一種福多司坦分子印跡聚合物的製備方法
2023-04-25 05:46:11 1
專利名稱：一種福多司坦分子印跡聚合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種福多司坦分子印跡聚合物的製備方法，屬於新材料領域。
背景技術：
福多司坦是一種新型的半胱氨酸衍生物。由日本SS製藥公司和Welfide共同研製 開發。2000年，一種含有福多司坦的口服製劑組合物在日本獲得發明專利。2001年，作為 一種主要用於治療支氣管炎和呼吸道充血的新藥，福多司坦在日本首次上市銷售。目前，福 多司坦已經在澳大利亞獲準推薦使用。2003年，一種新的含有福多司坦的口服製劑組合物 已經在中國獲得發明專利。但是由於福多司坦在體內不易降解，代謝時間較長，如果使用不 當會造成殘留，因而對人、畜、環境造成損傷或汙染。在52周的安全性評價研究中，研究者 觀察了福多司坦的長期毒性。實驗結果表明，持續給予毒性劑量(100，300，900mg ^kg-I), 300,900mg · kg-1劑量組雄性實驗動物出現攝水量增加，900mg · k_l劑量組實驗動物出現 腎臟重量增加，尿量增多，尿中Na+濃度上升等異常，以上不良反應均可在4周恢復期內緩 解或者恢復。在26周的安全性評價研究中，研究者觀察了福多司坦的長期毒性。實驗結果 表明，持續給予毒性劑量(100，250，625mg · kg_l)，625mg · kg-1劑量組實驗動物出現部分 臨床檢查值異常，這些不良反應均可在4周恢復期內緩解或者恢復。目前，檢測福多司坦殘留方法中的分子印跡技術是一種基於分子識別基礎上化學 聚合物製備技術，因其內部具有和目的分子互補的空間結構和基團，且具有「記憶」功能，所 以可特異的和模板分子發生作用，並可以通過相應的方式洗脫，從而達到純化和富集目的 分子的作用。由於分子印跡聚合物是採用化學方法合成的，具有抵抗酸鹼等惡劣環境的優 點，可重複使用，所以應用越來越廣泛。
發明內容
為了克服現有技術中的不足，本發明的提供一種福多司坦分子印跡聚合物的製備 方法，該聚合物可以選擇性的結合福多司坦從而實現對福多司坦的濃縮，淨化，同時去除藥 品中雜質影響，提高現有檢測方法的靈敏度。該分子的印跡聚合物可以用於固相萃取的固 定相，直接用於對福多司坦的分離和富集，同時也可以開發成色譜的填料，用於痕量福多司 坦的檢測。本發明是通過以下技術方案實現，其步驟為(1)將模板分子即福多司坦，功能單體甲基丙烯酸(MAA)和交聯劑乙二醇二甲基 丙烯酸酯(EGDMA)，按模板分子功能單體交聯劑摩爾比=1 2 8 20，混合溶解到 致孔劑中，致孔劑的成分是甲醇和甲苯的混合溶液，比例是1 1.4。當模板分子為0.5mol， 時，致孔劑的體積為2. 5 5mL，加入引發劑偶氮二異丁腈(AIBN)；(2)通入氮氣5 lOmin，在氮氣保護下將反應瓶封口，50 60°C水浴保溫反應 24 48h，將合成的聚合物磨碎，除去細微的顆粒；(3)通過索氏萃取12 24h進一步除去模板分子，萃取劑的組成為甲醇，醋酸混合液，比例為9 1 7 3，然後繼續用純甲醇提取去除乙酸分子；(4)提取結束後，將除去模板分子的聚合物的60°C真空乾燥過夜至衡重，獲得福 多司坦的分子印跡聚合物。所述的製備的印跡聚合物表面具多孔結構，平均孔徑均為4. 5nm.其中製備福多司坦印跡聚合物的最佳工藝條件為在上述步驟(1)和步驟(2) 中將模板分子即福多司坦，功能單體甲基丙烯酸(MAA)和交聯劑乙二醇二甲基丙烯酸酯 (EGDMA)，按模板分子功能單體交聯劑摩爾比=1 2 8 20，混合溶解到甲醇和 甲苯的混合溶液2. 5 5mL，加入引發劑偶氮二異丁腈(AIBN)，密封后於55°C下聚合反應 14h。所述的索氏萃取條件為，甲醇，醋酸混合溶液。比例為9 1 7 3萃取三次以上， 每次8 12個h，最後用純甲醇萃取1 2次，除去剩餘的醋酸。本發明的優點是製備的分子印跡聚合物表面具有多孔表面結構，對福多司坦有 特異性吸附。通過實驗測得該聚合物的最大吸附量為每克聚合物理論上吸附20. 19毫克福 多司坦。製備的福多司坦分子印跡聚合物可以作為固相萃取的填料，有效的淨化基質，高效 富集福多司坦，結合已有檢測方法(如HPLC等)，顯著提高福多司坦殘留的檢測靈敏度和檢 測效率，其具有較大的推廣應用價值。
下面結合附圖和實施例對本發明作進一步說明。圖1是實施例1製得的福多司坦分子印跡聚合物掃描電鏡圖。圖2是實施例1製得的福多司坦分子印跡聚合物透射電鏡圖。
具體實施例方式下面對本發明的實施例作詳細說明本實施例在以本發明技術方案為前提下進行 實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護範圍不限於下述的實施 例。實施例1將福多司坦0. 5mmol, MAAlmmol, E⑶MAlOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液2. 5ml 中，二者比例是1 1.4，室溫靜止半小時後，加入引發劑AIBN20mg。將以上混合液置入反應瓶中，超聲脫氣lOmin。將脫氣的後的體系，通氮氣除氧 5min。在氮氣保護下迅速封口。55°C水浴保溫反應14h。得到反應產物。反應結束後，將製備的分子印跡聚合物磨碎，通過樣品篩分篩。通過丙酮沉降三次 後，乾燥得到的聚合物，聚合物的粒徑在30-60um之間。通過索氏萃取12h，除去模板分子。 萃取的試劑為ISOmL甲醇，其中含醋酸10%。用甲醇洗脫殘留的醋酸。將除去模板分子的 分子印跡聚合物60°C真空乾燥過夜，得到福多司坦分子印跡聚合物。所得福多司坦分子印 跡聚合物掃描電鏡圖見圖1。聚合物表面呈多孔結構，孔徑分析測得聚合物的孔徑分布比較 集中於4. 5nm處。本實施例所用條件為製備福多司坦分子印跡聚合物的最佳條件。實施例2將福多司坦0. 5mmol, MAA2謹ol，E⑶MAl(tomol混合，倒入致孔劑甲醇，甲苯混合液 2.5mL中，二者比例是1 1.4，室溫靜止Ih後，加入引發劑AIBN20mg。將以上混合液置入反應瓶中，超聲脫氣5min。將脫氣的後的體系，通氮氣除氧5min。在氮氣保護下迅速封口。 60°C水浴保溫反應Mh。反應結束後，將製備的分子印跡聚合物磨碎，用標準篩分篩樣品。聚合物通過丙 酮沉降3次後，乾燥得到的聚合物。通過索氏抽提萃取20h除去模板分子。萃取的試劑為 ISOmL甲醇，其中含醋酸20%。殘留的醋酸用甲醇洗脫1-2次。最後將除去模板分子的分 子印跡聚合物60°C真空乾燥過夜，得到福多司坦分子印跡聚合物。所得到的聚合物的表面 呈現多孔結構，其孔徑分布較集中，所得福多司坦分子印跡聚合物透射電鏡圖見圖2。實施例3將福多司坦0. 5mmol,MAA 4mol，E⑶MA IOmmol混合，倒入甲醇、甲苯混合液2. 5mL 中，二者的比例為1 1.4，室溫靜止Ih後，加入引發劑AIBN 20mg。將以上混合液置入反 應瓶中，超聲脫氣lOmin。將脫氣後的體系，通氮氣除氧lOmin。在氮氣的保護下迅速封口。 55 °C水域保溫反應20h。反應結束後，將製備的分子印跡聚合物磨碎，通過樣品篩分篩。通過丙酮沉降3次 後，乾燥得到的聚合物。通過索式提取的方法萃取3 除去模板分子。萃取的試劑為180ml 甲醇，其中含醋酸30%。最後將除去模板分子的分子印跡聚合物60°C乾燥過夜，得到福多 司坦分子印跡聚合物。電鏡觀察結果證明該聚合物是一種具有多孔結構的物質。實施例4將福多司坦0. 5匪ol，MAA 2mol，EGDMA IOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液2. 5ml 中，二者的比例為2 3，室溫靜止Ih後，加入引發劑AIBN20mg。將以上混合液置入反應瓶中，超聲振動脫氣lOmin。將脫氣後的體系，通氮氣除氧 IOmin0在氮氣的保護下迅速封口。60°C水域保溫反應Mh。反應結束後，將製備的分子印跡聚合物磨碎，通過樣品篩分篩。通過丙酮沉澱3次 後，乾燥得到的聚合物。最後通過索式提取的方法除去模板分子。萃取的試劑為ISOmL的 甲醇，其中含醋酸30%，萃取的時間為20h。最後將除去模板分子的分子印跡聚合物60°C真 空乾燥過夜，得到福多司坦分子印跡聚合物。實施例5將福多司坦0. 5mmol, MAA 2mol, E⑶MA IOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液5mL 中，二者的比例為1 1.4，室溫靜止Ih後，加入引發劑AIBN 20mg。將以上混合液置入反應瓶中，超聲振動脫氣lOmin。將脫氣後的體系，通氮氣除氧 IOmin0在氮氣的保護下迅速封口。55°C保溫反應12h。反應結束後，將製備的分子印跡聚合物磨碎，通過樣品篩分篩。通過丙酮沉澱3次 後，乾燥得到的聚合物。最後通過索式提取的方法除去模板分子。萃取的試劑為ISOmL的 甲醇，其中含醋酸10%，萃取時間為15h。最後用甲醇洗脫殘留的醋酸。將得到的分子印跡 聚合物60°C真空乾燥過夜。所得到的聚合物的表面多孔，且孔徑均一，具有實際意義。
權利要求
1.一種福多司坦分子印跡聚合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將模板分子即福多司坦，功能單體甲基丙烯酸和交聯劑乙二醇二甲基丙烯酸酯，按 模板分子功能單體交聯劑摩爾比=1 3-4 10，混合溶解到致孔劑中，加入引發劑 AIBN (偶氮二異丁腈)；(2)在氮氣保護下將反應瓶封口，50-60°C水浴保溫反應10-20h得到反應產物；(3)將合成的聚合物磨碎後，通過索氏萃取，進一步除去模板分子，然後繼續用純甲醇 提取去除乙酸分子；(4)提取結束後，將聚合物置於60°C真空乾燥至衡重，最後獲得福多司坦的分子印跡 聚合物。
2.根據權利要求1所述的福多司坦分子印跡聚合物的製備方法，其特徵是，當模板分 子為0. 5mol時，致孔劑的體積為2. 5-5ml。
3.根據權利要求1或者2所述的福多司坦分子印跡聚合物的製備方法，其特徵是，所述 的致孔劑的成分為甲醇和甲苯的混合溶液，比例為1 1.4。
4.根據權利要求1所述的福多司坦分子印跡聚合物的製備方法，其特徵是，所述的索 氏萃取，其條件為萃取三次以上，每次8-12h，最後用純甲醇萃取1-2次，除去剩餘的醋酸。
5.根據權利要求1所述的福多司坦分子印跡聚合物的製備方法，其特徵是，所述的索 氏萃取萃取劑的組成為甲醇，醋酸混合液，二者比例為10 1至6 3。
6.根據權利要求1所述的福多司坦分子印跡聚合物的製備方法，其特徵是，所述的制 備的印跡聚合物，表面具多孔結構，平均孔徑約為4. 5nm。
全文摘要
本發明提供一種福多司坦分子印跡聚合物的製備方法，屬於化學工程技術領域。具體為將模板分子福多司坦，功能單體甲基丙烯酸和交聯劑乙二醇二甲基丙烯酸酯按照摩爾比為1∶3-4∶10溶解，致孔劑為甲醇和甲苯的混合液，二者的比例為1∶1-3。加入引發劑AIBN(偶氮二異丁腈)後；50-60℃聚合反應為10-20h。將產物磨碎，用甲醇醋酸溶液抽提數次除去模板分子，60℃真空乾燥，得到福多司坦分子印跡聚合物。本發明製得的福多司坦聚合物可應用於環境中或藥品中福多司坦殘留檢測及痕量福多司坦的富集，具有快速、靈敏、準確、回收率高，重現性好，靈敏度高的優點，較大的應用價值和市場前景。
文檔編號B01J20/28GK102060958SQ20101054049
公開日2011年5月18日 申請日期2010年11月11日 優先權日2010年11月11日
發明者代林楓, 劉冬青, 李愛梅, 董嬌嬌, 顏範勇 申請人:天津工業大學