但不限於狗、貓、豬、馬、綿羊等。最具體的是，哺乳動物為人。可按照以下實施例所述的方法以有效的方式合成本發明的各種1,2,4-噻二唑化合物。這些方法包括有限的步驟並且從可市售購得或其易於獲得的材料開始。通常根據下文所述的方案1和2可合成結構式(A)所示的1,2，4-噻二唑化合物。方案lformulaseeoriginaldocumentpage28在方案l的步驟(a)中，任選在芳環上和/或在氰基a位取代的結構式(I)所示苄腈衍生物可與氨反應，從而產生相應的脒(II)。苄腈衍生物(I)上存在吸電子基團極大促進了從腈和氨直接合成脒。該反應可任選在20'C到最高150-20(TC的溫度下，在有效量的一種或多種路易斯酸(例如但不限於A1C13或ZnCl2)存在下進行。步驟(a)中可用的腈或氰化物包括但不限於4-氨基苄基氰化物、4-溴-2，2-二苯基丁腈、3-氯苄基-氰化物、4-氯苄基-氰化物、環己基苯基-乙腈、4-羥基苄基-氰化物、a-甲基苄基氰化物、2-甲基苄基-氰化物、3-甲基苄基-氰化物、4-甲基-苄基氰化物、4-氰基-4-苯基環己酮、l-(2，4-二氯苯基)-l-環丙基氰化物、4-氟苯基乙腈、二苯基乙腈、3,4，5-三甲氧基-苯基乙腈、2,2-二苯基丙腈、4-溴苯基乙腈、1-苯基-環丁垸腈、2,6-二氯苯基乙腈、(3,4-二甲氧基苯基)-乙腈、4-硝基苯基乙腈、1-苯基-l-環丙烷腈、l-(4-氯苯基)-l-環丙垸腈、l-(4-甲基苯基)-l-環丙烷-腈、1-苯基-l-環己烷腈、l-(4-氯苯基)-l-環己垸-腈、l-(4-甲基苯基)-l-環己垸腈、1-(4-甲氧基苯基)-l-環己垸腈、2-硝基苯基乙腈、(4-甲氧基苯基)乙腈、2,4-二氯苯基-乙腈、(2-甲氧基苯基)乙腈、苄基氰化物、2-氯-苄基氰化物、3-苯氧基苯甲醛-羥腈、3-(三氟甲基)-苯基乙腈、(3-甲氧基苯基)-乙腈、2-氯-6-氟苯基乙腈、3,4-二氯苯基乙腈、4-氨基-2-氯二苯基乙腈、2-氟苯基-乙腈、3-氟苯基乙腈、2,3,4,5,6-五氟苯基乙腈、3，4-二氟苯基乙腈、3-溴苯基乙腈、2-氯-4-氟苄基氰化物、l-(2-氟苯基)-環戊垸腈、l-(2-氟苯基)-環己垸-腈、1-(3-氟苯基)-環戊垸腈、l-(3-氟苯基)-環己垸腈、l-(4-氟苯基)-環戊垸腈、1-(4-氟苯基)-環己垸腈、l-(2-氯-4-氟苯基)-環戊垸-腈、l-(2-氯-4-氟苯基)-環己垸腈、l-(2-氯-6-氟苯基)-環戊垸腈、l-(2-氯-6-氟苯基)-環己垸-腈、2,4-二氟苯基乙腈、2，5-二氟苯基乙腈、2，6-二氟苯基乙腈、4-(三氟甲基)苯基乙腈、2-(三氟甲基)-苯基乙腈、3，5-二-(三氟甲基)苯基乙腈、2,5-二甲基苯基-乙腈、2-溴苯基乙腈、2，4,6-三甲基苄基氰化物、2,3-二氯-苯基乙腈、3,4-(亞甲二氧基)苯基乙腈、l-(4-甲氧基苯基)-l-環戊烷腈、1-(4-氯苯基)-1-環丁烷腈、2-(4-氯-2-氟苯基)-乙腈、2-(3,5-二氟苯基)-乙腈、2-(4-異丁基苯基)-丙腈、2+4[(4-甲基苄基)-氧基]苯基]乙腈、l-(3-氯苯基)-l-環己烷腈、3-氯-5-氟苯基乙腈、4-(三氟甲氧基)-苯基乙腈、2-苯基-2-哌啶基乙腈、4-溴-2-氟苄基氰化物、2-(4-氯苯基)-2-嗎啉代乙腈、l-(4-甲氧基苯基)-l-環丙垸-腈、2-(4-氨基苯基)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙腈和2-(4-羥基苯基)-2-嗎啉代乙腈。按照本發明的具體實施方式中，起始材料選自下組4-氟苄基氰化物、4-氯苄基氰化物、4-甲基苄基氰化物、3-甲氧基苄基氰化物和苄基氰化物。或者，可以市售購得結構式(II)所示的脒，例如鹽酸鹽形式的2-(2，6-二氯苯基)乙脒(ethanimidamide)，然後可用作方案1的起點。隨後，以類似於WO99/51584所述的方式在步驟(b)中合成本發明化合物的噻二唑核心。例如，結構式(II)所示脒化合物可與CC13SC1反應以形成相應的3-取代的,5-氯-噻二唑(III)(方案1的步驟(b))，然後將其與哌嗪衍生物反應從而獲得結構式(IV)所示本發明最終化合物，其中R'如下式所示(其中X、R7、R8、R9、R1Q、Ru如上所述)，包括下文所示的結構式(IV-A)所示中間體(即，其中R'是H)和結構式(IV-B)所示中間體(即，其中R'是氨基乙基)o用於步驟(c)的置換反應以直接產生本發明化合物的哌嗪化合物包括但不限於l-(4-硝基苯基)哌嗪、l-(2-甲氧基苯基)哌嗪、l-(3-甲氧基苯基)-哌嗉二鹽酸化物、l-苯基哌嗪、l-(3-氯苯基)哌嗪、l-(4-氯苯基)哌嗪、1-(3,4-二氯苯基)哌嗪、l-(2,3-二甲基苯基)-哌嗪、l-(2，4-二甲基苯基)哌嗪、1-(2,5-二甲基苯基)哌嗪、l-(3,4-二甲基苯基)哌嗪、l-(5-氯，2-甲基苯基)哌嗪、2-甲基-l-(3-甲基苯基)哌嗪、4-哌嗪基苯乙酮、l-(4-氟苯基)哌嗪、l-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸化物、l-(4-甲氧基苯基)哌嗪、l-(2-氟苯基)哌嗪、l-(3-甲基苯基)哌嗪、l-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪、l-(2,4-二-氟苯基)哌嗪、N-(a,a,a-三氟-對甲苯基)哌嗪、l-(4-羥基苯基)哌嗪、l-(4-甲基苯基)哌嗪、1_[2_硝基_4-(三氟甲基)苯基]哌嗪、l-(2-羥基苯基)哌嗪、苄基3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯、l-(2-氯苯基)哌嗪、l-(2-甲基苯基)-哌嗪、1-肉桂醯基哌嗪、反-l-肉桂醯基哌嗪、l-(4-氟苄基)哌嗪和2-甲基-4-哌嗪基喹啉。或者，採用相同的合成途徑，可在噻二唑核心上引入另一結構式(A')所示飽和或部分未飽和的雜環，所述雜環中含有至少兩個氮原子和總共5-7個原子，例如但不限於高哌嗪基(homopiperazinyl)。用於該合成，從而能產生含有與噻二唑核心相連的高哌嗪基的本發明最終化合物的市售可購得試劑包括但不限於l-(4-溴-2-氟苄基)-l,4-二氮雜環庚垸(diazepane)、l-(4-溴-2-氟苄基)-1,4-二氮雜環庚垸、l-(來基甲基)-l,4-二氮雜環庚垸、l-(4-溴苄基)_1,4_二氮雜環庚垸、6-氯-2-(l,4-二氮雜環庚烷-l-基)-l,3-苯並噻唑、1-(2-氯-6-氟苄基)-l,4-二氮雜環庚垸、l-(4-氟苄基)-l,4-二氮雜環庚垸和5-(1，4-二氮雜環庚垸-l-基)-3-苯基-l,2，4-噻二唑。方案2方案2圖示說明了製備結構式(A)所示化合物的方法，其中步驟(c)包括兩個繼起的反應子步驟。在第一子步驟中，首先用任選R6-取代的雜環衍生結構式(m)所示噻二唑化合物，所述雜環中含有至少兩個氮原子和總共5-7個原子。步驟(c)中用於合成適當中間體的這種雜環化合物的例子包括但不限於哌嗪、2-甲基哌嗪((RHX)-2-甲基哌嗪或(S)-(+)-2-甲基哌嗪)、反-2,5-二甲基哌嗪、高哌嗪、l-(2-氨基乙基)哌嗪。以此方式可獲得方案2中結構式(IV-A)和(IV-B)所示化合物。在步驟(c)所包括的第二反應子步驟中，可將這些結構式(IV-A)和(IV-B)所示中間體化合物與易受非叔氨基基團，例如結構式(IVA)所示化合物中存在的NH基團，或結構式(IVB)所示化合物中存在的末端氨基親核攻擊的試劑反應。合適的這種試劑包括但不限於醯氯，例如碳醯氯或磺醯氯，或活化的酸，例如羧酸酐。該反應子步驟中所用的具體碳醯氯包括苯甲醯氯(如式V-A所示)和苯基乙醯氯(如式V-C所示)。該反應子步驟中所用的具體磺醯氯包括苯基磺醯氯(如式V-B所示)。適用於合成本發明化合物的苯甲醯氯(如式V-A所示)包括但不限於苯甲醯氯、對-茴香醯氯、2-溴苯甲醯氯、4-溴苯甲醯氯、3-氯苯甲醯氯、五氟苯甲醯氯、2-氯苯甲醯氯、對甲苯醯氯、4-氯苯甲醯氯、2,4-二氯苯甲醯氯、3，4-二氯苯甲醯氯、4-硝基苯甲醯氯、4-氟苯甲醯氯、2-氟苯甲醯氯、鄰甲苯醯氯、間甲苯醯氯、4-氰基苯甲醯氯、3-硝基苯甲醯氯、4-叔丁基-苯甲醯氯、4-二苯基碳醯氯、3,5-二甲氧基苯甲醯氯、3-氟苯甲醯氯、2,6-二氯苯甲醯氯、4-丁基苯甲醯氯、4-庚氧基苯甲醯氯、4-己基苯甲醯氯、4-己氧基苯甲醯氯、4-戊基苯甲醯氯、間-茴香醯氯、2,6-二氟苯甲醯氯、2-硝基苯甲醯氯、4-氯3硝基苯甲醯氯、3,4-二氟苯甲醯氯、2-碘苯甲醯氯、l-萘醯氯、鄰-茴香醯氯、2，4-二氟苯甲醯氯、4-(三氟甲基)苯甲醯氯、間-茴香醯氯、2，6-二氟苯甲醯氯、2-硝基苯甲醯氯、4-氯-3-硝基-苯甲醯氯、3，4-二氟苯甲醯氯、2-碘苯甲醯氯、l-萘醯氯、鄰-茴香醯氯、2,4-二氟苯甲醯氯、4-(三氟甲基)苯甲醯氯、3-(氯甲基)-苯甲醯氯、4-(氯甲基)-苯甲醯氯、3-(二氯甲基)-苯甲醯氯、2,3,4,5-四氟苯甲醯氯、2,4,6-三氯苯甲醯氯、2,3,4-三氟苯甲醯氯、2,4,6-三氟苯甲醯氯、4-溴-2-氟苯甲醯氯、2,3,5,6-四氟苯甲醯氯、3,5-二硝基苯甲醯氯、4-庚基苯甲醯氯、4-碘苯甲醯氯、4-辛基苯甲醯氯、4-戊氧基苯甲醯氯、4-苯偶氮基苯甲醯氯、4-丙基苯甲醯氯、4-氯羰基苯甲酸甲酯、3,5-二氯苯甲醯氯、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯氯、2,6-二甲氧基苯甲醯氯、胡椒醯氯、2,4-二甲氧基苯甲醯氯、3，4-二氫-2H-l,5-苯並二氧雜環庚烯(dioxepine)-6-碳醯氯、2，3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-碳醯氯、2,3-二氫-l,4-苯並二氧雜環己烯-5-碳醯氯、l-苯並呋喃-5-碳醯氯、2,1,3-苯並噻二唑-4-碳醯氯、2,1,3-苯並噻二唑-5-碳醯氯、1,2,3-苯並噻二唑-5-碳醯氯、2，1,3-苯並噁二唑-5-碳醯氯、6-喹喔啉碳醯氯、4-(2-噻吩基)-苯甲醯氯、4-甲基-3,4-二氫-2H-l,4-苯並噁嗪-7-碳醯氯、4-(l，2,3-噻二唑-4-基)苯甲醯氯、4-(lH-吡唑-l-基)苯甲醯氯、l-甲基-lH-l,2,3-苯並三唑-5-碳醯氯、1-苯並噻吩-5-碳醯氯、2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-7-碳醯氯、4-[(二丙基氨基)磺醯]苯-l-碳醯氯、4-[3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基]-苯甲醯氯、2-溴-5-甲氧基苯-l-碳醯氯、5-溴-2,3,4-三甲基苯甲醯氯、2-氯-6-氟苯-l-碳醯氯、2,3-二甲基苯-l-碳醯氯、3,4-二甲基苯-1-碳醯氯、2-氯-4-氟苯甲醯氯、5,5,8,8-四甲基-5,6，7,8-四氫-2-萘碳醯氯、2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯-l-碳醯氯、2,3-二氟苯甲醯氯、2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯氯、2,3，6-三氟苯甲醯氯、1-異丙基-lh-l，2,3-苯並三唑-5-碳醯氯、l誦異丙基-lH畫l,2,3-苯並三唑-5-碳醯氯、3-氟-4-甲基苯甲醯氯、3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯甲醯氯、4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯、2，3-二氫-1-苯並呋喃-7-碳醯氯、3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲醯氯、l-異丙基-2-(三氟甲基)-lH-苯並咪唑-5-碳醯氯、5-溴-2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-碳醯氯、2，4,6-三甲基苯甲醯氯、2-(2-噻吩基)-苯甲醯氯、3-氰基苯甲醯氯、乙醯基水楊醯氯、3-(5-甲基-l,2,4-嚼二唑-3-基)-苯甲醯氯和4-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)-苯甲醯氯。按照具體的實施方式，苯甲醯氯試劑可以選自2-氟苯甲醯氯、4-乙基苯甲醯氯、4-丁基苯甲醯氯、4-甲氧基苯甲醯氯、胡椒基醯氯、4-己基苯甲醯氯、3-氯苯甲醯氯、4-氟苯甲醯氯、對甲苯醯氯、3-氟苯甲醯氯、4-氯苯甲醯氯、苯甲醯氯、4-叔丁基苯甲醯氯、4-二苯基碳醯氯、鄰-茴香醯氯、1-萘醯氯、2-萘醯氯、4-戊基苯甲醯氯、4-溴苯甲醯氯、2,4-二甲氧基苯甲醯氯、3,5-二氯苯甲醯氯、3-溴苯甲醯氯、2-溴苯甲醯氯、3-三氟甲基苯甲醯氯、4-三氟甲基苯甲醯氯和2-乙基苯甲醯氯。本領域技術人員知道許多其它碳醯氯，這些碳醯氯可市售購得以在方案2所述反應步驟中用作醯化劑。本發明方法所用的具體碳醯氯包括但不限於肉桂醯氯、氫化肉桂醯氯、2-苯基丁醯氯、苯基乙醯氯和4-氟苯基乙醯氯。適用於合成本發明化合物的苯基磺醯氯(如式V-B所示)包括但不限於4-氟苯磺醯氯、2-來磺醯氯、4-甲氧基苯-磺醯氯、對甲苯磺醯氯、五氟苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-溴苯磺醯氯、A^-乙醯基磺胺醯氯、2,4，6-三異丙基-苯磺醯氯、2-萘磺醯氯、4-氯-苯磺醯氯、3，5-二氯-2-羥基-苯磺醯氯、2,5-二氯苯磺醯氯、對碘苯磺醯氯(pipsylchloride)、l-萘磺醯氯、2-(氯磺醯基)-苯甲酸甲酯、4-叔丁基苯磺醯氯、3-(三氟甲基)苯磺醯氯、2-溴苯磺醯氯、4-乙醯基苯磺醯氯、2-(三氟甲基)-苯磺醯氯、3，4-二氯苯磺醯氯、3,4-二甲氧基苯磺醯氯、3-氯苯磺醯氯、2-氯-4-氟苯磺醯氯、3,5-二氯苯磺醯氯、3-氯-4-氟苯磺醯氯、2，4-二氯苯磺醯氯、2,5-二甲氧基苯磺醯氯、3-溴苯磺醯氯、2，3-二氯苯磺醯氯、5-氟-2-甲基苯磺醯氯、3-氟苯磺醯氯、2,3，5,6-四甲基苯磺醯氯、3-氯-2-甲基苯磺醯氯、2,5-二溴-3,6-二氟苯磺醯氯、2，6-二氟苯磺醯氯、2-氯苯磺醯氯、5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯、5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯、2,4-二氟苯磺醯氯、2-氰基苯磺醯氯、2-氯-5-(三氟甲基)-苯磺醯氯、4-溴甲基苯磺醯氯、2,4-二甲氧基苯磺醯氯、4-氯-3-硝基苯磺醯氯、4-(氯磺醯基)-苯甲酸、3-硝基苯磺醯氯、4-硝基苯磺醯氯、2-(甲基磺醯基)-苯磺醯氯、4-(甲基磺醯基)-苯磺醯氯、3-(氯磺醯基)-苯甲酸、2,4-二氯-5-甲基苯磺醯氯、4-(三氟甲氧基)-苯磺醯氯、2-甲氧基-4-硝基苯磺醯氯、4-溴-2-氯苯磺醯氯、2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-磺醯氯、2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-磺醯氯、1，3-苯並噻唑-6-磺醯氯、2，1,3-苯並噻二唑-4磺醯氯、2,1,3-苯並噻二唑-5-磺醯氯、2，1，3-苯並噻二唑-4-磺醯氯、3，4-二氫-211-1,5-苯並二氧雜環庚烯-7-磺醯氯、4-甲基-3,4-二氫-2H-l，4-苯並嗯嗪-7-磺醯氯、4-(l,3-嗯唑-5-基)苯磺醯氯、4-(l,2,3-噻二唑-4-基)苯磺醯氯、4-(lH-吡唑-l-基)苯磺醯氯、4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯-1-磺醯氯、5-氯磺醯基-2-羥基苯甲酸、4-溴-2,5-二氟苯-1-磺醯氯、4-(乙醯基氨基)-3-氯苯-l-磺醯氯、3,5-二-(三氟甲基)-苯-1-磺醯氯、2-氟苯磺醯氯、4-甲基-3-硝基苯-l-磺醯氯、5-氯-2,l,3-苯並嗯二唑-4-磺醯氯、3-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)苯磺醯氯、3-(氯磺醯基M-甲氧基-苯甲酸甲酯、4-溴-2-(三氟甲基)-苯磺醯氯、2,2-二甲基-6-色烷磺醯氯、4-(嗎啉-4-磺醯基)苯磺醯氯、4-(吡咯烷-l-磺醯基)-苯磺醯氯、3-(2-甲基-4-嘧啶基)苯-磺醯氯、2-氰基-5-甲基苯磺醯氯、2,5-二甲基苯-磺醯氯、4-氯-3-(三氟甲基)-苯磺醯氯、4-溴-2-甲基苯-l-磺醯氯、2-氯-4-(三氟甲基)-苯-l-磺醯氯、2-氯-4-氰基苯-l-磺醯氯、2,6-二氯-4-(三氟-甲基)苯-1-磺醯氯、3,4-二氟苯-1-磺醯氯、2-碘苯_1_磺醯氯、4-甲基-l-萘磺醯氯、4-(三氟甲基)苯-l-磺醯氯、2，6-二氯苯-l-磺醯氯、2-(三氟甲氧基傳-l-磺醯氯、4-氰基苯-l-磺醯氯、4-丁氧基苯-l-磺醯氯、2，3,4-三氟苯-1-磺醯氯、4-溴-2-(三氟甲氧基)苯-l-磺醯氯、3-氰基苯-l-磺醯氯、3-氯-4-甲基苯-l-磺醯氯、4-溴-2-乙基苯-l-磺醯氯、5,5,8,8-四甲基-5,6,7，8-四氫-2-萘磺醯氯、4-(2-氯-6-硝基苯氧基)苯-l-磺醯氯、3,5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯小磺醯氯、4-戊基苯-l-磺醯氯、4-乙基苯-1-磺醯氯、4-丙基苯-l-磺醯氯、4-丁基苯-l-磺醯氯、3-甲苯磺醯氯、4-異丙基苯-磺醯氯、4-(2-氧代-l-吡咯垸基)苯磺醯氯、4-(2-甲氧基苯氧基)苯磺醯氯、4-(2-氯苯氧基)苯磺醯氯、4-(2-甲基苯氧基)苯磺醯氯、4'-氯(1，1'-二苯基)-4-磺醯氯、4'-氟(1,1'-二苯基)-4-磺醯氯、4'-甲氧基-(1,1'-二苯基)-4-磺醯氯、3',4'-二氯-(l，l'-二苯基)-4-磺醯氯、4-苯氧基苯磺醯氯、4'-甲基-(1,1'-二苯基)-4-磺醯氯、5-溴-2，3-二氫苯並[b]呋喃-7-磺醯氯、3,4,5-三氟苯磺醯氯、3-(5-甲基-l,2,4-嗯二唑-3-基)苯磺醯氯、4-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)苯磺醯氯、1-乙醯基-5-二氫吲哚磺醯氯、3-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)苯磺醯氯和1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-磺醯氯。適用於合成本發明化合物的苯基乙醯氯(如式V-C所示)包括但不限於苯基乙醯氯、4-甲氧基苯基乙醯氯、2-(2-萘基)乙醯氯、2-(3，5-二氟苯基)乙醯氯(ethanoylchloride)、2-(l-萘基)乙醯氯、4-氯苯基乙醯氯、3-甲氧基苯基乙醯氯和4-氟苯基乙醯氯。還可將結構式(IV-A)和(IV-B)所示的中間體化合物與異氰酸酯(以上結構式V-E所示)反應以產生其中X包含脲連接的最終化合物。適用於合成本發明化合物的異氰酸酯包括但不限於4-氟苯基異氰酸酯、苯基異氰酸酯、間甲苯基異氰酸酯、對甲苯基異氰酸酯、4-氯苯基異氰酸酯、4-異氰酸根合苯甲酸乙酯(Ethyl4-isocyanatobenzoate)、2-氟苯基異氰酸酯、3-氟苯基異氰酸酯、a，a,a-三氟-鄰甲苯基異氰酸酯、甲代亞苯基-2，4-二異氰酸酯、甲代亞苯基2，6-二異氰酸酯、4-甲氧基苯基異氰酸酯、4-溴苯基異氰酸酯、2-甲氧基苯基異氰酸酯、3-甲氧基苯基異氰酸酯、2,4-二氯苯基異氰酸酯、鄰-甲代亞苯基異氰酸酯、3,4-二氯苯基異氰酸酯、2-硝基苯基異氰酸酯、4-硝基苯基異氰酸酯、2,4-二氟苯基異氰酸酯、2-溴苯基異氰酸酯、2，6-二氟苯基異氰酸酯、2-(三氟甲氧基)苯基異氰酸酯、2-氯-5-(三氟甲基)苯基異氰酸酯、4-氯-2-(三氟甲基)苯基異氰酸酯、4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯、2,5-二氟苯基異氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基異氰酸酯、2-乙氧基苯基異氰酸酯、4-乙氧基苯基異氰酸酯、4-異丙基苯基異氰酸酯、3-乙醯基苯基異氰酸酯、2,6-二異丙基苯基異氰酸酯、3-溴苯基異氰酸酯、3,5-二氯苯基異氰酸酯、4-氟-3-硝基苯基異氰酸酯、3,5-二甲基苯基異氰酸酯、3，5-二(三氟甲基)苯基異氰酸酯、3-氰基苯基異氰酸酯、4-(甲硫基)-苯基異氰酸酯、2-乙基苯基異氰酸酯、2,6-二甲基苯基異氰酸酯、a，ct，a-三氟-對-甲苯基異氰酸酯、2,3-二氯苯基異氰酸酯、4-甲基-3-硝基苯基異氰酸酯、2，4-二甲氧基苯基異氰酸酯、4-(氯甲基)-苯基異氰酸酯、4-溴-2-氯苯基異氰酸酯、2_溴_4,6-二氟苯基異氰酸酯、4-溴-2-氟苯基異氰酸酯、4-(二甲基氨基)苯基異氰酸酯、2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯、4-氟-2-硝基苯基異氰酸酯、2-氟-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基傳基異氰酸酯、2-氟-6-(三氟甲基)苯基異氰酸酯、4-氟-2-(三氟甲基)-苯基異氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯、4-(庚氧基)苯基異氰酸酯、2-碘苯基異氰酸酯、2-萘基異氰酸酯、2-正丙基苯基異氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基異氰酸酯、2,3,4-三氟苯基異氰酸酯、2,6-二氯苯基異氰酸酯、3-硝基苯基異氰酸酯、3-氯苯基異氰酸酯、2-氯苯基異氰酸酯、1-萘基異氰酸酯、2，3-二甲基苯基異氰酸酯、3-氯-4-氟苯基異氰酸酯、2,5-二甲基苯基異氰酸酯、3,4-二氟苯基異氰酸酯、2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基異氰酸酯、2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-基異氰酸酯、6-氟-4H-l，3-苯並二氧雜環己烯-8-基異氰酸酯、2,1，3-苯並噻二唑-4-基異氰酸酯、3，4-二氫-2H-l,5-苯並二氧雜環庚烯-7-基異氰酸酯、3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基異氰酸酯、2-(甲硫基)苯基異氰酸酯、2-(叔丁基)苯基異氰酸酯、4-(叔丁基)苯基異氰酸酯、3-氯-2-甲基苯基異氰酸酯、4-丁基-2-甲基苯基異氰酸酯、2-乙基-6-甲基苯基異氰酸酯、4-氯-3-硝基苯基異氰酸酯、4-溴-2-甲基苯基異氰酸酯、3-(甲硫基)苯基異氰酸酯、5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基異氰酸酯、5-氟-2-甲基苯基異氰酸酯、4-苯氧基苯基異氰酸酯、4-甲氧基-2-甲基苯基異氰酸酯、a，a，a-三氟-間-甲苯基異氰酸酯、2,6-二溴-4-異丙基苯基異氰酸酯、2,6-二甲氧基苯基異氰酸酯、2-(4-異氰酸根合(isocyanato)苯基)噻吩、4-(3-異氰酸根合苯基)-2-甲基-l,3-噻唑、3-(3-異氰酸根合苯基)-5-甲基-l,2，4-嗯二唑、l-苯並噻吩-5-基異氰酸酯、l-(3-異氰酸根合苯基)-lh-吡咯、l-(4-異氰酸根合苯基)-lH-吡咯、3,5-二甲氧基苯基異氰酸酯和2，4,6-三氯苯基異氰酸酯。或者，可用羰化劑衍生結構式(IV-A)或(IV-B)所示中間體，所述羰化劑例如但不限於三光氣(trisphosgene)、羰基二咪唑(下文稱為CDI)或羰基二(三唑)(carbonylditriazole)。然後可使所得咪唑-羰基化合物與氨基化合物，特別是其中R7、R8、R9、R1、Rn如上所述的苯胺衍生物進一步反應，從而提供其它本發明化合物。尤其可通過單罐工藝(one-potprocedure)實施使用胺的羰基化和形成其它脲。適於後一反應的氨基化合物包括芳基胺、芳基烷基胺、芳基烯基胺、芳基炔基胺，其中所述烷基、烯基或炔基部分中的一個或多個碳原子任選被選自O、N或S的雜原子取代，其中所述氨基化合物各自任選被取代。適於上述反應步驟的苯胺衍生物包括但不限於2，6-二甲基苯胺、2-甲基苯胺、3-氟苯胺、4-乙基苯胺、2，4-二甲氧基苯胺、2,6-二氯苯胺、3-氰基苯胺和2,4-氟苯胺。當步驟(c)包括本文所述兩個子步驟時，實施不同反應的順序對於本發明不是至關重要的，因而可以改變。例如，首先可使任選取代的雜環與結構式(V-A)、(V-B)或(V-C)所示試劑之一或CDI反應，所述雜環中具有至少兩個氮原子和總共5-7個原子，然後與結構式(V-D)所示化合物反應。隨後可用所得化合物與結構式(ni)所示3-取代的-5-氯-噻唑反應以產生本發明的最終化合物。以上描述提供了製備本發明1,2,4-噻二唑化合物的通用合成方案。本文的表1提供了按照所述方法合成的示範性(並非限制性)化合物的清單。以上結構式(A)所示的1,2,4-噻二唑衍生物可採取藥學上可接受的鹽形式。後者包括通式(A)所示的1，2,4-噻二唑化合物與成鹽劑能形成的任何治療活性無毒加成鹽。用合適的成鹽酸或鹼處理本發明所述的衍生物可方便地獲得這些加成鹽。例如，可按照常規工藝，用適量的酸處理游離鹼形式，從而將具有鹼特性的衍生物轉化成相應的治療活性無毒酸加成鹽形式。這種合適的成鹽酸的例子包括，例如，能形成諸如但不限於以下鹽的無機酸氫滷化物(如氫氯化物和氫溴酸鹽)、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽等；以及能形成諸如但不限於以下鹽的有機單羧酸或二羧酸乙酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、2-羥基丙酸鹽、2-氧代丙酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、2-羥基苯甲酸鹽、4-氨基-2-羥基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、對-氨基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽、酒石酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、羥萘甲酸鹽(hydroxynaphtoate)、羥基乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、甲基硫酸鹽、泛酸鹽、硬脂酸鹽、以及衍生自乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)2-丁烯二酸、2-羥基丁烯二酸、2,3-二羥基丁烯二酸、2-羥基-l,2,3-丙三羧酸和環己烷氨基磺酸的鹽等。可以相似的方式將通式(A)所示具有酸特性的1,2,4-噻二唑衍生物轉化成相應的治療活性無毒鹼加成鹽形式。合適的成鹽鹼的例子包括，諸如金屬氫氧化物等無機鹼，例如但不限於鹼金屬和鹼土金屬，如鈣、鋰、鎂、鉀和鈉或鋅的那些氫氧化物，從而得到相應的金屬鹽；有機鹼，例如但不限於氨、烷基胺、苄星(benzathine)、哈胺(hydrabamine)、精氨酸、賴氨酸、N,N，-二丙基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因等。用合適的成鹽酸或鹼處理本發明的結構式(A)所示的1，2，4-噻二唑衍生物的反應條件分別類似於涉及酸或鹼相同但鹼性或酸特性不同的有機化合物的標準條件。對於其在藥物組合物中的應用或在製備治療特定疾病的藥物中的應用，優選設計這種藥學上可接受的鹽，即成鹽酸或鹼的選擇應能賦予本發明衍生物更大的水溶性、較低的毒性、更大的穩定性和/或較慢的溶解速度。為適當地使用本發明披露的1,2,4-噻二唑化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，對於治療性治療(包括預防性治療)包括人在內的哺乳動物而言，通常按照標準藥學操作將其配製成包含一種或多種藥學上可接受的合適賦形劑的藥物組合物。在另一實施方式中，本發明提供通式(A)所示一種或多種衍生物和一種或多種生物活性藥物的組合，優選協同組合，所述生物活性藥物優選神經保護劑和a-突觸核蛋白沉積抑制劑。可採用Chou等G4dv.￡"z_yme(1984)22:27)所述的中值效應原理(medianeffectprinciple),通過定量分析各藥物之間的相互作用來評估藥物組合的協同作用，這是本領域的慣常操作。簡言之，該原理表述了可利用下式所示的組合指數(下文稱為CI)定量測定兩種藥物之間的相互作用(協同作用、累加作用、拮抗作用)。五D，五ljc義=對+對其中EDx分別是產生給定作用所需的單用第一或第二藥物(la，2a)的劑量，或分別與第二或第一藥物聯用(lc，2c)的劑量。根據CK1、(31=1或CI>1，所述第一和第二藥物分別具有協同作用或累加作用或拮抗作用。該原理可適用於許多所需作用，例如但不限於抵禦神經變性疾病的活性，下文將更詳細解釋。本文所用的與藥物組合物和組合製品有關的術語"藥學上可接受的載體或賦形劑"表示可配製活性組分，即通式(A)所示1,2,4,-噻二唑衍生物和任選的神經保護劑或a-突觸核蛋白沉積抑制劑，從而易於將其施用或散布於待治療病灶，例如通過溶解、分散或擴散所述組合物，和/或易於保存、運輸或處理而不會損傷其有效性的任何材料或物質。藥學上可接受的載體可以是固體或液體或己壓縮成液體的氣體，即本發明組合物可適當地用作濃縮物、乳液、溶液、顆粒、粉塵、噴霧劑、氣溶膠、彈丸劑或粉末。本領域技術人員熟知用於所述藥物組合物和它們的製劑中的合適藥物載體。在本發明中對它們的選擇不作特別限制，雖然因為本發明衍生物的水溶性通常低或極低，鑑於預計的時間釋放分布，還是應特別小心選擇有助於配製這些衍生物的合適載體組合。合適的藥物載體包括添加劑，例如潤溼劑、分散劑、粘著劑、粘合劑、乳化劑或表面活性劑、增稠劑、絡合劑、膠凝劑、溶劑、包衣、抗細菌和抗真菌劑(例如，苯酚、抗壞血酸、氯丁醇)、等滲劑(例如，糖類或氯化鈉)等，只要這些物質與藥學實踐相符，g卩，載體和添加劑不會對哺乳動物產生持久損傷。可通過任何已知方式以一步或多步工藝製備本發明的藥物組合物，例如通過均勻混合、溶解、噴霧乾燥、包衣和/或研磨活性成分，還可通過微粉化製備所選擇的載體物質和例如表面活性劑等其它添加劑(如果需要的話)，例如以獲得直徑通常約1-10pm的微球形式，即製備控釋或緩釋生物活性成分的微膠囊。本發明藥物組合物中所用的合適表面活性劑是具有良好乳化、分散和/或潤溼特性的非離子型、陽離子和/或陰離子表面活性劑。合適的陰離子表面活性劑包括水溶性皂類和水溶性合成表面活性劑。合適的皂類是鹼金屬或鹼土金屬鹽、未取代或取代的高級脂肪酸(Cm-C22)銨鹽，例如油酸或硬脂酸或可從椰油或動物脂油獲得的天然脂肪酸混合物的鈉鹽或鉀鹽。合成表面活性劑包括聚丙烯酸的鈉鹽或鈣鹽、脂肪磺酸鹽和硫酸鹽、磺化苯並咪唑衍生物和烷基芳基磺酸鹽。脂肪磺酸鹽或硫酸鹽通常採取以下形式鹼金屬或鹼土金屬鹽、未取代的銨鹽或用8-22個碳原子的垸基或醯基取代的銨鹽，例如木質素磺酸或十二垸基磺酸或從天然脂肪酸獲得的脂肪醇硫酸酯的鈉鹽或鈣鹽、硫酸或磺酸酯(例如月桂基硫酸鈉)和脂肪醇/環氧乙烷加成物的磺酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽。合適的磺化苯並咪唑衍生物優選含有8-22個碳原子。垸基芳基磺酸鹽的例子是十二烷基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛縮合產物的鈉鹽、鈣鹽或alcanolamine鹽。相應的磷酸鹽，例如磷酸酯和對-壬基苯酚與環氧乙垸和/或環氧丙垸加成物的鹽，或磷脂也合適。為此目的的合適磷脂是腦磷脂或卵磷脂型的天然(源自動物或植物細胞)或合成磷脂，例如磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯甘氨酸、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基-磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼和它們的混合物。合適的非離子型表面活性劑包括分子中含有至少12個碳原子的垸基苯酚、脂肪醇、脂肪酸、脂族胺或醯胺的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物，垸基芳烴磺酸酯和二烷基磺基琥珀酸酯，例如脂族和環脂族醇、飽和和不飽和脂肪酸及烷基苯酚的聚乙二醇醚，所述衍生物優選在(脂族)烴部分中含有3-10個乙二醇醚基團和8-20個碳原子並在烷基苯酚的垸基部分中含有6-18個碳原子。其它合適的非離子型表面活性劑是在垸基鏈中含有1-10個碳原子的聚環氧乙垸和環氧丙垸、乙二氨基-聚丙二醇的水溶性加成物，這些加成物含有20-250個乙二醇醚基團和/或10-100個丙二醇醚基團。這些化合物中每一個丙二醇單位通常含有l-5個乙二醇單位。非離子型表面活性劑的代表性例子是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙醇酸醚、聚環氧丙烷/聚環氧乙垸加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚氧乙烯山梨糖醇(例如聚氧乙烯山梨糖醇三油酸酯)、甘油、山梨聚糖、蔗糖和季戊四醇的脂肪酸酯也是合適的非離子型表面活性劑。合適陽離子表面活性劑包括具有4個烴基團的季銨鹽，優選滷化物，所述烴基團可用卣素、苯基、取代的苯基或羥基任選取代；例如，含有N-取代基和至少一個CVC22垸基(例如，十六垸基、月桂基、棕櫚基、肉豆蔻基、油基等)，和未取代或滷化的低級烷基、苄基和/或羥基-Q.4垸基作為其它取代基的季銨鹽。適合於該目的的表面活性劑的更詳細描述見，例如McCutcheon的《洗滌劑和乳化劑年鑑》(DetergentsandEmulsifiersAnnual)(MC出版公司(MCPublishingCrop.)，裡奇伍德(Ridgewood)，新澤西州，1981)，《界面活性劑袖珍本》(Tensid-Taschenbuch)，第二版(HanserVerlag，維也納(Vienna)，1981)和《表面活性劑百科全書》(EncyclopaediaofSurfactants)(化學出版公司(ChemicalPublishingCo.),紐約，1981)。本發明的藥物組合物和組合製品中可包含結構成形劑、增稠劑或凝膠成形劑。合適的這些試劑處於高度分散的矽酸中，例如可以商品名"艾羅希爾"(Aerosil)購得的產品；膨潤土；蒙脫石的四垸基銨鹽(例如，可以商品名"本同"(Bentone)購得的產品)，其中各烷基可含有l-20個碳原子；十六醇十八醇混合物和改性的蓖麻油產品(例如，可以商品名"安第斯託"(Antisettle)購得的產品)。本發明的藥物組合物和組合製品中可包含的膠凝劑包括但不限於纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素、醋酸纖維素等；天然樹膠，例如阿拉伯膠、黃原膠(xanthumgum)、黃蓍膠、瓜爾膠等；明膠；二氧化矽；合成聚合物，例如卡波姆，和它們的混合物。明膠和改性的纖維素代表了一類優選的膠凝劑。本發明的藥物組合物和組合製品中可包含的其它任選賦形劑包括添加劑，例如氧化鎂；偶氮染料；有機和無機色素，例如二氧化鈦；UV-吸收劑；穩定劑；臭味遮蔽劑；粘度增強劑；抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉等，和它們的混合物；防腐劑，例如山梨酸鉀、苯甲酸鈉、山梨酸、沒食子酸丙酯、苄醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等；多價螯合劑(sequesteringagent)，例如乙二胺四乙酸；調味劑，例如天然香草醛；緩衝液，例如檸檬酸和乙酸；膨脹劑或填充劑，例如矽酸鹽、硅藻土、氧化鎂或氧化鋁；稠化劑(densificationagent),例如鎂鹽；和它們的混合物。可包含其它成分以控制本發明組合物和組合製品中的生物活性成分的作用持續時間。因此，可通過選擇合適的聚合物載體，例如聚酯、聚胺基酸(polyamino-acid)、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、硫酸魚精蛋白等來獲得控釋組合物。還可將活性成分摻入聚合物，例如水凝膠、聚乳酸、羥甲基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯和上述其它聚合物的顆粒，例如微膠囊來控制藥物釋放的速度和作用持續時間。這些方法包括膠體藥物遞送系統，例如脂質體、微球、微乳液、納米顆粒、納米膠囊等。根據給藥途徑，本發明的藥物組合物或組合製品還可能需要保護性包衣。適合於可注射使用的藥物形式包括用於臨時製備的無菌水溶液或分散液和無菌粉末。因此，用於該目的的典型載體包括生物相容的水性緩衝液、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、絡合劑，例如環糊精等，和它們的混合物。為將本發明披露的化合物適當地用於治療或預防目的，這些化合物的給藥優選能使得接受的日劑量範圍在，例如每公斤體重0.1mg-75mg，如果需要所述日劑量可分成亞劑量給予。如果採用胃腸外途徑，通常給予較低的劑量。因此，例如對於靜脈內給藥，優選採用的劑量範圍是，例如每公斤體重0.5mg-30mg。類似地，對於吸入給藥，優選採用的劑量範圍是，例如每公斤體重0.5mg-25mg。根據一具體實施方式，為本發明化合物設想的給藥途徑是口服給藥，特別是以片劑的形式。單位劑型通常含有約1mg-500mg本發明化合物。本發明的另一實施方式包括本發明化合物的各種前體或"前藥"形式。優選將本發明化合物配製成其本身不具有明顯生物學活性的化學物質形式，但該化學物質形式在遞送至人或高等哺乳動物體內後會發生由存在於胃或血清中的身體酶等的正常功能所催化的化學反應，而所述化學反應具有本文所述釋放化合物的作用。因此，術語"前藥"涉及在體內轉化成活性藥物成分的物質。本發明的前藥可具有適於配製的任何形式，例如酯。然而，在本例中，前藥的存在形式必須使得其中的共價鍵能被耙病灶處存在的酶作用切割。例如，所述耙病灶處的一種或多種酶可選擇性切割C-C共價鍵，因此，除易於水解的前體外，可以利用酯、醯胺等前藥形式。出於本發明的目的，本文將術語"治療上合適的前藥"定義為以某種方式修飾過從而當接觸已經施用該前藥的人或哺乳動物的組織時能藉助一步或多步生物轉化在體內轉化成治療活性形式，同時沒有過分毒性、刺激性或過敏反應並能實現所需治療結果的化合物。附圖簡述圖1顯示了按照本發明的一個實施方式，表達a-突觸核蛋白的成神經瘤細胞系對百草枯的敏感性。圖2顯示了本發明的兩種示範性化合物對a-突觸核蛋白介導毒性的抑制作用，所述化合物是仏(2，6-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺(化合物19，正方形)禾卩2-苯基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻唑-5-基]哌嗪-1-基]乙基}丁醯胺(化合物lll，三角形)。圖3顯示了利用l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2，4-噻二唑_5-基]哌嗪(化合物53)對百草枯觸發黑質細胞變性的體內抑制作用。實施例1-形成脒根據本文說明書的方案1和2中所示的合成途徑製備本發明的示範性化合物。按照方案1的步驟(a)形成脒如下所示HCIR^^N—HCl-MeOH，cl—-^OMeMeOH叫在無水氯仿和甲醇的混合物中用氣態HC1處理腈化合物產生鹽酸亞氨基醚。隨後用乾燥的氨處理該混合物產生脒化合物。實施例2-合成中間體3-苄基-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物按照以下方法獲得方案1步驟(b)中的中間體3-苄基-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物。在裝有機械攪拌器、滴液漏鬥和溫度計的500ml三頸燒瓶中加入二氯甲烷(DCM)(130ml)，充分攪拌後適當的鹽酸脒(0.1摩爾)懸浮於其中。然後將全氯甲硫醇(perchloromethylmercaptane)(16.73g)加入該懸液。利用氯化銨-冰冷卻浴將該攪拌的溶液冷卻至-14'C。然後在充分攪拌下向該溶液中滴加NaOH水溶液(0.5摩爾溶解於30ml蒸餾水中)，同時維持內部溫度精確低於-8°C。加入完畢後，將反應混合物再攪拌1小時，同時使溫度升至室溫。濾去沉澱的NaCl，用DCM洗滌。分離濾液的有機相併保存。用3x20mlDCM洗滌水相。用水(4x20ml)洗滌包含已保存溶液的收集有機相。用無水硫酸鈉乾燥該有機相，並將其蒸發至幹。利用真空-加套Vigreaux-柱在高電動機真空(highmotorvacuum)中蒸餾殘留物。獲得不同中間體的以下數據5-氯-3-(4-甲基節基)-[l,2,4]噻二唑從31.8g4-甲基苄基脒鹽酸鹽開始，獲得16.7g標題化合物(產率48%);沸點(b.p.):130-135°C/1Hgmm。formulaseeoriginaldocumentpage445-氯-3-(4-氟節基)-[l,2,4]噻二唑從18.4g(97.5毫摩爾)4-氟苄基脒鹽酸鹽開始，獲得13.45g標題化合物(產率67。/。)；b.p.:120-125°C/1Hgmm。formulaseeoriginaldocumentpage445-氯-3-(3-甲氧基苄基)-[l,2,4]噻二哇從84.8g3-甲氧基苄基脒鹽酸鹽開始，獲得68.7g標題化合物(產率75%);b.p.:132-135°C/1Hgmm。formulaseeoriginaldocumentpage44採用這些實驗條件還合成了5-氯-3-(4-氯苄基)-[l，2,4]噻二唑和5-氯-3-苄基-[l，2,4]噻二唑。實施例3-用環狀二胺親核取代5-氯-3-(取代的苄基)-噻二唑衍生物formulaseeoriginaldocumentpage44將哌嗪衍生物(50毫摩爾)溶解於乙醇(EtOH)(10-20ml)中，分批加入實施例2的氯噻二唑衍生物(IO毫摩爾)。回流反應混合物直至反應完成。通過薄層層析(TLC)用DCM-EtOH5:l作為洗脫混合物來監測反應進程。反應完成時(通常在3-6小時後)，將該反應混合物蒸發至幹。將殘留物溶解於水中，用DCM萃取產物。用水洗滌有機相以除去痕量的二胺，然後用MgS04乾燥並蒸發至幹。通過TLC用含數滴25%氨水溶液的DCM-EtOH5:1作為洗脫混合物來檢測產物純度。如果TLC顯示有非極性雜質，則將產物溶解於5。/。HCl水溶液中，用乙酸乙酯洗滌除去這些雜質。用10n/。NaOH水溶液將水相調至鹼性(pH:10-11)，用DCM萃取產物。獲得某些物質的以下數據3-甲基-l-[3-(4-甲基-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪從3.37g5-氯-3-(4-甲基節基)-[1,2,4]噻二唑(15mmol)和5-倍過量的2-甲基-哌嗪開始，反應3小時後獲得4.05g標題化合物(94%產率)。l-[3-(4-氟-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪從3.43g5-氯-3-(4-氟節基)-[l,2,4]噻二唑(15mmol)開始，在有5-倍過量的哌嗪存在下反應6小時後獲得3.73g標題化合物(89%產率)。formulaseeoriginaldocumentpage451-[3-(3-甲氧基-苄基)-[1,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪從2.41g5-氯-3-(4-氟苄基)-[l,2,4]噻二唑(10mmol)和5-倍過量的哌嗪(4.31g)開始，反應5小時後獲得2.65g標題化合物(91%產率)。formulaseeoriginaldocumentpage45採用這些實驗條件還合成了以下中間體化合物l-[3-(4-氟-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-l，4-二氮雜環庚烯(diazepine)3-甲基-l-[3-(4-甲基-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪l-[3-(3-甲氧基-苄基)-[l，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪l-[3-(4-氟-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪3-甲基-l-[3-(4-氟-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪3-甲基-l-[3-(4-氯-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪l-[3-(4-氯-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]哌嗪l-[3-(4-甲基-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪3-甲基-l-[3-苄基-[l,2,4]噻二哇-5-基]-哌嗪1-[3-,基-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪2-(4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基〉乙胺(ethanamine)2-{4-[3-苄基-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基}乙胺2-{4-[3-(4-氯苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基}乙胺，和2-{4-[3-(4-甲基苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基}乙胺。此外，按照這些實驗條件，利用N-取代的哌嗪試劑(分別是N-苄基哌嗪、N-(l,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-哌嗪、N-(2-甲基苯基)-哌嗪、N-(2-乙氧基苯基)-哌嗪、N-(2-氟苯基)-哌嗪和N-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪)合成了化合物113、114和185-188。然而，為分離最終產物，首先分別用5%檸檬酸水溶液、水、5%Na2C03水溶液和水洗滌有機相(DCM)。分離有機相，MgS04乾燥並蒸發至幹。用乙醚使殘留物結晶從而產生所需化合物。formulaseeoriginaldocumentpage46向溶解於DCM(2-3ml)的取代的哌嗪衍生物(250微摩爾)中加入TEA(500微摩爾)。室溫下攪拌反應混合物，然後加入合適的磺醯氯衍生物(250微摩爾)。室溫下再攪拌反應混合物直至耗盡所有起始材料。通過薄層層析(TLC)用二氯乙垸(DCE)-EtOH10:1作為洗脫混合物來監測反應進程。反應時間為3至5小時不等。反應完成時，加入DCM(2-3ml)，分別用5%檸檬酸水溶液(5ml)、水(5ml)、5%Na2C03水溶液和水(5ml)洗滌所得溶液。分離有機相，MgS04乾燥，過濾並蒸發至幹。用乙醚使殘留物結晶從而產生所需化合物。獲得了合成物質的以下數據-化合物60:1-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪從3-甲基-l-[3-(4-甲基-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪(1.25毫摩爾)和1摩爾當量的4-甲氧基-苯基磺醯氯開始，反應4小時後獲得標題化合物，產率99%:化合物32:l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪從400mgl-[3-(4-氟-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪(1.237毫摩爾)和l摩爾當量的4-甲氧基-苯基磺醯氯開始，反應3小時後獲得453mg標題化合物(70%產率)。化合物44:l-[3-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪從80mgl-[3-(4-氟o-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪(0.287mmol)和l摩爾當量的3-甲氧基苯基磺醯氯開始，反應4小時後獲得102mg標題化合物，79%產率。化合物53:l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑formulaseeoriginaldocumentpage47-5-基]哌嗪從150mgl-[3-(3-甲氧基苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪(0.517毫摩爾)和1摩爾當量的4-甲氧基苯基磺醯氯開始，反應5小時後獲得156mg標題化合物，66%產率。採用這些實驗條件還合成了化合物30-85。實施例5-N-醯化向溶解於DCM(2-3ml)的取代的哌嗪衍生物(約250微摩爾)中加入TEA(2.0當量)。室溫下攪拌反應混合物，然後加入合適的醯氯衍生物(1.0當量)。室溫下再攪拌反應混合物直至耗盡所有起始材料。通過TLC用二氯乙烷(DCE)-EtOH10:1作為洗脫混合物來監測反應進程。在我們的操作中反應時間為3至5小時不等。反應完成時，加入DCM(2-3ml)，分別用5%檸檬酸水溶液(5ml)、水(5ml)、5%Na2C03水溶液和水(5ml)洗滌所得溶液。分離有機相，MgS04乾燥，過濾並蒸發至幹。用乙醚使殘留物結晶從而產生所需化合物。4-苯基乙醯基-l-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪(化合物1):從l-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪和1當量苯乙醯氯開始，獲得標題化合物並通過質譜法表徵MS(m/z):397.18([M+H]+，100)。採用這些實驗條件合成了化合物1-8、86-90、94-112、115-184和189-191。實施例6-N-垸基化向溶解於DCM(2-3ml)的取代的哌嗪衍生物(約250微摩爾)中加入TEA(2.0當量)。室溫下攪拌反應混合物，然後加入合適的垸基氯衍生物(1.0當量)。室溫下再攪拌反應混合物直至耗盡所有起始材料。通過TLC用二氯乙烷(DCE)-EtOH10:1作為洗脫混合物來監測反應進程。反應時間為3至5小時不等。反應完成時，加入DCM(2-3ml)，分別用5%檸檬酸水溶液(5ml)、水(5ml)、5%Na2C03水溶液和水(5ml)洗滌所得溶液。分離有機相，MgS04乾燥，過濾並蒸發至幹。用乙醚使殘留物結晶從而產生所需化合物。採用這些實驗條件從肉桂醯氯開始合成了化合物91-93。實施例7-形成脲連接向含痕量DMF(2-3ml)的異氰酸酯衍生物(約250微摩爾)的四氫呋喃溶液中加入二異丙基乙基胺(2.2當量)。然後加入1當量的取代的哌嗪衍生物。室溫下攪拌反應混合物直至耗盡所有起始材料。通過TLC用二氯乙垸(DCE)-EtOH10:1作為洗脫混合物來監測反應進程。合適的反應時間在3至5小時之間。反應完成時，將反應混合物蒸發至幾乎乾燥。加入DCM(2-3ml)，分別用5%檸檬酸水溶液(5ml)、水(5ml)、5%Na2C03水溶液和水(5ml)洗滌所得溶液。分離有機相，MgS04乾燥，過濾並蒸發至幹。用乙醚使殘留物結晶從而產生所需化合物。採用這些實驗條件合成了以下本發明的最終化合物。實施例8-控制合成化合物的結構現已合成了屬於結構式(A)的一組化合物。表1提供了這些示範性化合物的概況和它們的化學結構。採用質譜法(下文稱為MS)和高效液相層析(下文稱為HPLC)檢測這些化合物的結構。利用LaChromHPLC系統(默克-日立公司(Merck-Hitachi))進行HPLC分析，該系統使用LiChroCART30-4PurospherSTARRP-18，末端封閉，3pm柱(默克公司)，並採用洗脫液A(乙腈-H205:95，含20mM甲酸銨緩衝液，pH7.4)和洗脫液B(乙腈-H2C^80:20，含20mM甲酸銨緩衝液，pH7.4)進行梯度洗脫，如下所示編程tableseeoriginaldocumentpage49tableseeoriginaldocumentpage50室溫下，以2.0mL/分鐘的流速進行洗脫。將樣品作為2.5pl約2mg/ml的溶液施加。在220mn處進行檢測。根據所分析化合物的特性不時調整梯度程序的參數以獲得最佳分離能力。用以下儀器實施質譜法Mariner(前景生物系統公司(PerspectiveBiosystems))ES/APCI(大氣壓化學電離)界面或MicromassZQ2000MS儀器(沃特斯公司(WatersCorp.))，其中電噴霧(ESI)界面與MUXtm技木(沃特斯公司)整合。電離模式採用正模式(positivemode)的電噴霧，形心數據分析和質量範圍是120-700ji。實施例9-構建ct-突觸核蛋白過表達細胞系通過將含有人野生型a-突觸核蛋白cDNA的212T-SYN(WT)的iVco//^720/片段(Griffioen等，BiochemBiophysActa(2006)1762(3):312-318)相應地亞克隆入標準哺乳動物表達載體pcDNA3.1，從而得到質粒pcDNA3.1-SYNwt來構建a-突觸核蛋白表達質粒。用質粒pcDNA3.1和pcDNA3.1-SYNwt轉染人成神經細胞瘤細胞(ATCC號CRL-2267)，選擇這些質粒穩定整合入基因組的獨立克隆系(independentclonalline)。獲得的這些細胞系命名為M17(用pcDNA3.1轉染)和M17-SYNwt(用pcDNA3.1-SYNwt轉染)。Western分析證實M17-SYNwt細胞系中a-突觸核蛋白過度表達。實施例10:利用表達a-突觸核蛋白的細胞作為神經元變性的模型由於a-突觸核蛋白的水平高，M17-SYNwt細胞對百草枯(熟知的不依賴於突觸核蛋白的神經元變性風險因素)十分敏感。在變性或死亡的細胞中，乳酸脫氫酶(LDH)因質膜完整性喪失而滲出細胞進入胞外環境。利用該原理通過定量測定滲入生長培養基中的LDH來測定細胞毒性。測定a-突觸核蛋白細胞毒性的詳細方法如下所示將適當預培養的M17和M17-SYN細胞以50000細胞/cm2接種在補加了5%胎牛血清、1mM丙酮酸鈉、lx非必需胺基酸、500pg/mlG418、0.5x抗生素/抗真菌劑的無酚紅OptimemReducedSerum中(英傑公司(InVitrogen)，目錄號31985-047)。37。C/5。/。C02培育3小時後，將百草枯(終濃度32mM)與測試化合物加入細胞，細胞再培育40小時。然後，按照供應商的使用說明書，利用PromegaCytotox96非放射性細胞毒性試驗(PromegaCytotox96Non-Radioactivecytotoxicityassay)(目錄號G1780)測定LDH活性。圖1顯示用百草枯處理導致M17-SYNwt細胞，而不是M17細胞的LDH滲入培養基的水平較高，從而證明a-突觸核蛋白對百草枯起反應而介導細胞變性或細胞死亡。實施例11-利用表達ct-突觸核蛋白的細胞篩選示範性化合物利用該表達a-突觸核蛋白的成神經細胞瘤細胞可能評估新化合物抵消a-突觸核蛋白細胞毒性的能力。發現a-突觸核蛋白細胞毒性的活性抑制劑引起百草枯處理的M17-SYNwt細胞中LDH滲漏減少。由於該方法檢測變性或死亡細胞的滲漏LDH，只能鑑定作為a-突觸核蛋白介導細胞毒性的活性抑制劑的無毒化合物。對於需要的患者，無毒性是化合物用作藥物的重要特徵。如果與未處理的M17-SYNwt細胞相比，濃度為20pg/mL或更低的某化合物能抑制a-突觸核蛋白細胞毒性超過25%，則認為該化合物在該項測試中有活性。在這些實驗中，對照組由用DMSO處理的M17-SYNwt細胞構成，未處理的百草枯組由用百草枯和DMSO處理的M17-SYNwt細胞構成，處理組由用溶解於DMSO中的百草枯和測試化合物處理的M17-SYNwt細胞構成。為測定EC5。，測試不同濃度的化合物，所述濃度範圍是測試化合物的無效(因此是相對較低的濃度)到有效(相對較高)濃度。還利用這些數據計算抑制百分比(％1)。抑制百分比計算為與未處理的百草枯細胞中的突觸核蛋白細胞毒性相比，測試化合物在經處理的百草枯細胞中對突觸核蛋白毒性的抑制作用。這對應於以下公式(測試化合物在無效濃度時經處理的百草枯細胞的LDH釋放)-(測試化合物在最有效濃度時經處理的百草枯細胞的LDH釋放)/(未處理的百草枯細胞的LDH釋放)-(對照細胞的LDH釋放)*100%採用上述a-突觸核蛋白細胞毒性試驗測試化合物19(N-(2,6-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺)和111(2-苯基_^{2-[4-[3-(4-氟苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基]乙基}丁醯胺)。圖2顯示了這些化合物(化合物19=正方形；化合物111=三角形)能以劑量依賴性方式降低培養基中的LDH活性，從而證明了各化合物能降低a-突觸核蛋白介導的細胞毒性。實施例12-抑制突觸核蛋白介導的毒性採用上述a-突觸核蛋白細胞毒性試驗篩選按照本文所述方法製備的1,2,4-噻二唑化合物的活性。製作所有發現有活性的化合物的劑量應答(曲線)(10點曲線，一式兩份)。雖然與預計的一樣，本發明披露的化合物的藥理學特性隨結構改變而不同，但在突觸核蛋白細胞毒性的細胞試驗中，活性化合物尤其具有範圍約0.0001-10的EC5C。從表1所示化合物獲得的數據示於表2。根據這些結果，鑑定了本文所述一類新的a-突觸核蛋白細胞毒性抑制劑。實施例13:突觸核蛋白介導激發的黑質神經元喪失的體內抑制為模擬大腦黑質區中的神經元喪失，用劑量不超過8mg/kg/天的百草枯連續處理(腹膜內)小鼠15-100天。在該期間同時用以下化合物長期處理這些小鼠-化合物60(1-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪)，或-化合物32(l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基:哌嗪)，或-化合物53(l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪)，各化合物的給藥劑量不超過20mg/kg體重/天，或只給予載體(無活性化合物)。先用載體或本發明化合物處理小鼠，兩天後再給予百草枯。處理期結束時，處死小鼠，將相應的大腦用於免疫組化分析。大腦黑質區中，酪氨酸羥化酶水平高的細胞百分比較高。用抗酪氨酸羥化酶的抗體(抗-酪氨酸羥化酶)檢測大腦中含酪氨酸羥化酶的神經元。對酪氨酸羥化酶-陽性染色黑質區的定量和比較性分析顯示在用化合物處理的小鼠中(組3)TH-陽性區明顯大於載體處理的小鼠(組2)。組3的TH-陽性區類似於在組1小鼠中(未用百草枯處理)觀察到的，提示強烈甚至可能完全抑制變性。這些結果表明相應的化合物在體內能抑制百草枯觸發的黑質細胞變性。圖3顯示了化合物53保護多巴胺能黑質神經元抵禦百草枯觸發的變性。用百草枯和化合物53(組3;n=6)、或百草枯和化合物53的載體(組2;n=4)、或載體百草枯和化合物53的載體(組l;n-3)處理3組小鼠。處理8周後，收集大腦並用於免疫組化分析(6個切片/大腦/染色)。將小鼠大腦在4%低聚甲醛中固定過夜，保存在含O.P/。疊氮化鈉的PBS中。製備40pm的自由浮動振動切片機切片(free-floatingvibratome-section)，保存在含0.1%疊氮化鈉的PBS中。選擇各大腦的6個中腦切片作酪氨酸羥化酶(TH)的免疫組化分析。利用1/1PBS/甲醇配製的1.5%11202猝滅內源性過氧化物酶後，用10%胎牛血清封閉(30分鐘)各切片，然後在4'C與小鼠抗-TH(1:10000;MAB318;凱米康國際公司(ChemiconInternational))培育過夜。洗滌並用HRP-偶聯的山羊-抗-小鼠第二抗體(1:500;P0447;DC公司(DakoCytomation))培育後，用3,3，-二氨基聯苯胺目測觀察免疫染色。用邁爾氏蘇木精復染各切片。測定每隻小鼠的中值。/。TH-陽性區域(黑質區)。顯示的結果(圖3)是各組中不同小鼠大腦的中值o/oTH-陽性區域的平均值±SEM。實施例14-6-羥基多巴胺(6-OHDA)激發的黑質神經元喪失的體內抑制如Vercammen等(A/o/ecwtor77^w/;/，14(5)716-723(2006))所述，通過立體定向性紋狀體注射(stereotacticstriatalinjection)6-羥基多巴胺在活大鼠的腦中產生單側黑質損傷。還用與實施例13相同劑量的相同示範性化合物，或只用載體(無活性化合物)共同長期處理這些大鼠。優選先進行化合物或載體的每日處理，1或2天後再給予6-OHDA並在6-OHDA注射後持續7-30天。處理期結束時，處死大鼠，將相應的大腦用於免疫組化分析。大腦黑質區中，酪氨酸羥化酶水平高的細胞百分比較高。用抗酪氨酸羥化酶的抗體(抗-酪氨酸羥化酶)檢測大腦中含酪氨酸羥化酶的神經元。如Vercammen等(引用同上)所述定量測定黑質損傷體積和/或酪氨酸羥化酶陽性細胞數。該分析顯示-與載體處理的大鼠相比，用本發明化合物處理的大鼠中，黑質損傷體積明顯減少，因此，表明該化合物能抑制6-OHDA觸發的黑質細胞體內變性；和-與載體處理的大鼠相比，用本發明化合物處理的大鼠中酪氨酸羥化酶陽性細胞數較高，因此證實該化合物能抑制6-OHDA觸發的體內黑質細胞變性。實施例15-ot-突觸核蛋白凝聚的體外抑制込-突觸核蛋白病的特徵在於神經元中的a-突觸核蛋白凝聚。基本上如Gerard等(/^S五5.20(3):524-6(2006))所述進行純化a-突觸核蛋白的凝聚。在有精素(spermin)(250pM)或百草枯(32mM)或6-羥基多巴胺(400pM)或載體存在下，在384孔板中培育濃度約2.5pg/mL的20-100pg純化的a-突觸核蛋白(西格瑪公司(Sigma);S7820)。精素、百草枯和6-羥基多巴胺能促進a-突觸核蛋白凝聚過程。通過每1-15分鐘檢測340nm濁度至少1小時來測定凝聚動力學。向上述不同的a-突觸核蛋白混合物中加入與實施例13所述相同的示範性化合物或只加入載體。該分析顯示，當某化合物存在時，檢測的濁度低於只含有載體的反應。該發現顯示該化合物能抑制a-突觸核蛋白的凝聚。表1-合成的示範件化合物的化學特性tableseeoriginaldocumentpage55tableseeoriginaldocumentpage56formulaseeoriginaldocumentpage57tableseeoriginaldocumentpage58tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage80tableseeoriginaldocumentpage81tableseeoriginaldocumentpage82tableseeoriginaldocumentpage83tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage85tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87tableseeoriginaldocumentpage88tableseeoriginaldocumentpage89tableseeoriginaldocumentpage90tableseeoriginaldocumentpage91tableseeoriginaldocumentpage92tableseeoriginaldocumentpage93tableseeoriginaldocumentpage94tableseeoriginaldocumentpage95tableseeoriginaldocumentpage96tableseeoriginaldocumentpage97tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99tableseeoriginaldocumentpage100tableseeoriginaldocumentpage101tableseeoriginaldocumentpage102tableseeoriginaldocumentpage103權利要求1.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的結構式(A)所示的1，2，4-噻二唑衍生物或其立體異構體或溶劑合物，或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑式中結構式(A』)所示的二價基團包括任選單取代的或多取代的、飽和或部分不飽和的雜環，所述雜環中具有至少兩個氮原子和總共5-7個原子，並且式中-R6是獨立選自氧代或C1-4烷基的取代基；-n選自0、1、2和3；-R1、R2、R3、R4和R5各自獨立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基-C1-4烷氧基、雜芳基氧基、苯磺酸基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和滷素，或者選自R1、R2、R3、R4或R5的任何兩個毗鄰取代基與和它們相連的苯環碳原子一起形成與所述苯環稠合併具有5-7個環成員的飽和或不飽和環，所述飽和或不飽和環任選包含一個或兩個氧原子並任選被一個或多個滷素原子取代；-R7、R8、R9、R10和R11各自獨立選自氫、C1-10烷基、CX烷氧基、芳基、羥基、乙醯基、硝基、三氟甲基和滷素；或者選自R7、R8、R9、R10或R11的任何兩個毗鄰取代基與和它們相連的苯環碳原子一起形成與所述苯環稠合併具有5-7個環成員的飽和或不飽和環，所述飽和或不飽和環任選包含一個或兩個獨立選自氧、硫或氮的雜原子；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基或稠環各自任選被一個或多個滷素原子取代；-R12和R13各自獨立選自氫、C1-6烷基、芳基-C1-4烷基、芳基和含N雜環，或者R12和R13一起形成C3-6環烷基或雜環基團；和-X是選自以下的連接部分單鍵；-C(＝O)-；-S(＝O)2-；在主鏈中包含1-6個原子的二價飽和或不飽和非環烴基團，主鏈中所述原子各自獨立選自碳、氮和硫，主鏈中所述碳原子各自任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代氧代、硫代、C1-4烷基和滷素，前提是所述二價飽和或不飽和非環烴基團的主鏈中雜原子的數目是0、1或2；以及二價飽和或不飽和雜環基團，所述雜環基團中包含2-6個碳原子和1-3個獨立選自氧、硫或氮的雜原子；或者X與R7和R11之一一起形成具有5-7個環成員並與攜帶所述R7和R11之一的苯環稠環的飽和或不飽和環，所述飽和或不飽和環任選包含一個或兩個獨立選自氧、硫或氮的雜原子，所述飽和或不飽和環任何包含一個或多個獨立選自C1-4烷基或三氟甲基的取代基。2.如權利要求l所述的藥物組合物，其特徵在於，結構式(A')所示的雜環基團在所述雜環中包含一個或多個其它雜原子或與所述雜環的一個或多個碳3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於，結構式(A')所示雜原子相連。formulaseeoriginaldocumentpage3選自哌嗪基、2，3-二氧代哌嗪基、2,5-二氧代哌嗪基、2-甲基哌嗪基、反-2，5-二甲基哌嗪基、3，6-二甲基-2,5-二氧代哌嗪基、3-異丙基-2，5-二氧代哌嗪基、3-叔丁基-2，5-二氧代哌嗪基和高哌嗪基。4.如權利要求l所述的藥物組合物，其具有結構式(B)或其立體異構體或溶劑合物，或其藥學上可接受的鹽formulaseeoriginaldocumentpage4(B)式中X、Rj、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10禾卩Ru如權利要求1所定義。5.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是Cl6亞烷基二價基團。6.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是在主鏈中包含l-3個碳原子但不含雜原子的二價飽和或不飽和烴基團，其中主鏈中所述碳原子各自任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代氧代、硫代、CM烷基和滷素。7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，X選自-CO-CH2-、-CO-(CH2)2-、-CO-CH=CH-、-CO-CHR14-、-CH2-CH=CH，-CO-CHX，-，式中Rm是Cm院基並且式中X，是滷素。8.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是在主鏈中包含l-5個碳原子和氮、氧或硫原子中l個的二價飽和或不飽和烴基團，並且其中主鏈中所述碳原子各自任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代氧代、硫代和CM烷基。9.如權利要求1-4和8中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是在主鏈中包含1-5個碳原子和單個硫原子的二價飽和或不飽和烴基團，其中所述硫原子毗鄰結構式(II)所示的所述二價基團的氮原子並被兩個氧原子取代，並且其中主鏈中所述1-5個碳原子各自任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代氧代、硫代和Cm院基。10.如權利要求l-4和8中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X選自-(CH2)2-NH-CO-、-(CH2)2-NH-CO-CH2-、-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-CO-CHR14-、-S02-CH=CH^P-S02-CH2-，式中R14是C!.4烷基。11.如權利要求l-4和8中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是在主鏈中包含l-5個碳原子和單個氧原子的二價飽和或不飽和烴基團，其中所述氧原子不毗鄰結構式(A')所示的所述二價基團的氮原子。12.如權利要求l-4、8和11中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是陽C^O)-0-CH2-。13.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是在主鏈中包含i_4個碳原子和2個不毗鄰氮原子的二價飽和或不飽和烴基團，其中所述氮原子無一毗鄰結構式(A')所示的所述基團的氮原子。14.如權利要求1-4和13中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是-(CH2)2-NH-CO-NH-CH2-。15.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X是1，2，4-噻二唑基。16.如權利要求1-15中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，R"R2、R3、R4和Rs各自是氟。17.如權利要求1-16中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，R"R2、R3、R4和R5中至少2個是氫。18.如權利要求17所述的藥物組合物，其特徵在於，R,、R2、R3、114和R5中的3個是甲氧基。19.如權利要求17所述的藥物組合物，其特徵在於，R,、R2、R3、R4和Rs中的3個是氫，R2、R3、R4和R5中的2個相同並且選自滷素、d.4垸氧基和三氟甲基。20.如權利要求17所述的藥物組合物，其特徵在於，R。R2、R3、114和Rs中的3個是氫，R2、R3、R4和R5中的2個是滷素並且獨立選自氟、氯和溴。21.如權利要求17所述的藥物組合物，其特徵在於，Rt、R2、R3、R4和Rs是氫，並且其中選自R,、R2、R3、R4或Rs的2個毗鄰取代基與和它們相連的苯環碳原子一起形成苯基或與所述苯環稠合的亞甲二氧基環。22.如權利要求17所述的藥物組合物，其特徵在於，RhR2、R3、R4和Rs中的4個是氫，Rt、R2、R3、R4和Rs中的l個選自Cm院基、Q.4烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基-CM垸氧基、雜芳基氧基、苯磺酸基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和滷素。23.如權利要求1-22中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，R12和R,3—起形成選自以下的環環丙基、環丁基、環戊基、環己基和哌啶基。24.如權利要求1-22中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，R,2是氫，Rj3選自哌啶基或嗎啉基。25.如權利要求1-24中任一項所述的1,2,4-噻二唑衍生物，其特徵在於，選自117、R8、R9、Rj。和Rn的2個毗鄰取代基與和它們相連的苯環碳原子一起形成與所述苯環稠合的亞甲二氧基基團。26.如權利要求1-24中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，X與R7和Ru之一以及攜帶所述R7和Rn之一的苯環一起形成任選取代的喹啉基團。27.如權利要求1-24中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，R7、R8、R9、Ru)和R"中至少3個是氫，並且R7、R8、R9、R,o和Rn中最多2個獨立選自Cl6院基、CL6烷氧基、苯基、羥基、乙醯基、硝基、三氟甲基和滷素。28.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述1,2,4-噻二唑衍生物選自4-苯基乙醯基-l-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪4-(4-氟苯基乙醯基),l-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯基乙醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲氧基苯基乙醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯基乙醯基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氟苯基乙醯基M-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[氯(苯基)乙醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-苯基丁醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪N-(3-氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧醯胺N-(2-甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-(4-乙基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-(2-乙基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基〗-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-苯基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧醯胺N-(4-乙氧基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-(2-甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧醯胺N-(2-氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧醯胺N-(2-三氟甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧醯胺^(2-三氟甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-1-羧醯胺]^-(2,6-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-1-羧醯胺>}-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-1-羧醯胺N-(2,6-二氯苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-(3-氰基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-(2,6-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧醯胺N-l-萘基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺N-(2,4-二甲氧基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧醯胺N-(3,4-二氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧醯胺N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧醯胺l-[4-叔丁基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-氟苯基磺醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-氯苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[l-萘基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[2，5-二氯苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[2，4，6-三甲基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[2-萘基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[2,5-二氯苯基磺醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-溴苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基節基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-3-甲基哌嗪l-[l-萘基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-3-甲基哌嗪l-[4-叔丁基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[l-萘基磺醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[2,4,6-三甲基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[3-三氟苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯基磺醯基-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[4-乙醯胺基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪144_乙醯胺基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪1-「4-甲基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌2-萘基磺醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-叔丁基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌4-乙醯胺基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基3-三氟甲基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲4-氟苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-氟苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪4-氟苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基節基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基4-叔丁基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪3-三氟甲基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-甲基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-溴苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪2-萘基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪4-氯苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-叔丁基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-叔丁基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪哌嗪1-基哌嗪1-1l陽1-l國哌嗪l陽1-1-l隱1-1-1-1-l國1_[喹啉_8_磺醯基]_4-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪b[4-硝基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪L[3-硝基-4-氯苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[4-硝基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪1_[3_硝基_4-氯苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(苄基磺醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(苄基磺醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(苯基丙-2-烯磺醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(苯基丙-2-烯磺醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(苯基丙-2-烯磺醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(丁基磺醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(辛基磺醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(丁基磺醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(乙基磺醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(異丙基磺醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪1-[(2￡)-3-苯基丙-2-烯醯基]-4-B103-2-甲基哌嗪l-[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-苯基丙醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-苯基丙醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[3-苯基丙-2-烯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[3-苯基丙-2-烯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[3-苯基丙-2-烯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪4-戊基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲醯胺4-丁基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲醯胺4-己基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲醯胺t氯-N-口-[4-[3-(t氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲醯胺3,5-二氯-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉苯甲醯胺2-甲基-N"2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲醯胺3-氟-N-口-W-[3-(^氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲醯胺4-甲基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉苯甲醯胺4-氟-N-口-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基〗哌嗪-l-基]乙基〉苯甲醯胺4曙乙基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲醯胺N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基》苯甲醯胺3-氟-^{2-[4-[3-(4-氟苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基]乙基}苯甲醯胺3-氟-N-(2-[4-[3-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉苯甲醯胺2-(4-氟苯基)-N-口-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉乙醯胺2-苯基-N-口-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉乙醯胺2-(4-氟苯基)-N-口-[4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基}乙醯胺N-苄基-N'-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉脲2-苯基-N-(2-[4-[3-(4曙氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)丁醯胺3-苯基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉丙醯胺1_苄基_4_[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪1-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-氟苯甲醯基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-乙基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-丁基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲氧基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基羰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2，4-噻二唑_5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-丁基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-己基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-氯苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氟苯甲醯基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲基苯甲醯基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯甲醯基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-叔丁基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(l，l'-聯苯基-4-基羰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲氧基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基節基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-乙基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪1_(2_萘甲醯基)_4_[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-甲氧基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-戊基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-溴苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2,4-二甲氧基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3,5-二氯苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-氯苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟節基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-溴苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-乙基苯甲醯基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪1-(3-甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-三氟甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-叔丁基苯甲醯基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-乙基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基節基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-溴苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基節基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲醯基)-4-[3-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯甲醯基)-4-[3-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氯苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基節基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l墨(3-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-苯甲醯基-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二哇-5-基]哌嗪l-(2-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基羰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯甲醯基)-4-[3-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-溴苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-乙基苯甲醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-氯苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-三氟甲基苯甲醯基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯甲醯基-4-[3-(4-甲基節基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-溴苯甲醯基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-三氟甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-硝基-4-甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯甲醯基-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氯苯甲醯基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-己基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-氯-4-硝基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪1-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基羰基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-叔丁基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-苯甲醯基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-丁基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-叔丁基苯甲醯基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-硝基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-乙氧基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-三氟甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪1_(4-氯苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]-1,4-二氮雜環庚烷l-(4-甲基苯甲醯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-l,4-二氮雜環庚烷1-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基羰基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-l,4-二氮雜環庚烷l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-氟-苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(2-氟-苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[2-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-乙氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟-苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-乙基苯基磺醯基]陽4-[3-(4-氟-苄基)陽1，2,4-噻二唑陽5-基]哌嗪；1-苯基磺醯基-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-苄基-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-(4-丙醯氧基)苯-磺醯基-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲基-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(2-甲基-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(2-甲氧基-苄基-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲基-4-氟-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲氧基-苄基-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-溴苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲氧基-苄基-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基-哌嗪；和l-(4-羥基苯磺醯基)-4-[3-(4-氟-苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪。29.選自以下的1，2,4-噻二唑衍生物1-[3-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；i-[4-甲氧基苯基磺醯基卜4-[3-(3-甲氧基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-氟-苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(2-氟-苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[2-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-乙氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟-苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-乙基苯基磺醯基]-4-[3-(4-氟-苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-苯基磺醯基-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-節基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-(4-丙醯氧基)苯-磺醯基-4-[3-(4-氟-苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲基-節基-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(2-甲基-節基-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(2-甲氧基-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲基-4-氟-苄基-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(4-甲氧基-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-溴苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲氧基-苄基-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺醯基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基-哌嗪；和l-(4-羥基苯磺醯基)-4-[3-(4-氟-苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪。30.—種製備結構式(A)所示的1,2,4-噻二唑衍生物或其立體異構體或溶劑合物，或其藥學上可接受的鹽的方法formulaseeoriginaldocumentpage17(A)式中結構式(A')所示的二價基團formulaseeoriginaldocumentpage17(A')包括任選單取代的或多取代的、飽和或部分不飽和的雜環，所述雜環中具有至少兩個氮原子和總共5-7個原子，並且式中-R6是獨立選自氧代或CM垸基的取代基；-n選自0、1、2和3;-R!、R2、R3、R4和Rs各自獨立選自氫、Cl4院基、CL4垸氧基、芳基、芳基氧基、芳基-CM垸氧基、雜芳基氧基、苯磺酸基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和滷素，或者選自R!、R2、R3、R4或R5的任何兩個毗鄰取代基與和它們相連的苯環碳原子一起形成與所述苯環稠合併具有5-7個環成員的飽和或不飽和環，所述飽和或不飽和環任選包含一個或兩個氧原子並任選被一個或多個滷素原子取代；-R7、R8、R9、Rio和Ru各自獨立選自氫、Cwo垸基、Cw垸氧基、芳基、羥基、乙醯基、硝基、三氟甲基和滷素；或者選自R7、R8、R9、R10或Ru的任何兩個毗鄰取代基與和它們相連的苯環碳原子一起形成與所述苯環稠合併具有5-7個環成員的飽和或不飽和環，所述飽和或不飽和環任選包含一個或兩個獨立選自氧、硫或氮的雜原子；所述Cl6院基、d-6垸氧基、芳基或稠環各自任選被一個或多個滷素原子取代；-1112和1113各自獨立選自氫、CL6烷基、芳基-d-4烷基、芳基和含N雜環，或者1112和1113—起形成(:3.6環垸基或雜環基團；和-X是選自以下的連接部分單鍵；-C(K))-;-S(=0)r;在主鏈中包含1-6個原子的二價飽和或不飽和非環烴基團，主鏈中所述原子各自獨立選自碳、氮和硫，主鏈中所述碳原子各自任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代氧代、硫代、CM烷基和滷素，前提是所述二價飽和或不飽和非環烴基團的主鏈中雜原子的數目是O、l或2;以及二價飽和或不飽和雜環基團，所述雜環基團中包含2-6個碳原子和l-3個獨立選自氧、硫或氮的雜原子；或者X與117和R之一一起形成具有5-7個環成員並與攜帶所述R7和Rn之一的苯環稠環的飽和或不飽和環，所述飽和或不飽和環任選包含一個或兩個獨立選自氧、硫或氮的雜原子，所述飽和或不飽和環任何包含一個或多個獨立選自Qv烷基或三氟甲基的取代基；所述方法包括以下步驟(a)使氨與具有結構式(I)的取代的苄腈化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage18(b)使具有結構式(II)的脒中間體與CC13SC1反應形成具有結構式(m)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物formulaseeoriginaldocumentpage18其中R、R2、R3、R4結構式(II)的脒中間體R5、Ru和Ru如權利要求2所定義，以形成具有禾口(c)使具有結構式(III)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物與任選單取代的或多取代的、飽和或部分不飽和的雜環反應，在所述雜環中具有至少兩個氮原子和總共5-7個原子。31.如權利要求30所述的方法，其特徵在於，步驟(c)包括使具有結構式(m)的3-取代的-5-氯-l，2，4-噻二唑衍生物與具有以下結構式的取代的雜環化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage19式中的二價基團如結構式(A')所示formulaseeoriginaldocumentpage19和n、X、R6、R7、R8、R9、R1Q、Ru各自如權利要求2所定義。32.如權利要求30所述的方法，其特徵在於，步驟(c)包括首先使具有結構式(III)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物與具有結構式(A")的取代的雜環化合物反應式中n和&如權利要求1所定義，R，是氫或臨時氨基保護基；然後使所得化合物與具有以下結構式的芳基衍生物反應式中R"R8、R9、R1Q、Rn如權利要求1所定義，X'是權利要求1所定義的X的活化衍生物，其在反應後得到X，如權利要求2所定義；或，33.如權利要求30所述的方法，其特徵在於，步驟(c)包括首先使具有結構式(III)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物與具有結構式(A'")的取代的雜環化合物反應式中n和R6如權利要求1所定義，R"是氨基垸基或含臨時氨基保護基的氨基垸基；然後使所得化合物與具有結構式的芳基衍生物反應式中R7、R8、R9、R1、Rn如權利要求l所定義，X"是權利要求l所定義的X的活化部分，其在與R"—起反應後得到如權利要求1所定義的X。34.—種具有結構式(II)的脒formulaseeoriginaldocumentpage21(II)R1式中R卜R2、R3、R4、R5、1112和1113各自如權利要求l所定義，前提是R,2和Ru不均是氫。35.—種具有結構式(III)的3-取代的-5-氯-l，2,4-噻二唑衍生物R4式中Ri、R2、R3、R4、R5、Ru和Rn如權利要求1所定義，前提是Ru和Rn不均是氫。36.具有結構式(I)的取代的苄腈化合物，或具有結構式(II)的脒或具有結構式(in)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑在製備權利要求1所述的1,2,4-噻二唑衍生物中的應用式中R、R2、R3、R4、Ru和R。不均是氫。formulaseeoriginaldocumentpage21R5、1112和1113如權利要求1所定義，前提是37.如權利要求1-28中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物中還包含治療用量的一種或多種選自神經保護劑或a-突觸核蛋白沉積抑制劑的藥物。38.—種預防或治療a-突觸核蛋白病的方法，該方法包括任選與一種或多種藥學上可接受的載體組合併任選與治療用量的一種或多種選自神經保護劑或a-突觸核蛋白沉積抑制劑的藥物組合施用治療有效量的如權利要求1-28中任一項所述的1,2，4-噻二唑衍生物。39.如權利要求38所述的預防或治療方法，其特徵在於，所述a-突觸核蛋白病選自帕金森病、瀰漫性Lewy體疾病、外傷性腦損傷、肌萎縮側索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏症候群、唐氏症候群、神經軸性營養不良、多系統萎縮症和阿爾茨海默病。40.如權利要求1-28中任一項所述的用於治療a-突觸核蛋白病的1，2，4-噻二唑衍生物。41.如權利要求40所述的1，2,4-噻二唑衍生物，其特徵在於，所述a-突觸核蛋白病選自帕金森病、瀰漫性Lewy體疾病、外傷性腦損傷、肌萎縮側索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏症候群、唐氏症候群、神經軸性營養不良、多系統萎縮症和阿爾茨海默病。全文摘要本發明提供用於治療α-突觸核蛋白病的特異性取代的1，2，4-噻二唑衍生物，所述α-突觸核蛋白病例如帕金森病、瀰漫性Lewy體疾病、外傷性腦損傷、肌萎縮側索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏症候群、唐氏症候群、神經軸性營養不良、多系統萎縮症和阿爾茨海默病。文檔編號C07C257/14GK101378757SQ200780004583公開日2009年3月4日申請日期2007年2月7日優先權日2006年2月7日發明者E·戈姆,G·格利菲恩,H·R·杜哈梅爾,I·范德奧韋爾,K·M·E·庫佩特,M·洛克斯,N·范達默,S·韋爾,T·范多倫,T·迪克呂申請人:瑞敏德股份有限公司