一種聚(l-乳酸)及聚(l-乳酸-乙醇酸)的精製方法

2023-04-25 06:23:11 2

專利名稱：一種聚(l-乳酸)及聚(l-乳酸-乙醇酸)的精製方法
一種聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)的精製方法技術領域：
本發明涉及一種醫用高分子材料的製備方法，具體地說是一種聚(L-乳酸)及共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)的精製純化方法。二、背景技術
早期合成聚(L-乳酸)及其共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)，多以氧化鋅、氯化鋅、 錫、氧化錫、二氯化錫、四氯化錫、三氧化二砷等作催化劑，採用直接法(一步法)將L-乳酸或者L-乳酸、乙醇酸直接縮聚，無論是均聚所得的聚(L-乳酸)還是共聚說得的聚 (L-乳酸-乙醇酸)，聚合物分子量都較低，一般為2，000-4, 000,穩定性較差，無實際使用價值(USP4960866)。為了提高聚合物的分子量，近年來主要採用將乳酸、乙醇酸先製備成丙交酯、乙交酯，再以丙交酯、乙交酯為原料，採用開環聚合的方法製備聚(L-乳酸)及其共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)，所得的聚合物分子量較大，強度較高，穩定性也較好。採用這種間接法(兩步法)合成技術，催化劑多採用氯化亞錫、辛酸亞錫(D. K. Gilding and Α. Μ. Reed, Polymer, 1979, 20 1459 ；Spinu Μ, Jackson C. J. , macromol Sci Pure Appl Chem，1996，A33(10) :1497 ；Kricheldorf H.R., Kreiser S.I., Polymer,1993,36(6) 1253 ；D. W. Grijpma, A. J. Ni jenhuis.，Polymer, 1990，31 :2201)、異丙醇鋁(Kricheldrof H. R. , Beerl Μ., Macromolecules,1988,21 :286 ；Dubois P. , Jacobs C. , Macromolecules, 1991,24 :2266)、雙金屬氧橋烷氧化合物([(n_C4H90)2A10]2Zn) (Feng X. D.，Polymer, 1985, 17(1) :189)、含金屬鋅的引發體系(FP，7829978，1978)、稀土類引發體系(Hajime Yasuda, Eiji Ihara,Macromol. Chem. Phys.，1995，196(8) :2417)等，均聚所得的聚(L-乳酸)樹脂多採用二氯甲烷為溶劑，甲醇為沉澱劑(高索蓮、周寧國，現代分離純化與分析技術，中國科學技術大學出版社，2004 204 ；付春華，羅彥鳳等，高分子材料科學與工程，2007，23 (4) 170)進行精製純化；而共聚所得的聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂除採用上述方法外，多採用乙酸乙酯或者乙酸乙酯/石油醚(V/V= 1/1，體積比)混合溶劑通過長時間的抽提(羅丙紅， 廖凱榮等，高分子學報，2003，6 803 ；D. K. Gilding and Α. Μ. Reed, Polymer, 1979, 20 :1459) 除去樹脂中殘留的單體丙交酯、乙交酯和催化劑。該製備方法工藝路線長、設備要求高、以單體乳酸、乙醇酸為基準的轉化率較低、精製所消耗的有機溶劑量大、能耗高、成本高、生產周期長。
近年來由於生物發酵和分離新技術的應用，L-乳酸的光學純度和產品質量得到迅速提高，同時隨著高效催化劑的開發和使用，目前已有不少採用直接縮聚製備較高分子量聚(L-乳酸)及其共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂的專利和文獻報導，日本三井公司在專利USP5310865、USPM^126、USPM40008和USPM44143中報導了採用溶液聚合，直接法製備高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸和其它的含羥基羧酸及其共聚物的工藝。該工藝以乳酸、乙醇酸和其它羥基羧酸為原料，以芳香烷烴和芳醚作溶劑，以I、II、III、IV和V簇的金屬及其氧化物、氫氧化物、商化物、無機鹽、羧酸鹽和金屬有機化合物為催化劑，在聚合溫度130°C、 高真空度和分子篩共沸回流條件下反應，得到高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸/乙醇酸和其它的含羥基羧酸的聚和物。上海同濟大學任傑等在CN03115321. 6中報導了使用多元醇、多元酸作為擴鏈劑，用乳酸直接縮聚製備高分子量聚乳酸的方法。Hiltimet等(Kari Hiltunen, Jukka V. Seppalla, Mika Harkonen, Macromolecules, 1997, 30 :373)認為最好的縮聚催化劑是濃硫酸，以它為催化劑能合成出分子量最高且結晶度超過50%的聚(L-乳酸)樹脂。但這些文獻中都沒有關於聚(L-乳酸)及其共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)精製純化方面的報導。馬建華等在專利CN200410065149. 4中報導了以硫酸為催化劑，通過熔融縮聚製備聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂，並介紹了用水萃取，過濾後再用有機溶劑萃取去除聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂中殘留的酸、丙交酯、乙交酯的精製純化工藝。高勤衛等人在專利CN02111794. 2中報導了採用SnCl2 ·2Η20與對甲苯磺酸複合催化劑直接熔融縮聚得到聚 (L-乳酸-乙醇酸)樹脂，在乙酸乙酯中溶解過濾，在乙醚中沉澱製備成品聚(L-乳酸-乙醇酸)的工藝。目前還未見到以濃硫酸為催化劑，L-乳酸或者L-乳酸、乙醇酸直接熔融縮聚後，採用有機溶劑溶解合成的高分子樹脂，水萃取其中的殘留酸、催化劑後，經分液後沉澱，再用有機溶劑萃取濾餅中殘留的丙交酯、乙交酯，得到純度較高、可作為醫用的成品聚 (L-乳酸)及L-乳酸共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)的報導。三、發明內容
本發明旨在獲得醫用高分子材料聚(L-乳酸)和聚(L-乳酸-乙醇酸)，所要解決的技術問題是對聚(L-乳酸)和聚(L-乳酸-乙醇酸)進行精製使之符合醫用要求。
本發明是在專利CN200410065149. 4的基礎上，對L-乳酸或者L-乳酸、乙醇酸直接縮聚後精製純化工藝進行改進，具體地說就是以濃硫酸為催化劑，通過直接熔融縮聚合成聚(L-乳酸)或聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂，在一定的工藝條件下，通過精製純化得到符合醫用條件的高純度的聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)產品。
本精製方法包括熔融縮聚後樹脂的溶解、萃取、沉澱、分離和乾燥等各單元環節。
所述的精製純化是對粗品聚(L-乳酸)或粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂而言， 即通過精製除去其中所含的未反應的單體、催化劑、中間體、低聚物和其它雜質。聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)都能溶於三氯甲烷、二氯甲烷等有機溶劑，且聚(L-乳酸-乙醇酸)還能溶於丙酮、乙酸乙酯等有機溶劑，L-乳酸、乙醇酸兩種單體和催化劑硫酸均溶於水，低聚物溶於三氯甲烷-乙醇、三氯甲烷-甲醇、二氯甲烷-乙醇、二氯甲烷-甲醇、 丙酮-乙醇、乙酸乙酯-乙醇等混合溶劑，中間體丙交酯可溶於丙酮、乙醇等有機溶劑，中間體乙交酯可溶於乙酸乙酯、乙醇等有機溶劑，因此可以通過溶解、萃取、沉澱、分離、乾燥等物理過程進行精製。首先通過有機溶劑溶解合成的樹脂，水萃取其中未反應的單體、催化劑，分液後用沉澱劑沉澱出有機相中的高分子材料，同時除去部分低聚物和其它雜質， 離心過濾後再用有機溶劑萃取濾餅除去其中殘留的丙交酯、乙交酯中間體等，經離心過濾後，再真空乾燥，達到純化聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)的目的，所得的成品比 CN200410065149. 4工藝所得的成品純度更高，雜質含量更低，通過加速試驗和長期試驗後分析發現本工藝方法所得的產品穩定性更好(同一批號的聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)採用兩種不同的精製工藝所得的試驗數據見表一和表二)；藥理試驗和毒理試驗也證明本工藝方法所得的產品安全性更好。
表一本精製工藝與CN200410065149. 4精製工藝所得的聚(L-乳酸)試驗數據
權利要求
1.一種聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)的精製方法，包括溶解、萃取、沉澱、分離和乾燥各單元過程，其特徵在於首先向粉碎後的粗品聚(L-乳酸)或聚(L-乳酸-乙醇酸)中分別加入4-8倍質量的三氯甲烷或二氯甲烷攪拌溶解，然後加入8-16倍質量的水分別萃取至少兩次，經分液後向有機相中分別加入沉澱劑無水乙醇或甲醇生成沉澱，離心過濾後分別向沉澱中加入丙酮或無水乙醇萃取至少兩次，過濾後真空乾燥得到精製的聚 (L-乳酸)或聚(L-乳酸-乙醇酸)。
2.根據權利要求1所述的精製方法，其特徵在於向粉碎後的粗品聚(L-乳酸)或聚 (L-乳酸-乙醇酸)中分別加入4-8倍質量的三氯甲烷攪拌溶解。
3.根據權利要求1所述的精製方法，其特徵在於向粉碎後的聚(L-乳酸-乙醇酸)中加入4-8倍質量的乙酸乙酯或丙酮攪拌溶解。
4.根據權利要求1所述的精製方法，其特徵在於所述的沉澱劑為無水乙醇。
5.根據權利要求1所述的精製方法，其特徵在於所述的萃取聚(L-乳酸)中殘留的丙交酯的萃取劑為丙酮。
6.根據權利要求1所述的精製方法，其特徵在於所述的萃取聚(L-乳酸-乙醇酸)中殘留的丙交酯、乙交酯的萃取劑為無水乙醇。
全文摘要
一種聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)的精製方法，其特徵是聚(L-乳酸)或聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂粉碎後通過有機溶劑溶解、水萃取、分液、沉澱、有機溶劑萃取等進行精製純化，最後經真空乾燥、粉碎過篩可得純度較高的聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)醫用高分子材料。該產品外觀為白色或類白色粉末，無臭、無味或微酸味，具有良好的生物安全性和生物可降解性，可作為藥用輔料應用於藥物製劑的研發和生產。
文檔編號C08G63/90GK102532501SQ20101061111
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月29日 優先權日2010年12月29日
發明者張雲, 朱玉俊, 楊懷志, 王世亮, 馬建華, 鮑時根 申請人:安徽生建可降解聚乳酸新材料有限公司