藥劑制粒的製作方法

2023-04-25 00:24:11 3

專利名稱：藥劑制粒的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥劑制粒以改善流動性，從而改善藥片的崩解性能，並可獲得另外的劑型。
藥物的作用是根據有效成分(在治療上有效的物質)的存在。通常有效成分應當與另外的物質混合，這些物質本身可能就是有療效的或者是在適宜劑型的生產中所必須的輔助劑。對粉狀藥物的操作來說，重要的問題是粉末要有好的流動性。然而，許多有效的藥物，由於其固有的不能會人滿意的流動性能，不易加工成劑型，特別是片劑或膠囊。因此，按照充分確認的製劑慣例，在壓片以前，首先將所需物質轉換成顆粒，以使其具有所希望的流動性能。本發明包括溼成粒法，在這種情況下，有效成分與通常為水的制粒液體相混合，同時可加特殊的顆粒輔助劑。根據已知的方法，把所得溼團狀物通過篩網、乾燥、壓碎、過篩。所產生的顆粒可用於壓片混合物的組成部分，劑型為膠囊時也可應用。
為了提供均勻的固體顆粒，按照標準操作，應當將溼粘合物質(溼粘合劑)加入制粒混合劑中，特別是當顆粒含有比較大量的有效成分時。有關這方面的進一步資料可在H.A.Lieberman和L.Lachman的藥物劑型(1980)，第Ⅰ卷，113-116頁(「溼成粒法」)或者L.Lachman，H.A.Lieberman及J.L.Kanig的「工業製藥理論及實踐」，第三版，320-324頁(「溼成粒法」)中找到。溼粘合劑為阿拉伯樹膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉(澱粉糊和預膠凝澱粉)，藻酸鈉和藻酸鹽衍生物、山梨醇、葡萄糖和其它糖、黃蓍膠和可溶性纖維素，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素。在顆粒混合物中，溼粘合劑的用量常為有效成分重量的1-10%。雖然為得到好的顆粒必須考慮制粒時使用粘合劑，但也顯示出由這種顆粒製成的片劑浸在水中時，崩解度較差。這從生物吸收的觀點看可能是不利的。在極短時間內，有效物質由快速崩解的藥片中釋放，因而體內的吸收和治療作用開始得早，起始藥物濃度也較高。
本發明的目的是提供優良質量的顆粒(雖然含大量有效成分)以進一步加工成有滿意崩解性能的堅實片劑。
通過應用溼成粒法意外地發現，可由高濃度的治療上有效的物質(在水中的溶解度限制在10wt%以下)與纖維素產物(微晶纖維素或微細纖維素或兩者的混合物)一起，而不用加大量的溼粘合劑，製得良好質量的顆粒。本發明的制粒是通過不寬於12mm或者更小的連續流動的杯孔進行的。
為了得到新型顆粒，應用本領域眾所周知的溼制粒法。多種治療上有效的物質可用本發明，如β-內醯胺抗菌素類、四環素類、甾類化合物等等，但這些化合物在水中的溶解度必須在10wt%以下，最好在5wt%以下。例如根據本發明以下治療上有效的物質可成功地用於制粒乙胺碘呋酮、阿莫西林、甲腈咪胍、氯黴素，增效黃胺甲基異噁唑、強力黴素-水合物、紅黴素琥珀酸乙酯、氟甲喹、呋喃唑酮、鋁碳酸鎂、布洛芬、消炎痛、L-多巴、萘普生、醋氨酚、青黴素-V酸、吡啶酸吡咯昔康、黃體酮、普羅孕酮、土黴素二水合物、黃胺甲基異噁唑、舒林酸、安體舒痛(螺內酯)、茶鹼和甲氧苄啶。
最好首先將有效成分與微晶纖維素或微細纖維素或兩者的混合物製成顆粒混合物。微晶纖維素對純品是通用名，是部分解聚的纖維素產生的晶粉(由多孔顆粒組成)。已知商業名為AVICEL(微晶纖維素)，廣泛用於輔助劑。某些級別的微晶纖維素，特別是AVICELRC581，含有大約11wt%羧甲基纖維素鈉溼粘合劑，而根據本發明，應用溼粘合劑(最好用微晶纖維素PH-102)也僅在10wt%以下。微細纖維素(ELCEMATM)也為粉末狀纖維素，是由植物纖維材料經機械加工產生的α-纖維素。是一個普通的藥物粘合劑和崩解劑。
在本說明書和權利要求書中「纖維素產物」特指微晶纖維素和微細纖維素及二者的混合物。纖維素產物的用量可為有效成分重量的20-100%，最好用量是35-45%。
可使用的已知各種成粒液體為二氯甲烷和異丙醇，但最好用水。根據有效物質的重量，成粒液體的用量可為40-135wt%，最好用量是60-90wt%。
在顆粒混合物中，上述那些溼粘合劑的使用，根據有效物質的重量，應當避免或至少限制在不大於0.5wt%，最好在0.1wt%以下。否則，由這種顆粒製備的片劑的崩解性能受到不利影響。
許多上述有效物沒有滿意的流動性，導致壓片混合物難以加工，而新顆粒及新顆粒製成的混合物，流動模式有大大改善。根據所說的標準試驗，粉末可以不停流過的最窄流杯孔不寬於12mm，並且往往更窄。
本發明的顆粒照這樣在水中迅速分散。任意選擇一種或多種輔助劑由製成的顆粒所壓的藥片，進入大約20℃水中時，崩解性能非常好，一般在60秒內形成沒有粗塊的極好的懸浮液。
按照本發明製成的顆粒和包含這些顆粒的壓片混合物的流動性能，可通過類杯樣漏鬥孔直徑作為參數來定量，通過這種漏鬥孔粉末可不停地流動。如果粉末可通過2.5mm的孔不停地流動，那麼其流動性能就被定為「極好」。園筒形玻璃流動杯，長大約65mm，直徑大約39mm。低呈園錐形，中間有孔。襯有氧化矽烷的杯，裝上大約半杯的粉末。試驗步驟開始，打開流動杯孔使粉末流動，只要流動以後，就應當不停地流出杯子直至流完為止。所使用的額定值為
杯號孔徑性能12.5mm優25.0mm良38.0mm中412.0mm合格518.0mm差6-極差通過以下實例對本發明做進一步闡述，然而本發明的解釋並不限於此。
除非另有說明，本發明的百分數都是以有效物的重量為依據的。
所示分散時間係指用按實例28的配方所得顆粒製成的片劑，在大約20℃的水中的崩解度。CPS代表「釐泊」(粘度單位)低取代的羥丙基纖維素，是用LH11或者是用1-HPC表示。
實例1-27按照下表所列的藥物與40wt%(表1)，或100wt%(表2)微晶纖維素(AVICELPH-102)和表1及表2中所述的水量混合。所得溼團物過2mm目篩，然後在大約60℃的流化床乾燥器內乾燥大約1小時。所得幹顆粒過0.8mm目的篩並收集起來。
表1實例含有40wt%微晶纖維素成粒壓片顆粒片劑崩解AVICELPH-102液體混合物流孔時間＊(秒)的有療效化合物wt%流孔(mm)(mm)1乙胺碘呋酮6455452阿莫西林6455503甲腈咪胍705525
4氯黴素7755255增效磺胺甲基異噁唑64812256強力黴素一水合物6422207氟甲喹7522258痢特靈6455309鋁碳酸鎂118551010布洛芬845124011消炎痛81552512L-多巴84552013醋氨酚91552514青黴青-V酸64222015吡哌酸77552016吡咯昔康84582017黃體酮65554018普羅孕酮71222519土黴素二水合物64223520磺胺甲基異噁唑715122021舒林酸94552022安體舒痛70222023茶鹼642220＊在20℃左右的水中。
表2實例含有100wt%成粒壓片顆粒片劑崩解AVICELPH-102液體混合物流孔時間(秒)的有療效化合物wt%流孔(mm)
(mm)24紅黴素琥珀酸乙酯1338125025萘普生133552526吡羅昔康110552027甲氧苄啶13381230＊在20℃左右的水中實例28根據前面實例所得顆粒，與下面配方製成混合物以通常方法壓片90.25g顆粒1.45g微晶纖維素5.34g低取代的羥丙基纖維素2.00g調味劑0.16g膠體矽膠0.80g硬脂酸鎂使每種壓片混合物通過流杯，以測定最小流孔，經過該孔每種混合物能一直不停地流動，這種結果列於上面的表1和表2。
得到的15mm片劑的硬度為100-150N，崩解時間列於表1和表2。該崩解時間是應用通常的USP崩解試驗儀(ERWEKA)進行測定的。
實例29200g阿莫西林(羥氨苄青黴素(三水合物與80g微細纖維素(ELCEMAG400)及150ml水混合。產生的溼團物捏合20分鐘，過2mm目的篩，在流化床乾燥器內，60℃左右大約乾燥1小時，直至顆粒含水在10.5wt%以下。產生的乾燥顆粒過0.8mm目篩並收集。
實例30
50g實例29製備的幹顆粒3.09g微細纖維素(ELCEMAG400)3.09g1-HPC0.1g膠體矽膠0.56g糖精0.62g調味劑0.47g硬脂酸鎂本顆粒與其他賦形劑混合10分鐘以後所得混合物，在旋轉壓片機上壓成片。製備的960mg片劑的硬度為106N，在20℃水中的崩解度為40秒以內。
實例31100g按實例2製成的含阿莫西林的顆粒6.18g微晶纖維素(AVICELPH-102)6.18g交聯聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDONCL)0.19g膠體矽膠0.93g硬脂酸鎂按實例30的方法製得的955mg片劑的硬度為107N，在20℃水中的崩解度為26秒。
實例32單水合強力黴素(105.8g)和微晶纖維素(AVICELPH-102)(45g)以行量式混合器混合15分鐘。混合物以60mL水制粒。捏合10分鐘後得到的溼團物過2mm目篩，溼顆粒在40℃左右乾燥直至所含水分在2%以下。所得顆粒過0.71mm目篩，與下列物質混合20分鐘18g低取代羥丙基纖維素LH11，4g羥丙基甲基纖維素5CPS，10g糖精，0.6g膠體矽膠，再加乳糖至總量為248g。加2g硬脂酸鎂繼續混合2分鐘。所得混合物壓成約250mg的片劑，直徑約9mm、硬度68-97N，或者壓成約125mg的片子，硬度為58-87N，這兩種片劑在20℃水中30-45秒內完全崩解。
實例33-36根據表3所到的藥物與40wt%微晶纖維素(AVICELPH-102)和0.1wt%聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30，平均分子量49000)混合。所得混合物與表3所述的水量混合制粒。所得團狀物過2mm目篩，然後在60℃乾燥過夜，乾燥物過0.8mm目篩並收集起來。
表3實例有療效化合物水製片顆粒片分散度＊混合物流孔(秒)wt%流孔(mm)(mm)33磺胺甲基異噁唑778124334甲基苄啶84584035增效磺胺甲基異噁唑77553036布洛芬985530＊在大約20℃水中實例37根據實例33-36所得的顆粒用於下列混合物壓片45.13g顆粒0.63g微晶纖維素
2.67g低取代羥丙基纖維素1.00g調味劑0.08g膠體矽膠0.40g硬脂酸鎂以流杯測定壓片混合物的流動性。使每種混合物可不斷地流動所穿過的最小孔可在表3中找到。所壓的1130mg片劑，直徑15mm，硬度100-150N。用USP崩解試驗儀(ERWEKA)測定了在20℃水中的崩解時間。結果列於表3。
實例387.145g紅黴素琥珀酸乙酯與0.0071gPVPK30和2.86g微晶纖維素混合。混合物用5mL異丙醇製成溼顆粒。產生的顆粒過2mm目篩，然後在60℃乾燥過夜。乾燥的顆粒過0.8mm目篩後，經過8mm孔的流杯不間斷地流動。9g的顆粒與下列配料混合145mg微晶纖維素530mg低取代羥丙基纖維素200mg調味劑16mg膠體矽膠80mg硬脂酸鎂所得壓片混合物能不停地流過5mm的孔。所壓的1130mg片劑(直徑15mm)硬度100-150N。壓制的片劑在20℃水中的崩解時間是40-50秒。
權利要求
1.含水中溶解度小於10wt%的有效成分和纖維素產物的藥物顆粒，纖維素產物是微晶纖維素或微細纖維素或二者的混合物，其特徵在於，溼粘合劑的存在量為有效成分的0-0.5wt%，並且顆粒可通過不寬於12mm的流孔不間斷地流動。
2.權利要求1所述的顆粒，其特徵在於，有效成分含量至少為50wt%。
3.權利要求1或2所述的顆粒，其特徵在於，所含溼粘合物為有效成分的0-0.1wt%。
4.權利要求1-3中的任何一項所述顆粒，其特徵在於，有效成分在水中的溶解度小於5wt%。
5.權利要求1-4中的任何一項所述顆粒，其特徵在於，纖維素產物的含量為有效成分的20-100wt%，最好為35-45wt%。
6.權利要求1-5中的任何一項所述顆粒，其特徵在於，有效物質是兩性β-內醯胺抗菌素。
7.權利要求1-5中的任何一項所述顆粒，其特徵在於，有效成分是四環素類抗菌素。
8.權利要求1-5中的任何一項所述顆粒，其特徵在於，有效成分是鋁碳酸鎂。
9.權利要求1-8中的任何一項所述顆粒的製備方法，包括1)所需組分與制粒液體混合成溼團物。2)把溼團物加工成顆粒，接著乾燥，其特徵在於制粒液體是水。
10.含有或用權利要求1-8中的任何一項所述顆粒或者根據權利要求9製備的顆粒製成的藥物劑型。
全文摘要
對在水中的溶解度為10WT％或以下的有效物質和微晶或微細纖維素或二者的混合物，不使用大量粘合劑而製得了顆粒。
文檔編號A61K9/20GK1035433SQ8910115
公開日1989年9月13日 申請日期1989年2月25日 優先權日1988年2月25日
發明者馬加裡薩·歐瑟夫, 貝納都斯·雷納都斯·約翰斯·迪克拉夫, 皮特·約翰斯·埃克布 申請人:吉斯特·布羅卡德斯股份有限公司