包含nep-抑制劑，內源性內皮素產生系統抑制劑和利尿劑的藥物組合物的製作方法

2023-04-25 03:36:06

專利名稱：包含nep-抑制劑，內源性內皮素產生系統抑制劑和利尿劑的藥物組合物的製作方法
包含NEP-抑制劑，內源性內皮素產生系統 抑制劑和利尿劑的藥物組合物本發明涉及用於心血管、腎和/或其他疾病或病症、特別是涉及高 血壓的心血管疾病的新聯合療法，其通過施用至少一種中性內肽酶(= NEP)抑制劑，至少 一種內源性內皮素產生系統抑制劑和至少 一種利尿 劑的協同性組合。因此，本發明也涉及新的藥物組合物，其包含NEP 抑制劑，內源性內皮素產生系統抑制劑和利尿劑，以及所述藥物組合 物在預防或治療哺乳動物和人類心血管、腎和/或其他疾病中的應用。心血管、特別是高血壓性血管疾病的性質是多因素的。已經顯示 聯合療法可針對在血壓升高中發揮作用的多種病理學因素，包括血容 量、血管收縮以及對交感神經系統和腎素-血管緊張素-酪固酮-系統(= RAAS)活性的影響(參見例如M.R. Weir, American Journal of Hypertension 11 (1998) 163S-169S)，這可能會導致血壓較大地降 低和靶器官損害的風險較低。使用固定的、低劑量的組合藥物還可以 使用比單一治療所必需的劑量更低劑量的各個組分，因此減少了劑量 依賴性有害事件和相關併發症問題的風險。從文獻EP 0 254 032 A2 (= US 4, 749, 688)中已知，NEP抑制 劑可以在其中血管緊張素轉換酶(=ACE)抑制劑作為單一治療劑相對 無效的情況中降低血壓。在充血性心力衰竭中，心輸出量減少和外周阻力增加的結果是在 肺循環和心臟本身中出現血液反壓現象。結果，在心房和心室區域中 發生心肌的壁張力升高。在這種情況中，心臟發揮內分泌器官的功能 並特別分泌心房肽(-ANP)到血流中。由於其顯著的血管舒張和促尿鈉 排洩/利尿活性，ANP會引發外周阻力降低和循環血容量減少。結果是 前和後負荷顯著降低。這構成了內源性此心臟保護機制。該有效的內 源性機制因ANP只有非常短的血漿半衰期而受到限制。原因在於NEP
可以非常快速地分解激素。因此，藥理性NEP抑制作用升高了 ANP水 平，因此促進了此心臟保護機制。由於在充血性心力衰竭中與疾病有 關的心輸出量減少，發生了外周血管阻力的反射性增加。結果，心肌 必須開始泵入以對抗後負荷的升高。在惡性循環中，這導致心臟勞損 增加，並進一步惡化上述情況。特別地，外周阻力增加是由血管活性 肽內皮素介導的。內皮素(-ET)是目前已知的最強的內源性血管收縮 性物質，並且是在內皮素轉換酶(- ECE)參與下由前體巨內皮素(-bigET)形成的。因此，藥理性抑制作用降低了血管收縮性ET的水平。出於這些原因，具有NEP-抑制活性的化合物與能夠抑制內源性內 皮素產生系統的化合物或者對NEP和內源性內皮素產生系統具有雙重 抑制活性的化合物的組合為治療心血管疾病例如原發性高血壓、肺動 脈高壓和/或充血性心力衰竭提供了附加的價值。抑制內源性內皮素產 生系統的結果是防止內皮素形成，並因此抵消了外周阻力的增加，使 心肌過勞得到緩解。因此，ANP-降解酶NEP的抑制可以導致更高的ANP 水平和ANP活性持續時間增加。這將導致ANP-誘導的內源性心臟保護 機製作用的增強。但是，由於在ET的降解中也涉及NEP，除了期望的 ANP水平升高外，純粹的NEP抑制作用也會導致令人不快的ET水平升 高。因此，對NEP和內源性內皮素產生系統的雙重抑制作用的混合作 用被視為是特別有利的，因為它防止了具有促尿鈉排洩/利尿作用的 ANP分解(通過NEP-阻滯)，同時抑制了 ET的形成。結果，不再需要 忍受純NEP-抑制劑的有害伴隨作用(內皮素水平升高)。從文獻EP 0 733 642 Al (= US 5， 677， 297)中已知了對NEP和內 源性內皮素產生系統具有雙重組合抑制作用的化合物，即苯並吖庚因 -、苯並氧氮雜革-和苯並噻氮萆-N-乙酸衍生物。落入EP 0 733 642 Al 結構範圍內的化合物的其他有利的藥理性質可從文獻BP 0 830 863 Al (=US 5, 783, 573), WO 00/48601 Al (= US 6， 482， 820)和WO 01/03699 Al (=US-2003-0040 512-A1)中已知。在文獻EP 0 916 679 Al (= US 5， 952, 327)中披露了對NEP和內 源性內皮素產生系統具有組合抑制作用的膦酸取代的苯並氮雜萆酮-N-乙酸衍生物。在文獻W0 2005/030795 Al中披露了醯氨基甲基(amidomethyl ) -取代的1-(羧基烷基)-環戊基羰基氨基-苯並吖庚因-N-乙酸衍生物， 其可以用於預防和/或治療心血管病症或疾病。從文獻W0 02/094176 A2中已知某些化合物，包括在文獻EP 0 733 642 A1和文獻EP 0 916 679 Al中披露的那些，可以通過抑制金屬蛋 白酶IGS5來抑制內源性內皮素產生系統。還已知金屬蛋白酶IGS5是 人可溶性內肽酶(- hSEP)並在例如文獻WO 02/094176 A2中進行了描 述。此外，W0 02/094176 A2披露了具有組合NEP/hSEP抑制活性的 化合物在預防或治療特別是心血管疾病中的應用。利尿劑是一種作用於腎以促進水和電解質特別是鈉排洩的藥物。 這些藥物例如廣泛地用於治療水腫性病症例如與心血管疾病有關的那 些。還已知心血管活性劑與利尿劑的某些組合。在以W0 2004/082636公開的國際專利申請中披露了趁固酮受體拮 抗劑和中性內肽酶抑制劑的組合。已公開的US專利申請2004/0186083提供了醛固酮受體拮抗劑和 內皮素受體拮抗劑和/或內皮素轉換酶抑制劑的組合。已公開的US專利申請2004/0266698披露了作為ACE-和NEP抑制 劑的吡喃衍生物。國際專利申請WO 2006/000564涉及藥物組合物，其包含NEP-抑 製劑、內源性內皮素產生系統抑制劑和AT,受體拮抗劑。本發明的目的是提供一種新的用於心血管疾病、腎疾病和/或其他 疾病的聯合療法，其具有增強的效力和良好的安全性。現在已經令人驚奇地發現，至少一種NEP抑制劑、至少一種內源 性內皮素產生系統的抑制劑並加上至少 一種利尿劑的組合在預防或治 療心血管疾病、腎疾病和/或其他疾病中提供了進一步增強的效力和良 好的安全性。因此，本發明在第一個方面涉及藥物組合物，其包含各自藥理有 效量的a) 至少一種作為第 一活性劑的NEP抑制劑，b) 至少一種作為第二活性劑的內源性內皮素產生系統抑制劑和c) 至少 一種作為第三活性劑的利尿劑。根據本發明的藥物組合物可以進一步並優選包含常規的藥學可接 受的輔料和/或載體。內源性內皮素產生系統抑制劑可以選自ECE抑制劑、hSEP抑制劑 和能夠抑制ECE和hSEP的雙重作用化合物。在根據本發明的藥物組合物中，至少一種NEP抑制劑a)和至少一 種內源性內皮素產生系統抑制劑b)的亞組合可以優選通過通式I的 雙重作用化合物來實現，其中.R2是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團，和R3 是苯基-C卜r烷基，其可以任選在苯環上被Cw-烷基、d-r烷 氧基或卣素取代；或萘基-Cw-烷基；或(b)，其中R1 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團 A 表示選自亞組(a)的基團其中R4是氫或形成生物不穩定膦酸酯的基團，和 R5 是氫或形成生物不穩定膦酸酯的基團；或(c)formula see original document page 15其中R6 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團，R7 是氫、C卜r烷基或CH-羥烷基，所述羥基任選被Cw-烷醯基或 胺基酸殘基酯化，和R8 是C卜廣烷基；CH-烷氧基-Cw-烷基；d-廣羥烷基，其任選被 第二個羥基取代，並且所述羥基各自任選被Cw-烷醯基或胺基酸殘基 酯化；(C。-廣烷基)2氨基-d-廣烷基；C3-7-環烷基；Cw-環烷基-d-4-烷基； 苯基-CH-烷基，所述苯基任選被d-r烷基、Cw-烷氧基和/或閨素取 代l-2次；萘基-d-r烷基；C^-氧代烷基；苯基羰基甲基，所述苯基 任選被CH-烷基、d—廣烷氧基和/或卣素或2-氧代氮雜庚烷基取代l-2 次，或IT和R8 —起是Cw-亞烷基，所述亞曱基任選被羰基、氮、氧和/ 或硫取代1-2次並任選被羥基取代1次，所述羥基任選被Cw-烷醯基或 胺基酸殘基酯化；Cw-烷基；C卜廣羥烷基，所述羥基任選被d4-烷醯基 或胺基酸殘基酯化；苯基或千基，和/或通式I的酸的生理相容性鹽和/或通式Ic的化合物的生理相 容性酸加成鹽。當通式I的化合物中取代基是或包含Cw-烷基時，它們可以是直 鏈或支鏈。當通式I的化合物中形成生物不穩定基團是或包含低級烷 基時，它們可以是直鏈或支鏈，通常包含1到4個碳原子。當該取代 基包含滷素氟、氯或溴時，氟或氯是特別適合的。當取代基包含C2—4-貧醯基時，它可以是直鏈或支鏈。優選乙醯基是Cw烷醯基。當取代基是形成生物不穩定酯的基團時，它們通常表示活性藥物 的前藥。前藥是治療性試劑，它們本身是沒有活性的，但會轉變成一 種或多種活性代謝產物。前藥是藥物分子的生物可逆的衍生物，可以 用於克服一些屏障而使母體藥物分子能夠實現效用。這些屏障包括但
不限於溶解性、滲透性、穩定性、系統前代謝和耙局限性(參見例如Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994， ISBN 0-85186-494-5， Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "，to^ as ， Expert Opin. Ther. Patents, U(3)， 277-280，2004; P. Ettmayer等人， "Ze^o/7夕7ear/7ed />o/z 則rirefet/ a"f/ //zye"/^3〃ana// r油i^" ， J.Med. Chem.， 47， 2393-2404， 2004)。
通式I的適當的游離酸的生理相容性鹽或偏酯包括它們的鹼金 屬、鹼土金屬或銨鹽，例如鈉或鉀鹽或與生理相容性、藥理學中性有 才7L胺例如二乙胺或^又丁胺的鹽
優選的是通式Ia的化合物，
formula see original document page 16
其中W、R2和R3具有上述含義，和通式Ia的酸的生理相容性的鹽。 通式Ia的化合物從例如US 5, 677， 297是已知的，通過參考將其內容以 整體引入本文。通式Ia的化合物的優選的鹽在例如文獻WO 03/059939 Al中披露，通過參考將其內容引入本文。通式Ia的化合物包含兩個手 性碳原子，即在環骨架的3位(- 3-位)並具有醯胺側鏈的碳原子，以 及具有原子團R3 (= 2'-位)的醯胺側鏈的碳原子。因此，這些化合物 可以存在數種光學活性立體異構體形式，或作為外消旋化合物。根據 本發明，可以使用立體異構體的混合物或外消旋混合物以及異構體純 的通式Ia的化合物。
通式Ia的化合物是任選酯化的二羧酸衍生物。根據施用的形式， 優選是生物不穩定的單酯，特別是當其中R2是形成生物不穩定酯的基 團並且R1是氫，或二羧酸，後者特別適合用於i.v.施用。在體內生 理條件下可以分裂釋放出通式Ia的化合物的生物不穩定的衍生物的 基團是適合作為形成生物不穩定羧酸酯的基團W和R2。其適當的例子 是Ch-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基和異丙基；CH-烷氧基-Ch-
烷氧基-Cw-烷基，特別是甲氧基乙氧基甲基；C3—7-環烷基，特別是環 己基；C3+環烷基-ch-烷基，特別是環丙基甲基；N， N-二-(C。h-烷基) 氨基-Cw-烷基；任選在苯環上被卣素、Cw-烷基或d—r烷氧基取代一 或二次或通過d-r亞烷基鏈將兩個相鄰碳原子連接起來的苯基或苯基 -CH-烷基；任選在二氧戊環上被CH-烷基取代的二氧戊環基甲基；任 選在氧基-C卜r烷基上被d-廣烷基取代的C2—6-烷醯基氧基-d-r烷基； 雙酯例如l-[[(Cw-烷基)羰基]氧基]Cw-烷基酯，例如(RS)-l-[[(異 丙基)羰基]氧基]乙基或(RS)-l-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基 (其製備，參見例如F. W. Sum等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. ￡ (1999) 1921-1926或Y. Yoshimura等人，The Journal of Antibiotics ^i/夕(1986) 1329-1342 );碳酸酯例如1-[ [ (C4—廣環烷氧基)羰基]氧 基]d—廣烷基酯，優選(RS)-l-[[(環己氧基)羰基]氧基]乙基(=環 庚噢；其製備參見例如K. Kubo等人，J. Med. Chem. ^ (1993) 2343-2349，下文引作 "Kubo等人"))或任選在二氧戊環上包含雙鍵 的2-氧代-l， 3-二氧戊環基-4-基-d—廣烷基酯，優選5-甲基-2-氧代 -1， 3-二氧戊環-4-基-甲基(=medoxomil，其製備參見例如Kubo等 人)或2-氧代-l， 3-二氧戊環基-4-基-甲基(曱基)亞乙基碳酸酯)。 當形成生物不穩定酯的基團表示的是任選取代的苯基-d—,-烷基時，其 可以包含具有1到3、優選1個碳原子的亞烷基鏈，優選表示任選取 代的苄基，特別是2-氯千基或4-氯千基。當形成生物不穩定酯的基團 表示的是任選取代的苯基，其中苯環被低級亞烷基鏈任選取代時，其 可以包含3到4、優選3個碳原子，特別是茚滿基。當形成生物不穩定酯的基團表示的是任選取代的Cw-烷醯基氧基-CH-烷基時，C2-6-烷醯基可以是直鏈或支鏈的。R1優選是指氫、Cw-烷基、對甲氧基節基、N，N-二-(C。—廣烷基) 氨基-d—6-烷基、(rs)-l-[[(異丙基)羰基]氧基]乙基、(rs)-1-[[(乙 基)羰基]氧基]-2-曱基丙基、(RS)-l-[[(環己基氧基)羰基]氧基]乙 基、5-甲基_2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基-甲基，2-氧代-1, 3-二氧戊環 基-4-基-曱基或(RS) -1-[[(乙氧基)羰基]氧基]乙基。R2優選是指氫、乙基、甲氧基乙氧基甲基、(RS)-l-[[(異丙基) 羰基]氧基]乙基、(RS)-l-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基、 (RS) -1-[[(環己基氧基)羰基]氧基]乙基、5-甲基-2-氧代-l， 3-二氧戊 環-4-基-甲基、2-氧代-l， 3-二氧戊環基-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧基]乙基。更優選的是通式Ia的化合物，其選自通式II的2-[l-(l-羧甲基 -2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基曱醯基)-環戊基 曱基]-4-苯基-丁酸乙酯[可替代名稱3-[1-{2，-(乙氧基羰基)}-4， -苯基丁基]-環戊烷-l-羰基氨基]-2， 3， 4， 5-四氫-2-氧代-lH-l-苯並 氮雜萆-l-乙酸]，o通式III的2-[l-(l-羧甲基-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-lH-苯並[b〗 氮雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯[可替代 名稱3-[1-(2-(乙氧基羰基)-4-(1-萘基)丁基}環戊基]羰基]氨 基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫-111-1-苯並氮雜萆-1-基}乙酸]，o通式IV的2-[卜(l-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮 雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-4-苯基-丁酸，
O通式V的2-[1-(l-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮 雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸，和通式II、 III、 IV和/或V的酸的生理相容性鹽。通式II、 III、 IV 和/或V的化合物特別適合以它們的3S， 2， R形式存在，最優選的是3S， 2'R形式的通式II化合物，也稱作"達格魯曲(daglutril )"或"SLV306"。 例如從文獻EP 0 733 642 A1或US 5, 677, 297,通式Ia的化合物是已 知的，通過參考將它們以整體引入本文，並可以根據該文獻所披露或 參考的製備方法或與所述製備方法類似的方法來製備。 此外，通式Ib的化合物Ib其中R1、 R4和R5具有上述含義，或通式Ib的酸的生理相容性鹽可以用作 能夠抑制NEP和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物。例如從文獻 EP 0 916 679 Al，通式Ib的化合物是已知的，通過參考將它以整體引 入本文，並可以根據該文獻所披露或參考的製備方法或與所述製備方 法類似的方法來製備。在通式Ib的化合物中適當的形成生物不穩定的羧酸酯的基團R1 是在對於上述通式Ia的化合物中特別指出的那些。適合作為形成生物不穩定膦酸酯的基團的114和R5可以在體內生 理條件下除去，並釋放出各自的膦酸功能。例如，適合該目的的基團 是低級烷基、在氧基甲基上任選被低級烷基取代的C2-C6-烷醯基氧基 甲基或苯基或苯基-低級烷基，其中的苯環任選被低級烷基、低級烷氧 基單或多取代，或被連接至兩個相鄰碳原子的低級亞烷基鏈取代。如 果形成生物不穩定酯的基團W和/或R5是或包含低級烷基，其可以是 支鏈或非支鏈，並可以包含1到4個碳原子。如果R4和/或R5是任選 取代的烷醯基氧基甲基，它可以包含具有2到6、優選3到5個碳原 子，並可例如為特戊醯基氧基甲基(-叔丁基羰基氧基曱基)。如果R4 和/或R5是任選取代的苯基-低級烷基，其可以包含具有1到3、優選 1個碳原子的亞烷基鏈。如果苯環被低級亞烷基鏈取代，其可以包含3 到4、特別是3個碳原子並且取代的苯環，特別是茚滿基。通式Ib的化合物包含1個手性碳原子，即在苯並吖庚因結構的 3-位上具有醯胺側鏈的碳原子。因此，該化合物可以存在兩種光學活 性立體異構體形式或作為外消旋化合物。本發明包括通式I的外消旋 混合物和異構體純的化合物。如果在通式Ib的化合物中W和115不是 氫且在每種情況中具有不同含義，膦酸中的磷原子可以是手性的。本 發明也涉及由於手性磷原子而形成的通式Ib的異構體混合物和異構 體純的化合物。當根據本發明使用通式Ib的化合物時，優選(3-{[1-(千基氧基-乙氧基-磷醯基甲基)_環戊烷羰基]-氨基} -2-氧代-2， 3， 4, 5-四氫-苯 並[b]氮雜萆-l-基)-乙酸叔丁酯和異丁酸l-[[l-(-1-羧曱基-2-氧代 -2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲 基]-(l-異丁基氧基-乙氧基)-膦醯基氧基]-乙酯。當手性碳原子(見上) 立體化學是"S"，即為"(3S)"構型時，特別優選這兩種所述化合物。 例如從文獻EP 0 916 679 Al，通式Ib的化合物是已知的，可以根據 該文獻所披露或參考的製備方法或與所迷製備方法類似的方法來製備。也優選通式Ic的化合物,O :其中R1、 R6、 R'和R8具有上述含義，或通式Ic的酸的生理相容性鹽和/ 或通式Ic的化合物的生理相容性的酸加成鹽，可以在根據本發明的藥 物組合物中作為能夠抑制NEP和內源性內皮素產生系統的雙重作用的 化合物來使用。例如從文獻W0 2005/030795 Al，通式Ic的化合物是已 知的，通過參考將它以整體引入本文，可以根據該文獻所披露或參考 的製備方法或與所述製備方法類似的方法來製備。當在通式Ic的化合物中取代基R7和/或R8包含鹼基，特別是氮時， 通式Ic的化合物也可以是酸加成鹽的形式。通式Ic的化合物的生理 相容性的酸加成鹽是與無機酸或有機酸或磺酸形成的常規鹽，其中無 機酸例如硫酸、磷酸或氬卣酸，優選鹽酸，有機酸例如低級脂肪族一 羧酸、二羧酸或三羧酸，例如馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸，磺 酸例如低級烷基磺酸如甲磺酸。在通式Ic的化合物中適當的形成生物不穩定羧酸酯的基團IO是在 上述對於通式Ia的化合物中指定的那些。在通式Ic的化合物中適當 的形成生物不穩定羧酸酯的基團R6是在上述對於通式Ia的化合物的 R2中指定的那些。R7優選是指氫、甲基、乙基、2-羥乙基或3-羥丙基，每個羥基任 選被Cw-烷醯基或胺基酸殘基酯化。當R8是指(C。—廣烷基)2氨基-Cw-烷基時， 一或兩個C。-廣烷基可以 相互獨立地存在。更特別地，"(C。-4-烷基)2氨基-Cw-烷基"特別地包 含"(C。) 2-烷基氨基-d—廣烷基"、"(C。) (Ch)-烷基氨基-d—6-烷基"和 "(Ch) 2-烷基氨基-d-6-烷基"。"(C。)廣垸基氨基-d-6-烷基"是命名與Cw-烷基(烯基)連接的未取代的伯氨基(=-NH2);" (C。) (Cw)- 烷基氨基-Cw-烷基"是命名被(C^)-烷基單取代的並與d—6-烷基(烯基)連接的仲氨基；"(Ch)廣烷基氨基-d-6-烷基"是命名被(Cw)-烷基二取代的並與d-6-烷基(烯基)連接的叔氨基。R8優選是指異丙基； 甲氧基乙基；2-羥乙基或3-羥丙基，每個羥基任選被(Vr烷醯基或氨 基酸殘基酯化；3-乙醯基氧基-正丙基；環丙基甲基；2-甲氧基苄基、4- 甲氧基苄基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基苄基；l-萘基甲基； 3-氧代-l，l-二甲基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮雜庚烷基)；(Co-廣烷基)2氨基-Cw-烷基，特別 是二曱基氨基-正丙基、(甲基)氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正丁基 或氨基-正戊基。當iT和RS—起是C4-7-亞烷基時，其亞曱基任選被替代或任選被取代，在每種情況中是嗎啉；哌啶；4-酮哌啶；4-羥基哌咬，任選在羥 基上被Cw-烷醯基或胺基酸殘基酯化；優選哌溱或吡咯烷。當在通式Ic的化合物中的羥基被胺基酸殘基酯化時，這些胺基酸 殘基可以來自胺基酸殘基可以來自天然或非天然的a-或j3-胺基酸。可 以使用的適當胺基酸例如選自丙氨酸、2-氨基己酸(=正亮氨酸)、2-氨基戊酸(-正纈氨酸)、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、 3，4-二羥苯基丙氨酸(-多巴)、穀氨醯胺、穀氨酸、甘氨酸、組氨酸、 異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、鳥氨酸(-2，5-二氨基戊酸)、5- 氧代-2-吡咯烷碳酸(=吡咯穀氨酸)、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、 蘇氨酸、甲腺原氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。優選的是來自丙氨 酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、鳥 氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和纈氨酸的胺基酸殘基。通式Ic的化合物包含兩個手性碳原子，即在苯並吖庚因骨架的3 位上具有醯胺側鏈的碳原子(- (V)和具有原子團"-COOR6"的碳原子 (=C)。因此，該化合物存在總共4種立體異構體形式。本發明包含 立體異構體和對映體的混合物，以及異構體純的通式Ic的化合物。優 選是異構體純通式Ic的化合物。特別優選的通式Ic的化合物，其中 在苯並吖庚因骨架的3位具有醯胺側鏈的碳原子是"S"構型。至於具
有原子團"-C00R6"的碳原子"Ca"，，在本發明的內容中根據本發明 優選的通式I的化合物的構型臨時指定構型名稱為"rell"。可以通 過類似地觀察已知構型的適當化合物得到在手性中心"Ca"，上優選 的構型"rell"可能同樣也是"S"構型。 特別優選的通式Ic的化合物選自2-[l-(l-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-1H-苯並[b]氮雜革-3-基氨基曱醯基)_環戊基甲基]-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀 酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1^1-苯並氮雜萆 -3-基]氨基}羰基)環戊基]曱基} -4-[異丙基(甲基)氨基]-4-氧代丁 酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-lf 1-苯並氮雜萆 -3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基} -4- (二甲基氨基)-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1^1-苯並氮雜萆 -3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基} -4- (二乙基氨基)-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-1^1-苯並氮雜萆 -3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基} -4- [ (2-羥乙基)(甲基)氨基]-4-氧代 丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-1Fl-苯並氮雜革 -3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基}-4-[(3-羥丙基)(甲基)氨基]-4-氧代 丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-lfl-苯並氮雜萆 _3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基} -4- (4-羥基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-lfl-苯並氮雜萆 -3-基]氨基}羰基)環戊基]曱基} -4-氧代-4- [4- (L-纈氨醯基氧基)哌 啶-1-基]丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-l^"l-苯並氮雜萆 -3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-1^1-苯並氮雜革 -3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基)-4-氧代-4-(4-氧代哌啶-l-基)丁酸；4-[雙(2-羥乙基)氨基]-2- {[1- ({[1-(羧曱基)-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lf 1-苯並氮雜萆-3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基}-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)_2-氧代-2， 3,4,5-四氫-l^-l-苯並氮雜萆 -3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基}-4-{乙基[3-(乙基氨基)丙基]氨 基}-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-li^l-苯並氮雜革 -3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基} -4- [ [2- (二甲基氨基)乙基](曱基)氨 基]-4-氧代丁酸；4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代 -2， 3， 4， 5-四氫-1滬1-苯並氮雜萆-3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基} -4-氧代丁酸，2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-l^l-苯並氮雜革 -3-基]氨基)羰基)環戊基]甲基}-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基〗氨 基} -4-氧代丁酸；4-[(4-氨基丁基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代 -2, 3， 4， 5-四氫-1#-1-苯並氮雜革-3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基)-4-氧代丁酸；4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代 -2， 3， 4， 5-四氫-1廬1-苯並氮雜萆-3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基}-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1^1-苯並氮雜萆 -3-基]氨基)羰基)環戊基]甲基}-4-{曱基[3-(甲基氨基)丙基]氨 基}-4-氧代丁酸和4-[(5-氨基戊基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代 -2， 3， 4， 5-四氫_1^1-苯並氮雜萆-3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基}-4-氧代丁酸，及通式Ic的化合物的生物不穩定的酯和其酸的生理相容性的鹽和 /或通式Ic的化合物的生理不容性的酸加成鹽。2-[l-(l-羧曱基-2-氧
代-2， 3,4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲 基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸；4-[(3-氨基丙基)(乙 基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-l-苯並 氮雜萆-3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基} _4-氧代丁酸；和4- [ (4-氨基丁 基)(乙基)氨基]-2-{[1-(([l-(羧甲基)-2-氧代-2, 3，4，5-四氫 -1H-1-苯並氮雜萆-3-基]氨基}羰基)環戊基]曱基卜4-氧代丁酸或它 們的生物不穩定的酯和它們的酸的生理相容性鹽是特別優選的通式Ic 的化合物。根據本發明可以使用的利尿劑應當理解為包含其任意的生理相容 性的鹽、溶劑化物、前藥或酯，並且可以選自腺苷Al拮抗劑、噻溱 類利尿劑、噻嚷類似物、袢利尿劑、留鉀利尿劑、碳酸酐酶抑制劑和/ 或依他尼酸。利尿劑的組合可以用作第三活性劑c)。噻溱類利尿劑或 腺苷Al拮抗劑是根據本發明優選的利尿劑。適當的腺苷Al拮抗劑可以選自1，3-二丙基-8-環戊基黃嘌呤 (DPCPX); 4- [ (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己 醇；(4S) -4-羥基-1- (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨 醯胺；8-環戊基-3-N-[3-((3-(4-氟磺醯基)苯甲醯基)-氧基)-丙 基]-l-N-丙基-黃嘌呤(FSCPX); BG-9928 (CAS No. 340021-17-2); CPX (CAS No. 102146-07-6); FK-352 (CAS No. 143881-08-7); FK-453 (CAS No. 121524-18-3); FK-838 (CAS No. 131185-37-0); FR-166124 (CAS No. 171050-45-6); KW-3902 (CAS No. 136199-02-5); N-0861 ([+/-]N6-內-降冰片烷-2-基-9-甲基腺噪呤,CAS No. 141696-90-4); WRC-0342 (CAS No. 175097-37-7); WRC-0571 (8-(N-甲基異丙基)氨 基-N6-(5'-內羥基-內降冰片烷基)-9-曱基腺嘌呤，CAS No. 175097-35-5);那昔茶鹼(naxif yl 1 ine ) (CAS Nos. 166374-48-7和 166374-49-8)或其任意生理相容性的互變異構體、鹽、溶劑化物、前 藥或酯。4- [ (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇 可以以其甲磺酸鹽來施用(-SLV320, CAS No. 685561-51-7)。 (4S) + 羥基-l- (2-苯基-7H-吡咯並[2, 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺可以以其曱磺酸鹽來施用。4- [ (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]— 反式環己醇和(4S)-4-羥基-l-(2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺或它們生理相容性的鹽是根據本發明優選的腺苷Al 拮抗劑。4- [ (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇 或其生理相容性的鹽是例如從已公開的國際專利申請WO 99/62518已 知的。(4S) -4-羥基-1- (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯 氨醯胺或其生理相容性的鹽是例如從已公開的國際專利申請W0 02/057267已知的。適當的噻溱類利尿劑可以選自阿爾噻溱、貝美噻嚷、千氟噻溱、 苄氫氯漆溱、苄噻嗪、布噻嗪、氯噻嗪、環噻嗪、環戊噻溱、乙噻嗪、 氫氯噻溱、氫氟噻嗓、甲氯噻溱、對氟噻*、泊利噻噪、四氯噻溱、 三氯噻"秦或其生理相容性的互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。 優選的噻溱類利尿劑是氫氯噻溱。適當的噻嗪類似物利尿劑可以選自氯米非那胺、氯蓉酮、氯非那 胺、氯帕胺、氯索隆、芬喹唑、吲達帕胺、美夫西特、美託拉宗、奮 乙宗、曲帕胺、希帕胺或其生理相容性的互變異構體、鹽、溶劑化物、 前藥或酯。適當的袢利尿劑可以選自阿佐塞米、布美他尼、咬塞米、吡咯他 尼、託塞米或其生理相容性的互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。適當的留鉀利尿劑可以選自阿米洛利、烯睪丙酸鉀、螺內酯、氨 苯蝶啶或其生理相容性的互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。適當的碳酸酐酶抑制劑利尿劑可以選自乙醯唑胺、布林哇胺、雙氯磺醯胺、多佐胺、依索唑胺、indisulam、醋甲唑胺、唑尼沙胺或其 生理相容性的互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。已經發現，根據本發明的至少一種NEP抑制劑、至少一種內源性 內皮素產生系統的抑制劑加之至少 一種利尿劑的組合在預防或治療心 血管疾病、腎疾病和/或其他疾病中提供了進一步增強的效力和良好的 安全性。根據本發明的心血管疾病可以例如包括急性冠狀動脈症候群；急
性心力衰竭；心絞痛；腹絞痛；心律不齊；心臟肥大；腦梗塞；腦缺 血；'ll性心力衰竭；充血性心力衰竭；冠心病；危險性腿部缺血；高 血壓，特別是原發性高血壓、肺動脈高壓、腎性高血壓和/或與肥胖有 關的高血壓，胰島素耐受和/或肥胖；心肌梗塞；再狹窄和/或中風。 優選在治療高血壓中使用不同形式和不同來源的本發明的組合。根據本發明的腎疾病可以是由於不同原因，並可以例如包括由於 心力衰竭、糖尿病或毒性劑而發生的腎疾病。更特別地，腎疾病可以 包括例如急性腎衰竭；慢性腎衰竭(慢性腎病)，特別是糖尿病性腎病； 和/或缺血性腎衰竭。由於毒性物質而發生的腎疾病可以是例如由於先 前施用了腎毒性放射性造影劑或環孢菌素。心血管疾病和腎疾病可以 共同發生。根據本發明其他的疾病可以例如包括肝纖維化和/或肝硬化。 可以以本身已知的方式製備根據本發明的藥物組合物，因此可以得到適合腸內例如口服或直腸，或者胃腸外施用於哺乳動物或人的制 劑，該製劑包含治療有效量的藥物活性劑，單獨或與藥學可接受的輔 料和/或載體組合，特別適合於腸內或胃腸外施用。用於腸內或胃腸外 施用的藥物組合物是例如單位劑型，例如包衣片劑、片劑、膠嚢或栓 劑，也可以是安瓿。它們可以以本身已知的方式製備，例如用常規混 合、制粒、包衣、溶解(solubulizing)或凍幹法。典型的口服製劑 包括包衣片劑、片劑、膠嚢、糖漿劑、酏劑和混懸液。膠囊可以包含 活性劑，例如是粉末、顆粒、球狀、小珠或微片形式。例如，根據本 發明的藥物組合物可以包含約0. 1 %到90 %、優選約1 %到約80 %的 活性劑，剩餘部分由藥學可接受的輔料和/或栽體組成。因此，可以將 活性化合物和固體賦形劑混合獲得口服使用的藥物組合物，如果需要， 粒化已得到的混合物，且如果需要或必要，在加入適當的輔助物質後 將該混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯。典型的可注射製劑包括溶 液和混懸液。在根據本發明的藥物組合物的一個實施方案中，可以得到活性劑 (a)、 (b)和(c)並一起施用，例如以組合單位劑型例如一個片劑或膠囊的形式，即在一個物理組合中。在該組合單位劑型中，不同的活性劑(a) 、 (b)和(c)可以是各自分離的，例如在所述片劑中通過不同層分離， 例如通過使用本領域已知的惰性中間層；或通過在所述膠嚢中以不同 隔室分離。當能夠抑制NBP和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合 物是活性劑(a)和(b)的實施方案時，在藥物組合物中活性劑[(a) + (b)〗 和(c)有利地可以存在於兩個分離的劑型中，通常以補充或平衡的方式 組合使用，例如作為兩個不同的片劑或膠嚢，通常還包含藥學可接受 的輔料和/或載體，或在單一膠嚢的不同室中。因此，在一個實施方案中，至少一種利尿劑存在於與其他活性劑物理分離的單位單劑型中。 相應的活性劑或其藥學可接受的鹽可以以它們的水合物的形式使用， 或者包括用於結晶的其他溶劑。單位劑型可以是固定的組合。單位劑 型，特別是活性劑(a)、 (b)和(c)的固定組合是一個優選的該實施方案 的替代方案。在另一個實施方案中，可以得到活性劑(a)、 (b)和(c)，並以兩個 或更多個分離的單位劑型施用，例如在兩種或更多片劑或膠嚢中，其 中片劑或膠嚢是彼此物理分離的。該兩種或更多分離的單位劑型可以 同時或分步(分別)施用，例如以任意次序在施用 一種以後再施用另一 種。因此，活性劑可以以任意次序同時或在一天的不同時間施用，通 常通過臨床醫生的指示可以確定最佳的給藥方案。在上述製劑中使用的典型藥學可接受的輔料和/或載體是例如糖 類例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；澱粉例如玉米澱粉、木薯澱 粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素 和曱基纖維素；磷酸鈣類例如磷酸二鉀和磷酸三鉤；疏酸鈉；硫酸銱； 聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；鹼土金屬硬脂酸鹽例如硬脂酸 鎂和硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖 油和玉米油；非離子、陽離子和陰離子表面活性劑；乙二醇聚合物； P環糊精；脂肪醇；和水解的穀類固體，以及其他的非毒性相容性填 充劑、粘合劑、崩解劑例如滑石；緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑 劑、調味劑以及在藥物製劑中常用的那些。
在所述第一方面的具體實施方案中，本發明也涉及包含在單一包 裝的藥物劑型中的分離容器中供組合使用的試劑盒，包含11) 在一個分離容器中的藥物劑型，其包含至少一種中性內肽酶 抑制劑，和在第二個分離容器中的藥物劑型，其包含至少一種內源性 內皮素產生系統的抑制劑，或12) 在一個分離容器中的藥物劑型，其包含能夠抑制中性內肽酶 和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物，和i i)在另 一個分離的容器中的藥物劑型，其包含至少一種利尿劑。該試劑盒形式是特別有利的，但當必須以不同劑型或以不同的給 藥間隔施用分離的組分時並不限於上述情況。該劑型可以有利地是口 服製劑例如片劑或膠嚢。該分離的容器可以例如是泡罩包裝(特別是當 口服製劑是片劑或包衣片劑時)、盒子或其他在包裝藥物劑型中常用的 其他容器。優選可替代試劑盒的實施方案，其包含在一個分離的容器 中的藥物劑型，其包含能夠抑制中性內肽酶和內源性內皮素產生系統 的雙重作用化合物，特別是達格魯曲或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代 -2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲 基〗-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸或它們任意生理相容性 的鹽或酯；和在另一個分離的容器中的藥物劑型，其包含至少一種利 尿劑，特別是氫氯噻溱，4-[(2-苯基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基) 氨基]-反式環己醇，或(4S) -4-羥基-1- (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧 啶-4-基)-L-脯氨醯胺或它們任意生理相容性的鹽。在第二個方面，本發明也涉及至少一種NEP抑制劑、至少一種內 源性內皮素產生系統的抑制劑和至少 一種利尿劑的組合在製備預防或 治療如上述更詳細討論的心血管疾病、腎疾病和/或其他疾病的藥物組 合物或藥物中的應用。在第三個方面，本發明也涉及一種在哺乳動物和人中治療或預防 心血管疾病、腎疾病和/或其他疾病的方法，包括給需要的患者施用有 效量的至少一種NEP抑制劑、至少一種內源性內皮素產生系統的抑制 劑和至少一種利尿劑的組合。需要該治療的患者特別是患有或對如上
述更詳細討論的心血管疾病、腎疾病和/或其他疾病敏感的那些人或哺 乳動物。在所述第三方面的一個具體實施方案中，可以使用能夠抑制中性 內肽酶和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物和利尿劑的固定組 合。該具體實施方案的優選替代方案是下列固定組合，包含達格魯曲和氫氯噻嗪；達格魯曲和4-[(2-苯基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基) 氨基]-反式環己醇；達格魯曲和(4S) -4-羥基-1- (2-苯基-7H-吡咯並 [2, 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺；2-[1-(l-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革-3-基氨基甲醯基)-環戊基曱基]-N- (3-二甲 基氨基-丙基)-N-曱基-琥珀酸和氫氯噻嗪；2-[1-(l-羧甲基-2-氧代 -2， 3，4，5-四氫-1H-苯並[b]氮雜革-3-基氨基曱醯基)-環戊基甲 碁〗-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和4- [ (2-苯基-7H-吡咯 並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇；和2-[1-(1-羧甲基-2-氧代 -2，3，4，5-四氫-1H-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基曱醯基)-環戊基甲 基]-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-曱基-琥珀酸和(4S) -4-羥基-1- (2-苯 基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺。達格魯曲和2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸可以分別以它 們生理相容性的鹽或酯存在。氫氯噻溱，4-[(2-苯基-7H-吡咯並 [2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇和(4S)-4-羥基-l-(2-苯基 -7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺分別以它們生理相容性的 鹽存在。必須注意的是，在上文更詳細描述的腺苷Al拮抗劑和在上文更 詳細描述的至少一種選自噻嗪利尿劑、噻嗪類似物、袢利尿劑、留鉀 利尿劑、碳酸酐酶抑制劑和/或依他尼酸利尿劑的利尿劑可以有利地用 於治療和/或預防心血管和/或腎病症或疾病，4-[(2-苯基-7H-吡咯並 [2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇和(4S)-4-羥基-l-(2-苯基 -7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺或它們生理相容性的鹽是 用於與任意其他的利尿劑組合的優選的腺苷Al拮抗劑。特別優選的 組合是4-[(2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇 和(4S) -4-羥基-1- (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯 胺或它們生理相容性的鹽與噻嗪利尿劑特別是氫氯噻嗪，或與袢利尿 劑特別是呋塞米的組合。同時必須注意的是，可以有利地用於治療和/或預防心血管和/或 腎病症或疾病的其他藥物組合物包含各自藥理有效量的a) 至少一種作為第一活性劑的NEP抑制劑，b) 至少 一種作為第二活性劑的內源性內皮素產生系統的抑制 劑，和d) 至少一種作為第三或其他活性劑的PPARY激活劑、PPAR(oc/ y)激活劑、PPAR(oc/ 5)激活劑、PPAR(y/5)激活刑、PPAR 5激活 劑、panPPAR激活劑、LXR-激活劑和/或緩激肽Bl拮抗劑。NEP-抑制劑和內源性內皮素產生系統的抑制劑或它們的組合優選 可以是與上述的物質相同。適當的PPARv激活劑可以例如選自羅格列 酮、p比格列酮、曲格列酮、rivoglitazone、替米沙坦、GW-5393、 GW-1929、 GW-0742、 GW-262570和AMG-131。適當的PPAR (oc / y )激活 劑可以例如選自ragaglitazar、 reglitazar、西格歹寸他、法格立他4匕、 muraglitazar、 naveglitazar、 tesaglitazar、茶格歹'J酉同、AVE—0847， E-3030， GW-2331, MK-767/KRP-297， LY-929, TZD-18和LBM-642.適 當的PPAR(cx/5)激活劑可以是化合物GW-2433。適當的PPAR(y/5) 激活劑可以是具有CAS RN 393186-10-2的化合物。適當的PPAR 5激 活劑可以是例如GW- 5 01516 。適當的panPPAR激活劑[- PPAR (oc / y / 5)激活劑]可以是例如選自GW-610742 、 CS-204， LY-465608 、 PLX-204和具有CAS RN 265304-43-6的化合物。適當的LXR-激活劑 可以例如選自CVT-4681、 GW-3965、 TO-901317和ATI-829。適當的 緩激肽Bl拮抗劑可以例如選自B-9858、 JMV-1640、 NVP-SAA164、 SSR-240612、 R-715和B-9430。優選地，可以一起施用PPARy激活刑、PPAR(a/y)激活刑、PPAR (oc/5)激活劑、PPAR(y/5)激活劑、PPAR5激活劑、panPPAR激活
劑、LXR-激活劑和/或緩激肽Bl拮抗劑和選自2-[1-(1-羧甲基-2_氧 代-2， 3，4，5-四氫-1H-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基曱醯基)-環戊基甲 基]-4-笨基-丁酸乙酯；2- [1-(l-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙 酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2, 3,4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基 氨基甲醯基)-環戊基甲基]-4-苯基-丁酸；2- [1- (l-羧甲基-2-氧代 -2， 3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜覃-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲 基〗-4-萘-l-基-丁酸；2-[l-(l-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯 並[b]氮雜革-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-N- (3-二甲基氨基-丙 基)-N-甲基-琥珀酸和它們生理相容性的鹽的藥物。 對實驗方法的描述根據本發明的聯合療法的有益效果可以在適當的藥理實驗模型中顯示出來，例如下文更詳細描述的體內實驗模型或密切相關的實驗模 型雄性自發性高血壓大鼠(- SHR,來自Charles River的胰島素耐 受林；6個月大)配備有用於連續測定血壓和心率的遙測傳感器 (TA11PA-C40, DSI， USA)。在吸入氟烷麻醉的條件下將用於連續測定 血壓、心率和活動能力的遙測傳感器(TA11PA-C40, Data Sciences, USA)植入到大鼠腹內。進行中線剖腹術，通過除去腹膜後的脂肪和結 締組織使腹主動脈變得可見。在腎動脈的尾部打結，用22G針頭給主 動脈打孔，將導管引入到主動脈中。用組織粘合劑(Vetbond， 3M， USA) 封閉進入點，除去所打的結，封閉剖腹處。以500 Hz的採樣率每5 分鐘(-min)測定主動脈壓，每次進行4秒鐘(-s)，並校正相應的環境 壓(環境壓檢測器，C11PR， Data Sciences, USA).在基線(未處理)條件下檢測3天後，動物經飲用水接受達格魯曲。 預計每日劑量是100mg/kg/日的達格魯曲。每周l次調節飲用水中的 濃度，使平均藥物攝取為98 mg/kg/日的達格魯曲。在第二個實驗中，將大鼠分成2個治療組，接受氫氯噻溱或氫氯 噻嗪+達格魯曲。經飲用水施用該化合物，通過每周3次測定水瓶的 重量測定藥物的每日攝取量。預計每日劑量是100 mg/kg/日的氫氯噻 溱，在組合組中加上100 mg/kg/日達格魯曲。每周1次調節飲用水中氫氯噻嗪和達格魯曲的濃度，以確保預計 每曰攝取量分別為10和100 mg/kg。在氫氯噻嗪和氫氯噻嗪+達格 魯曲組中平均每日水攝取量分別是S7和46ml/kg ，使得在氫氯噻嗪 組中攝取9. 5 mg/kg/日的氫氯噻嗪，在組合組中攝取9. 4 mg/kg/日氫 氯噻嗪和94. 4 mg/kg/日達格魯曲。通過Dataquest系統以5分鐘間隔採樣血壓、心率和活動能力， 用於計算各自24小時(-h)的平均值。將這些24小時的平均值輸出到 Excel中，計算達格魯曲、氫氯噻溱和氫氯噻溱+達格魯曲組的收縮 壓(=SBP)、舒張壓(- DBP)、心率(- HR)和活動能力(- ACT)的組平 均值。為進行統計分析，在使用化合物前(第3日)的前一天計算基線 值(pre)，並相對於基線值計算達格魯曲、氫氯噻,和氫氯噻嗪+達 格魯曲的作用(第23日，即治療後3周減去基線值)。通過使用單變量 AN0VA以P<0. 05的誤差水平進行統計學比較。在該實驗模型中，施用達格魯曲與噻嚷利尿劑(氫氯噻溱)的組合， 並與僅施用利尿劑氫氯噻,和僅施用達格魯曲比較，結果如下表1所 示表1:在自發性高血壓大鼠中共同施用達格魯曲和噻嗪利尿劑(氫氯噻嗪)對心血管參數的作用僅HCTZ僅達格魯曲HCTZ 達格—+ fr曲統計學J參數平均值SEM平均值SEM平均值SEMA麗ADBP [咖Hg]-7. 70. 62. 00. 5-9. 3 (')0. 5P<0. 001SBP [mmHg-11. 30. 7-O. 30. 9-14. 9 '0. 7P<0. 0011 HR [1/min〗-4. 51. 7_6. 02. 1-7. 72. 4n. s. JHCTZ-氫氯噻嗪；n-5隻動物/每組；SEM-平均值的標準誤，雙尾 AN0VA, n. s.=不顯著，(*) P<0. 1， * P<0. 01雙尾t一檢驗HCTZ與HCTZ + SLV306在該實驗模型中，僅施用氫氯噻溱導致血壓中度降低，僅施用達 格魯曲對於血壓沒有作用，而組合組氫氯噻喚+達格魯曲比單一治療 組相比血壓有顯著更大的降低。各組之間對血壓作用的差異是統計學顯著的(AN0VA,至少P〈0. 01)。活性劑的劑量取決於各種因素，例如施用方式、種類、年齡和/ 或個體情況。根據本發明的藥物組合物的活性劑的適當劑量是治療有 效劑量，例如是商業可用的那些。通常，在口服的情況中，例如對於 體重約75 kg的患者估算每種活性劑適當的每日劑量是約3 mg到約 2000 mg。例如，根據本發明的藥物組合物優選包含範圍為50-800 mg、 優選200-600 nig的達格魯曲作為能夠抑制NEP和內源性內皮素產生 系統的雙重作用化合物。在另一個實施方案中，根據本發明的藥物組 合物可以優選包含範圍為30-300 mg、優選50-250 mg的2-[l-(l-羧曱基-2-氧代-2， 3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基曱醯基)-環戊基曱基]-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸作為能夠抑制 NEP和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物。可以在根據本發明 的藥物組合物中使用的利尿劑的每日劑量範圍可以不同，取決於例如 所使用的物質，可以是例如(每種都是根據其純活性物質計算的，而不 是其鹽或溶劑化物)4- [ (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨 基]-反式環己醇為5-50 mg; (4S)-4-羥基-1-(2-苯基-7H-吡咯並 [2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺為5-50 mg;氯噻溱為125-2000 mg， 氫氯蓉溱為5-200 mg ，氯噻酮為15-200 mg,希帕胺為10-100 mg ， 布美他尼為0.5-15mg ,呋塞米為30-1000 mg ，吡咯他尼為2-10 mg, 託塞米為5-20 mg，阿米洛利為5-20 mg，烯睪丙酸鉀為100-500 mg, 螺內酯為100-500 mg ，乙醯唑胺為100-1000 mg或依他尼酸為15-200 mg。藥物組合物的施用可以為上至每日三次。優選每日施用一次。實施例I:包含達格魯曲和氫氯噻溱的膠嚢 製備膠嚢，每個膠嚢具有下列組成達格魯曲釣鹽 250 mg
氫氯綣-秦 50 mg玉米澱粉 50 mg乳糖 30 mg乙酸乙酯 適量 用乙酸乙酯將活性劑、玉米澱粉和乳糖處理到均勻糊劑混合物。 研磨糊劑，將所得到的顆粒置於適當的盤子上，並在45° C乾燥除去 溶劑。將乾燥的顆粒通過粉碎機，並與下列其他輔料在混合器中混合: 滑石 5 mg硬脂酸鎂 5 mg玉米澱粉 10邁g然後裝入400 mg膠嚢(-0號膠嚢)中。
權利要求
1.藥物組合物，包含藥理有效量的a)至少一種中性內肽酶抑制劑，b)至少一種內源性內皮素產生系統的抑制劑和c)至少一種利尿劑。
2. 根據權利要求1的藥物組合物，進一步包含常規的藥學可接受 的輔料和/或載體。
3. 根據權利要求1的藥物組合物，其適合口服給藥。
4. 根據權利要求3的藥物組合物，其中活性劑以一種或多種選自 片劑、包衣片劑、膠嚢、糖漿、酏劑或混懸液的形式存在。
5. 根據權利要求1的藥物組合物，其中至少一種利尿劑以與中性 內肽酶抑制劑和/或內源性內皮素產生系統的抑制劑物理分離的單 一 單 位劑型存在。
6. 根據權利要求1的藥物組合物，其中內源性內皮素產生系統的 抑制劑選自內皮素轉換酶的抑制劑、人可溶性內肽酶的抑制劑和能夠抑 制內皮素轉換酶和人可溶性內肽酶的雙重作用化合物。
7. 根據權利要求1的藥物組合物，包含作為至少一種中性內肽酶 抑制劑(a)和至少一種內源性內皮素產生系統的抑制劑(b)的亞組合的 能夠抑制中性內肽酶和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物。
8. 根據權利要求7的藥物組合物，包含作為至少一種中性內肽酶 抑制劑(a)和至少一種內源性內皮素產生系統的抑制劑(b)的亞組合的 能夠抑制中性內肽酶和人可溶性內肽酶的雙重作用化合物。
9. 根據權利要求7或8的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性內 舦酶和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物是通式I的化合物，和 /或通式I的酸的生理相容性鹽， formula see original document page 3其中R1 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團 A 表示選自亞組(a)的基團formula see original document page 3 (a)其中R2 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團，和 R3是苯基-d-4-烷基，其可以任選在苯環上被C卜4-烷基、d—r烷氧 基或卣素取代；或萘基-Cw-烷基；或 (b)，formula see original document page 3其中是氫或形成生物不穩定膦酸酯的基團，和 R5 是氫或形成生物不穩定膦酸酯的基團；或(c)，formula see original document page 3(c)其中R6 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團，R7 是氫、CH-烷基或Cw-羥烷基，所述羥基任選被(V廠烷醯基或 胺基酸殘基酯化，和R8是d—r烷基；CH-烷氧基-CH-烷基；-羥烷基，其任選被第 二個羥基取代，並且所述羥基可以各自任選被Cw-烷醯基或胺基酸殘基 酯化；(C。—4-烷基)2氨基-Cw烷基；(V廣環烷基；C3-7-環烷基-d-廣烷基；苯基-d-r烷基，所述苯基任選被Cw-烷基、d-r烷氧基和/或g素取代 l-2次；萘基-d—r烷基；Cw-氧代烷基；苯基羰基曱基，所述苯基任選 被Cw-烷基、Ch-烷氧基和/或卣素或2-氧代氮雜庚烷基取代l-2次，或R'和R8 —起是(V廣亞烷基，所述亞甲基任選被羰基、氮、氧和/或 硫取代l-2次並且任選被羥基取代一次，所述羥基任選被Cw-烷醯基或 胺基酸殘基酯化；d-廠烷基；dn-羥烷基，所述羥基任選被CH-烷醯基 或胺基酸殘基酯化；苯基或爺基。
10.根據權利要求9的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性內肽酶 和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物是通式Ia的化合物，或其 生理相容性鹽其中R1 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團，R2 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團，和R3 是苯基-dn-烷基，其可以任選在苯環上被CH-烷基、d—4-烷氧 基或由素取代；或萘基-Cw-烷基。
11.根據權利要求10的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性內肽 酶和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物選自2-[l-(l-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氬-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基 氨基甲醯基)-環戊基甲基]-4-苯基丁酸乙酯；2-[1- (1-羧曱基-2_氧代-2， 3， 4， S-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基 氨基甲醯基)-環戊基曱基]-4-萘-1 -基-丁酸乙酯；2-[1- (1-羧甲基-2_氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基 氨基曱醯基)-環戊基甲基]-4-苯基-丁酸；2- [1- (1-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基 氨基甲醯基)-環戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸； 和/或上述任意化合物的生理相容性鹽。
12. 根據權利要求11的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性內肽 酶和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物是達格魯曲。
13. 根據權利要求9的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性內肽酶 和內源性內皮素產生系統的雙重作用化合物是通式Ic的化合物，和/或 其生理相容性鹽，其中R1 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團， R6 是氫或形成生物不穩定羧酸酯的基團，R7 是氫、CH-烷基或CH-羥烷基，所述羥基任選被CH-烷醯基或 胺基酸殘基酯化，和R8 是d—廣烷基；C卜r烷氧基-d—廠烷基；d-廣羥烷基，其任選被第 二個羥基取代，並且所述羥基可以各自被CH-烷醯基或胺基酸殘基酯 化；(C。—廣烷基)2氨基-d—6-烷基；C3-7-環烷基；C3—廣環烷基-CH-烷基；苯 基-Cw-烷基，所述苯基任選被d—廣烷基、d—r烷氧基和/或囟素取代l-2 次；萘基-Cw-烷基；Cw-氧代烷基；苯基羰基甲基，所述苯基任選被 d-廣烷基、CH-烷氧基和/或囟素或2-氧代氮雜庚烷基取代l-2次，或IT和R8 —起是C4—廠亞烷基，其中亞甲基任選被羰基、氮、氧和/或 疏取代1-2次並且任選被羥基取代1次，所述羥基任選被Cw-烷醯基或氨 基酸殘基酯化；d-f烷基；Cw-羥烷基，所述羥基任選被Cw-烷醯基或 胺基酸殘基酯化；苯基或千基。
14. 根據權利要求13的藥物組合物，其中在通式Ic的化合物中， ^是氫、甲基、乙基、2-羥乙基或3-羥丙基，各個羥基任選被C2—r烷醯 基或胺基酸殘基酯化。
15. 根據權利要求13的藥物組合物，其中在通式Ic的化合物中， R8是異丙基；甲氧基乙基；2-羥乙基或3-羥丙基，各個羥基任選被C2—4-烷醯基或胺基酸殘基酯化；3-乙醯氧基-正丙基；環丙基甲基；2-甲氧 基千基、4-甲氧基節基；4-曱氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基千基；l-萘 基曱基；3-氧代-l，l-二曱基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基笨 基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮雜庚烷基)；(C。—廣烷基)2氨基-Cw-烷基， 特別是二甲基氨基-正丙基、(甲基)氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正 丁基或氨基-正戊基。
16. 根據權利要求13的藥物組合物，其中通式Ic的化合物選自 2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2, 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基曱醯基)_環戊基曱基]-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-曱基-琥珀酸； 4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代 -2， 3， 4， 5-四氫-1#-1-苯並氮雜萆-3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基} -4-氧代丁酸；和4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代 -2， 3， 4, 5-四氫-1^1-苯並氮雜萆-3-基]氨基}羰基)環戊基]甲基}-4-氧代丁酸；和/或其生物不穩定的酯或生理學可接受的鹽。
17. 根據權利要求1的藥物組合物，其中所述的利尿劑選自腺苷 Al拮抗劑、噻溱類利尿劑、噻嗪類似物、袢利尿劑、留鉀利尿劑、碳酸 酐酶抑制劑和/或依他尼酸。
18. 根據權利要求17的藥物組合物，其中所述的利尿劑是腺苷Al 拮抗劑，選自1,3-二丙基-8-環戊基黃嘌呤(DPCPX); 4-[(2-苯基-7H-^咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇；(4S) -4-羥基-1- (2-苯基 -7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺；8-環戊基 -3-N-[3-((3-(4-氟磺醯基)苯甲醯基)-氧基)-丙基]-l-N-丙基-黃嘌 呤；BG-9928; CPX; FK-352; FK-453; FK-838; FR-166124; KW-3902; N-0861; WRC-0342; WRC-0571;那昔茶鹼或其任意的生理相容性互變 異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。
19. 根據權利要求18的藥物組合物，其中所述利尿劑是4-[(2-苯 基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇；(4S)-4-羥基 -l- (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺或其任意的生 理相容性互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。
20. 根據權利要求17的藥物組合物，其中利尿劑是噻喚利尿劑， 選自阿爾噻溱、貝美噻溱、千氟噻嗪、節氫氯噻溱、節噻嗪、布噻溱、 氯噻溱、環噻嚷、環戊噻溱、乙噻"桊、氫氯噻嗪、氬氟噻嗪、甲氯噻溱、 對氟噻溱、泊利噻溱、四氯噻溱、三氯噻溱或其任意的生理相容性互變 異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。
21. 根據權利要求20的藥物組合物，其中所述的利尿劑是氫氯噻 溱或其任意的生理相容性互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。
22. 根據權利要求17的藥物組合物，其中所述的利尿劑是噢溱類 似物，選自氯米非那胺、氯噻酮、氯非那胺、氯帕胺、氯索隆、芬喹唑、 吲達帕胺、美夫西特、美託拉宗、會乙宗、曲帕胺、希帕胺或其任意的 生理相容性互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。
23.根據權利要求17的藥物組合物，其中所述的利尿劑是袢利尿 劑，選自阿佐塞米、布美他尼、呋塞米、吡咯他尼、託塞米或其任意的 生理相容性互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。
24.根據權利要求17的藥物組合物，其中所述的利尿劑是留鉀利 尿劑，選自阿米洛利、烯睪丙酸鉀、螺內酯、氨苯蝶啶或其任意的生理 相容性互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。
25.根據權利要求17的藥物組合物，其中所述的利尿劑是碳酸酐 酶抑制劑，選自乙醯唑胺、布林唑胺、雙氯磺醯胺、多佐胺、依索唑胺、 ijidisulam、醋曱唑胺、唑尼沙胺或其任意的生理相容性互變異構體、 鹽、溶劑化物、前藥或酯。
26.根據前述任一權利要求的藥物組合物，該組合物包含達格魯曲 和氫氯噻溱；或達格魯曲和4-[(2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧咬-4-基) 氨基]-反式環己醇；或達格魯曲和(4S) -4-羥基-1- (2-苯基-7H-吡咯並 [2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺；或2-[1-(1-羧曱基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和氫氯噻溱；或2-[l-(l-羧甲基-2-氧代 -2，3,4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲 基]-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和4- [ (2-苯基-7H-吡咯並 [2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己醇；或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代 -2, 3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革-3-基氨基甲醯基)-環戊基曱 基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和(4S)-4-羥基-1-(2-苯 基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺；或它們任意的生理相容 性互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。
27. 至少一種中性內肽酶抑制劑、至少一種內源性內皮素產生系統 的抑制劑和至少 一 種利尿劑的組合在製備預防或治療哺乳動物和人心 血管疾病、腎疾病和/或其他疾病的藥物中的應用。
28. 根據權利要求27的應用，其中所述的心血管疾病選自急性冠 狀動脈症候群；急性心力衰竭；心絞痛；腹絞痛；心律不齊；心臟月巴大； 腦梗塞；腦缺血；慢性心力衰竭；充血性心力衰竭；冠心病；危險性腿 部缺血；高血壓，特別是原發性高血壓、肺動脈高壓、腎性高血壓和/ 或與肥胖有關的高血壓，胰島素耐受和/或肥胖；心肌梗塞；再狹窄和/ 或中風。
29. 根據權利要求27的應用，其中所述的腎臟病選自急性腎衰竭； 慢性腎衰竭，特別是糖尿病性腎病；缺血性腎衰竭；和/或由於毒性物 質而發生的腎疾病。
30. 根據權利要求27的應用，其中所述的中性內肽酶抑制劑、內 源性內皮素產生系統的抑制劑和利尿劑是同時或分步(分別)使用或以 物理組合4吏用。
31. 根據權利要求27的應用，其中使用至少一種中性內肽酶抑制 劑、至少一種內源性內皮素產生系統的抑制劑和至少一種利尿劑的固定 組合。
32. 根據權利要求27的應用，其中能夠抑制中性內肽酶和人可溶 性內肽酶的雙重作用化合物和利尿劑同時、分步(分別)或以物理組合 施用。
33. 試劑盒，其包含在供組合使用的單一包裝的藥物劑型中分離的 容器中，包含11) 在一個分離容器中藥物劑型，其包含至少一種中性內肽酶抑制 劑和在笫二個分離容器中藥物劑型，其包含至少一種內源性內皮素產生 系統的抑制劑，或12) 在一個分離容器中藥物劑型，其包含能夠抑制中性內肽酶和內 源性內皮素產生系統的雙重作用化合物，和ii)在另一個分離的容器中藥物劑型，其包含至少一種利尿劑， 該藥物劑型適合同時、分別或分步施用。
34. 根據權利要求33的試劑盒，其包含在供組合使用的單一包裝 的藥物劑型中分離的容器中，包含i) 在一個分離容器中藥物劑型，其包含能夠抑制中性內肽酶和內 源性內皮素產生系統的雙重作用化合物，和ii) 在另一個分離的容器中藥物劑型，其包含至少一種利尿劑。
35. 根據權利要求33的試劑盒，其包含達格魯曲和氫氯瘞嗪；或 達格魯曲和4- [ (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反式環己 醇；或達格魯曲和(4S)-4-羥基-l-(2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨醯胺；或2-[1-(l-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-lH-苯並 [b]氮雜革-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙 基)-N-曱基-琥珀酸和氫氯噻溱；或2-[l-(l-羧曱基-2-氧代-2，3，4，5-四 氫-l H-苯並 [b] 氮 雜 萆- 3-基氨基甲醯基)-環戊基曱基]-N- (3-二甲基 氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酸和4-[(2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧梵-4-基)氨基]-反式環己醇；或2-[l-(l-羧曱基-2-氧代-2，3，4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜萆-3-基氨基甲醯基)-環戊基甲基]-N- (3-二甲基氨基-丙 基)-N-甲基-琥珀酸和(4S) -4-羥基-1- (2-苯基-7H-吡咯並[2， 3-d]嘧啶 -4-基)-L-脯氨醯胺；或它們任意的生理相容性互變異構體、鹽、溶劑 化物、前藥或酯。
36. 根據權利要求33的試劑盒，進一步包含傳單，其指示同時、 分步(分別)或以物理組合施用至少 一種中性內肽酶抑制劑和至少一種內源性內皮素產生系統的抑制劑，或能夠抑制中性內肽酶和內源性內皮 素產生系統的雙重作用化合物與至少 一種利尿劑的組合。
全文摘要
本發明描述了一種用於心血管疾病或病症的新聯合療法，其通過施用至少一種中性內肽酶抑制劑、至少一種內源性內皮素產生系統抑制劑和至少一種利尿劑、優選噻嗪類利尿劑或腺苷A1拮抗劑的協同性組合。
文檔編號A61K45/06GK101119718SQ200680005131
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月17日 優先權日2005年2月18日
發明者D·齊格勒, K·維特, M·斯特勞伯, Y·菲舍 申請人:索爾瓦藥物有限公司