一種沃尼妙林鹽酸鹽的出料方法
2023-04-25 06:37:51
專利名稱：一種沃尼妙林鹽酸鹽的出料方法
技術領域：
本發明涉及沃尼妙林鹽酸鹽固體的製備方法，特別涉及從沃尼妙林鹽酸鹽的水溶 液中製取固體沃尼妙林鹽酸鹽的方法。
背景技術：
沃尼妙林(Valnemulin)是新一代截短側耳素(pleuromutilin)類半合成抗生素， 屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用抗生素。主要用於防治豬、牛、羊及家禽 的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。沃尼妙林是目前最優秀的截短側耳素類抗生素，作用機 制是在核糖體水平上抑制細菌蛋白質的合成，高濃度時也抑制RNA的合成。已知的是，該化 合物在例如口服或胃腸外給藥時具有抗菌性質，從而在動物健康領域用於預防或治療一系 列細菌感染。其活性廣譜包括例如金黃色葡萄球菌、關節炎支原體、牛生殖道支原體、牛 乳腺炎支原體、牛鼻支原體、犬支原體、貓支原體、發酵支原體、雞支原體、雞敗血支原體、人 型支原體、豬鼻支原體、火雞支原體、豬肺炎支原體等。專利W09801127還描述了該化合物 在對抗疾病複雜情況下的顯著活性。沃尼妙林作為游離鹼在儲存過程中相對不穩定，因此 以環糊精的複合物形式，見專利EP052463 ；或者微球形式，見專利W00345354來增加其穩定 性。現主要是以無定形鹽酸鹽的形式使用，見專利EP0153277、W09801127、W00137828等。 沃尼妙林，從EPO153277中是已知的，它作為製劑產品以商品名Econor推向市場，在獸醫臨
床上具有廣闊的應用前景。沃尼妙林結構式如下沃尼妙林是一種公認的治療動物支原體病的首選藥物。目前我國有超過74-83% 的豬感染肺炎支原體，常規按IOOppm沃尼妙林混飼，連續飼餵14天。在喘氣病多發期，按 IOOppm混飼沃尼妙林3周，可起到很好的預防效果。在中國，由雞的支原體引起的慢性呼吸 道病分布很廣，常規的治療方法是按500 IOOOppm飼喂，連用5 7天。目前，沃尼妙林在國內外市場上主要是以無定形的鹽酸鹽形式存在。沃尼妙林鹽 酸鹽的製備方法在EP153277、AT392272、W09322288中都有報導。然而，目前的所有專利報 道中，沃尼妙林鹽酸鹽的出料方式都是採用了噴霧乾燥法或凍幹法。例如專利US5545654A/ W09322288, WO 2001041758、CN 101456833等。即從沃尼妙林鹽酸鹽的水溶液中取得其固 體產品，主要手段是將沃尼妙林鹽酸鹽的水溶液進行凍幹或噴霧處理。但是凍幹方法和噴 霧乾燥方法存在以下缺點①成本高、操作麻煩、對產品的預處理要求很高，設備價格昂貴。 ②對產品起不到純化作用。
發明內容
為了克服現有技術凍幹法和噴霧乾燥法出料方式的不足，本發明提供一種沃尼妙 林鹽酸鹽的出料方法，可以批量並且穩定地從沃尼妙林鹽酸鹽的水溶液中製取其固體產品。本發明用粗的沃尼妙林鹽酸鹽或沃尼妙林其他形式的鹽的水溶液，與鹼反應形成 游離的沃尼妙林鹼，進行有機溶劑的萃取並進行常規分離，然後在分離出的有機層中加入 鹽酸反應成鹽，本發明的特點是使含沃尼妙林鹽酸鹽的溶液在另一種有機溶劑中結晶獲得 結晶產品，在出料的同時使產品純化。本文所用的術語「結晶」以其最寬的定義使用，可代表一種出料方式，而不是僅僅 限於結晶體形式、晶系等。本發明的技術方案如下一種沃尼妙林鹽酸鹽的出料方法，步驟如下1、取濃度為l-15wt%的沃尼妙林鹽的水溶液，加入有機溶劑I，加入體積量是沃 尼妙林鹽的水溶液中所含沃尼妙林質量的2-30倍，單位是毫升比克，加入鹼調pH為7-14， 分層，取有機層，棄水層。所述有機溶劑I是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯之一或組合。所述的沃尼妙林鹽可以是無機酸鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽；也可以是沃尼 妙林的有機酸鹽，例如，一元酸鹽甲酸鹽或乙酸鹽等；二元酸鹽草酸鹽、丙二酸鹽或酒石 酸鹽；三元酸鹽檸檬酸鹽等。所述的調pH用鹼是鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、氫化物、氨基化物、烷醇鹽、醋 酸鹽或碳酸鹽，也可以是烷基胺、氫氧化銨或碳環胺。2、向步驟1得到的有機層中加入有機層0. 01-10倍體積的無機酸鹽或有機酸鹽的 水溶液，用鹽酸調PH = 0. 5-7。分層，取有機層，棄水層。所述的無機酸鹽選自氯化鈉、氯化鉀或硝酸鉀，所述的有機酸鹽選自檸檬酸鈉或 醋酸鈉；所述的無機酸鹽或有機酸鹽的水溶液的濃度優選它們的飽和濃度。3、將步驟2得到的有機層減壓濃縮，得含有沃尼妙林鹽酸鹽的溶液I。4、將步驟3得到的含有沃尼妙林鹽酸鹽的溶液I滴加到有機溶劑II中，滴加過程 中，開啟攪拌，使析出的產品均勻分散。然後再把析出的產品進行過濾處理，得純的沃尼妙 林鹽酸鹽固體產品。所述有機溶劑II是甲基叔丁基醚、石油醚或乙醚，或其他芳香烴類溶劑、脂環烴 類溶劑。所述有機溶劑II的體積為步驟3中溶液I的1-20倍，優選3-5倍體積。特別優選的，有機溶劑I是二氯甲烷，有機溶劑II是甲基叔丁基醚。優選的，步驟1中沃尼妙林鹽的水溶液濃度為8_12wt%。優選的，步驟1中加入有機溶劑I的體積是沃尼妙林鹽水溶液中所含沃尼妙林質 量8-12倍，單位毫升比克。優選的，所述沃尼妙林鹽是沃尼妙林鹽酸鹽。優選的，步驟1中調pH用鹼是氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。優選的，步驟1中加入鹼調pH為8-10。
優選的，步驟2中鹽酸調pH = 2-5。優選的，步驟2中加入無機酸鹽水溶液或有機酸鹽水溶液是有機層體積的0. 1-1倍。本發明的目標產物的結晶並不受任何物理特性的限制，但特別優選地具有以下特 性(1)表觀目測或螢光顯微鏡檢測為白色或類白色粉末。(2) pH 值10% 的水溶液的 pH 為 3. 0-6. 0。(3) HPLC 純度在 96. 0% -102. 0%之間。本發明的技術特點本發明的方法中有機溶劑I選擇二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯 等與水互溶度較小的溶劑。其特點是不僅該溶劑可以溶解沃尼妙林鹼，為提取純化提供載 體，而且該溶劑可以在一定的溫度條件下溶解沃尼妙林鹽酸鹽，為沃尼妙林鹼提供成鹽載 體。有機溶劑II的選擇主要優選醚類，其特點是針對沃尼妙林鹽酸鹽為無定形物，其析晶 出料比較困難，有機溶劑II可以與有機溶劑I形成很好的配伍，解決上述難題。步驟2中 向步驟1得到的有機層中加入鹽的溶液來促進沃尼妙林鹽酸鹽向有機層中轉移。本發明的優良效果如下1、本發明的沃尼妙林鹽酸鹽的出料方法，對產品有很顯著的純化作用。按照EP6.0 標準的方法檢測，有關物質項下的雜質B和雜質C都有所減少，尤其對雜質B的消除，有更 加理想的效果。參見具體實施方式
後面的表1。2、本發明的沃尼妙林鹽酸鹽的出料方法比現有技術所得產品穩定性好。參見具體 實施方式後面的表2。3、本發明的沃尼妙林鹽酸鹽的出料方法，大大降低了對設備的要求，方便實驗操 作以及工業生產。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步說明，但不限於此。實施例中的純度及水分均為質量百分比含量。純度百分比均為HPLC測得數據。實施例1 將沃尼妙林鹽酸鹽的水溶液500毫升(含沃尼妙林鹽酸鹽50克)，加入 二氯甲烷500毫升，加入150克氯化鈉，快速攪拌1小時。靜置，分層，棄水層。將有機層減 壓濃縮到200毫升。將減壓濃縮後的二氯甲烷溶液滴加到900毫升甲基叔丁基醚中，並不 停的攪拌。滴加完畢後，繼續攪拌60分鐘，過濾，用甲基叔丁基醚300毫升洗滌。60°C條件 下減壓乾燥。得到產品48. 2克。純度99. 3%。水分1.0%。實施例2 將沃尼妙林鹽酸鹽的水溶液200毫升(含沃尼妙林鹽酸鹽22克)，加入 二氯甲烷150毫升，用ION的氫氧化鈉溶液調pH = 9. 3。分層，棄水層。將二氯甲烷層加入 50毫升飽和的氯化鈉的水溶液，用6N的鹽酸調pH = 2. 8。分層，棄水層。將有機層減壓濃 縮至約50毫升。將減壓濃縮後的二氯甲烷溶液滴加到320毫升甲基叔丁基醚中，並不停的 攪拌。滴加完畢後，繼續攪拌60分鐘，過濾，用甲基叔丁基醚100毫升洗滌。60°C條件下減 壓乾燥。得到產品19.4克。純度98.9%。水分1.0%。實施例3 將沃尼妙林酒石酸鹽的水溶液1000毫升(含沃尼妙林酒石酸鹽109. 5克)，加入二氯甲烷750毫升，用10%的氫氧化鉀溶液調pH = 9. 6。分層，棄水層。將二氯 甲烷層加入250毫升飽和的氯化鉀的水溶液，用6N的鹽酸調pH = 3. 6。分層，棄水層。將 有機層減壓蒸餾至約250毫升。將減蒸後的二氯甲烷溶液滴加到1600毫升甲基叔丁基醚 中，並不停攪拌。滴加完畢後，繼續攪拌30分鐘，過濾，用甲基叔丁基醚500毫升洗滌。600C 條件下減壓乾燥。得到產品90克，純度99. 3%。水分1. 2%。實施例4 將沃尼妙林磷酸鹽的水溶液2000毫升(含沃尼妙林磷酸鹽234克)，加 入二氯甲烷1500毫升，用ION的氫氧化鈉溶液調pH = 9. 8。分層，棄水層。將二氯甲烷層 加入500毫升飽和的氯化鈉的水溶液，用6N的鹽酸調pH = 4. 5。分層，棄水層。將有機層 減蒸至約500毫升。開啟攪拌，將減蒸後的二氯甲烷溶液緩慢滴加到3500毫升甲基叔丁基 醚中。滴加完畢後，攪拌60分鐘，過濾，用甲基叔丁基醚1000毫升洗滌。60°C條件下減壓 乾燥。得到產品208克，純度99.4%。水分1.8%。實施例5 將沃尼妙林鹽酸鹽的水溶液1000毫升(含沃尼妙林鹽酸鹽109. 5克)， 加入三氯甲烷750毫升，用ION的氫氧化鈉溶液調pH= 10.0。分層，棄水層。將三氯甲烷 層加入250毫升飽和的氯化鈉的水溶液，用6N的鹽酸調pH = 2.0。分層，棄水層。將有機 層減壓蒸餾至約250毫升。開啟攪拌，將減蒸後的三氯甲烷溶液緩慢滴加到1500毫升乙醚 中。滴加完畢後，繼續攪拌60分鐘，過濾，用乙醚500毫升洗滌。減壓乾燥。得到產品95 克，純度99. 2%。水分1. 2%。按照EP6. 0標準的方法檢測產品的純度，有關數據列於表1。表1.產品純度
權利要求
1.一種沃尼妙林鹽酸鹽的出料方法，步驟如下(1)取濃度為l-15wt%的沃尼妙林鹽的水溶液，加入有機溶劑I，有機溶劑I體積是沃 尼妙林鹽的水溶液中所含沃尼妙林質量的2-30倍，單位是毫升比克，加入鹼調pH為7-14， 分層，取有機層，棄水層；所述有機溶劑I是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯之一或組合；(2)向步驟(1)得到的有機層中加入有機層0.01-10倍體積的具有一定濃度的無機酸 鹽或有機酸鹽的水溶液，用鹽酸調PH為0. 5-7 ；分層，取有機層，棄水層；(3)將步驟(2)得到的有機層減壓濃縮，得含有沃尼妙林鹽酸鹽的溶液I；(4)將步驟(3)得到的含有沃尼妙林鹽酸鹽的溶液I滴加到有機溶劑II中，滴加過程 中，開啟攪拌，使析出的產品均勻分散；然後再把析出的產品進行過濾處理，得純的沃尼妙 林鹽酸鹽固體產品；所述有機溶劑II是甲基叔丁基醚、石油醚、乙醚之一或組合，加入量為溶液I的1-20 體積倍。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，有機溶劑I是二氯甲烷，有機溶劑II是甲基 叔丁基醚。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(1)所述沃尼妙林鹽是沃尼妙林的鹽酸 鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中沃尼妙林鹽的水溶液濃度為 8-12wt%。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中加入有機溶劑I的體積是沃尼妙 林鹽的水溶液中所含沃尼妙林質量的8-12倍，單位毫升比克。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中調PH用鹼是氫氧化鈉水溶液或 氫氧化鉀水溶液。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中加入鹼調pH為8-12。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(2)中加入無機酸鹽水溶液或有機酸鹽 水溶液是有機層體積的0. 1-1倍。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(2)中鹽酸調pH為2-5。
10.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(4)中有機溶劑II為溶液I的1-20 體積倍，優選3-5體積倍。
全文摘要
本發明涉及一種沃尼妙林鹽酸鹽的出料方法，用粗的沃尼妙林鹽酸鹽或沃尼妙林其他形式的鹽的水溶液，與鹼反應形成游離的沃尼妙林鹼，進行有機溶劑的萃取並進行常規分離，然後在分離出的有機層中加入鹽酸反應成鹽。本發明的特點是使含沃尼妙林鹽酸鹽的溶液在另一種有機溶劑中結晶獲得結晶產品，在出料的同時使產品純化。本發明的出料方法對產品有顯著的純化作用，大大降低了對設備的要求、方便操作及工業生產，所得產品穩定性好。
文檔編號C07C323/52GK102001980SQ201010521940
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月27日 優先權日2010年10月27日
發明者劉全才, 吳連勇, 孔梅, 孫興林, 田霖霖 申請人:齊魯動物保健品(臨邑)有限公司, 齊魯動物保健品有限公司