治療中耳感染的方法
2023-04-25 01:24:51
專利名稱：治療中耳感染的方法
背景技術：
本發明涉及環丙沙星和地塞米松的製劑治療耳部感染的用途。具體地說，本發明涉及局部施用此固定組合治療人類中耳感染的用途。
已知稱為急性外耳炎(″AOE″)的外耳感染目前通過口服抗生素、局部施用單一實體(single-entity)的抗生素或局部施用抗生素/類固醇組合產品治療。用於治療AOE的口服抗生素產品的實例為AUGMENTIN(阿莫西林和棒酸)。批准用於局部治療AOE的單一實體抗生素產品的實例為FLOXIN(氧氟沙星)。批准用於此用途的組合產品的實例包括CORTISPORIN(氫化可的松、硫酸新黴素和硫酸多粘菌素B)和CIPROHC(環丙沙星和氫化可的松)。名為SOFRADEX(短桿菌肽、新黴素和氫化可的松)的產品在一些歐洲國家和澳大利亞可獲得。外耳感染一般涉及下列類型的細菌銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、葡萄球菌種(Staphylococcus sp.)中的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和棒桿菌(Coryneforms)。
相反，已知稱為中耳炎(″OM″)的中耳感染一般涉及下列類型的細菌肺炎鏈球菌(S.pneumonia)、流感嗜血菌(H.influenzae)和卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)。患有慢性或嚴重中耳感染的患者的耳鼓(鼓膜)可為故意刺傷，且植入了通常稱為鼓膜切開置管(tympanostomy tube)的引流管。在其他病例中，特別是在患有嚴重OM的患者，鼓膜可破裂。不管是手術破裂或意外破裂，開放的鼓膜使得混合有AOE和OM的細菌特性。
患有OM的患者目前用口服的抗生素如AUGMENTIN進行治療。經開放的鼓膜引流入外耳持續存在時，醫生往往開出口服抗生素(如AUGMENTIN)或局部施用的抗生素(如FLOXIN)的藥方。此外，批准用於AOE的局部施用的抗生素/類固醇組合產品已用於「藥品標籤上未標出的適應症(off-label)」，在一些情況下用於治療具有開放鼓膜的患者患有的OM，其中所述組合產品包括CORTISPORIN、CIPROHC和TOBRADEX(妥布黴素和地塞米松)。但是至今為止，局部施用的抗生素/類固醇組合產品還無一被美國食品和藥品管理局批准用於治療具有開放鼓膜的患者患有的OM。
包含環丙沙星和地塞米松的固定組合產品是公知的。雖然此類產品目前還未在美國被批准，該組合物在南美的某些國家市售用於眼科用途，如Biomotil-D(Allergan Frumtost)和Cilodex(Alcon Laboratories)。雖然環丙沙星/地塞米松組合物用於治療眼和/或耳部感染的用途已在科學文獻和專利文獻中公開(參見如西班牙專利申請號2,065,846 A1(1995年2月16日)、WO90/01933和U.S.6,284,804)，但還沒有有關此組合物特異性地用於治療具有開放鼓膜的患者患有的OM的公開。
發明概述本發明提供了局部治療具有開放鼓膜的患者患有的OM的方法。該方法涉及局部施用環丙沙星和地塞米松的固定組合物，該固定組合物為水懸浮產品。雖然劑量方案隨患者的年齡和體重以及感染的嚴重程度而不同，但大多數情況下組合產品為一天施用兩次。每次施用一般涉及到將三或四滴產品局部施用入耳道，優選地反覆按壓耳屏使產品通過鼓膜的小孔併到達中耳的感染/炎症部位。
在其它因素中，本發明是基於發現環丙沙星和地塞米松的水組合物在統計學上不比單獨的環丙沙星治療AOE更有效，但令人吃驚的是環丙沙星和地塞米松的水組合物在統計學上比單獨的環丙沙星治療具有開放鼓膜的患者患有的OM更有效。環丙沙星和地塞米松這兩種成分的效果顯示為只對OM且不對AOE起作用是不可預知的，並且這兩種成分的效果只在OM中顯示也是不可預知的。
附圖簡述
圖1顯示在人類臨床研究中比較環丙沙星/地塞米松組合產品和環丙沙星的單一實體產品停止耳痛的時間-平均天數。
圖2顯示在人類臨床研究中比較環丙沙星/地塞米松組合產品和環丙沙星的單一實體產品停止耳液溢的平均天數。
發明詳述如果不另外指出，所有以百分比表示的成分量為重量％單位。
本發明的方法涉及診斷患有OM和開放鼓膜的人類患者。″開放鼓膜″是指鼓膜已被故意刺傷且植入或未植入鼓膜切開置管，或鼓膜意外破裂。一旦診斷出患有OM和開放鼓膜，本發明的方法涉及到將固定組合的環丙沙星和地塞米松水懸浮製劑局部施用至患者的受感染耳的耳道。OM包括但不限於急性中耳炎和慢性化膿性中耳炎。
地塞米松可以任一眼或耳可接受的劑型存在，其水溶性差以至於所得的製劑為懸浮製劑。合適的地塞米松劑型包括地塞米松醇(dexamethasonealcohol)(地塞米松的醇劑型)、醋酸地塞米松和磷酸地塞米松。地塞米松醇是優選的地塞米松劑型。地塞米松成分的平均粒度(以平均體積為基礎的計算)應小於10μm以避免刺激或不適。平均粒度優選地小於6μm，且最優選地小於3μm。地塞米松顆粒可用公知的技術製成一定的大小，其中所述技術如球磨、微流化和超聲。環丙沙星成分可為任一耳可接受的劑型，在最終的製劑中環丙沙星成分為在溶液中。優選的環丙沙星劑型為一水合鹽酸環丙沙星。
根據本發明施用的水懸浮製劑中地塞米松成分包含約0.01-0.5％且環丙沙星成分包含約0.1-0.4％。本發明所用的製劑中地塞米松和環丙沙星的優選量分別為0.1％和0.3％。
除了活性劑外，本發明所用的懸浮製劑包含滲漲劑(tonicity agent)。所述滲漲劑可為離子的(如NaCl)或非離子的(如甘露糖醇)。滲漲劑優選地為NaCl。NaCl的量取決於最終製劑所希望的滲漲度，但通常在0.1-0.9％的範圍。本發明的懸浮製劑優選地包含滲漲劑的量足以引起該製劑具有約250-350mOsm的重量克分子滲透濃度。
懸浮製劑也包含非離子聚合物作為懸浮劑。許多耳可接受的非離子聚合物是公知的。這些聚合物包括羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。優選的非離子聚合物是羥乙基纖維素。非離子聚合物在本發明的製劑中以約0.1-0.5％的量存在。當為羥乙基纖維素時，該非離子聚合物優選的濃度為0.2％。
本發明的製劑也包含約0.01-0.2％的非離子表面活性劑。許多耳可接受的非離子表面活性劑是公知的。合適的非離子表面活性劑包括四丁酚醛；聚氧乙烯脫水山梨醇酯如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60和聚山梨酸酯80；聚乙氧基化的蓖麻油如Cremaphor EL；聚乙氧基化的氫化蓖麻油如HCO-40；以及泊洛沙姆。優選的表面活性劑為四丁酚醛。
如果需要，製劑可包含季銨滷化物作為防腐劑。合適的季銨滷化物包括聚季銨-1(polyquaternium-1)和苯扎滷銨(benzalkonium halide)。優選的苯扎滷銨為苯扎氯銨(″BAC″)和苯扎溴銨。通常防腐成分的量為約0.005-0.3％。當防腐劑為BAC這一優選的情況下時，BAC優選地以0.01％的濃度存在。
如果需要，螯合劑也可存在於本發明方法所用的懸浮製劑中。合適的螯合劑包括乙二胺四乙酸二鈉(″EDTA″)；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉和二亞乙基胺五乙酸。最優選EDTA。螯合劑如果有的話一般以約0.001-0.1％的量存在。當為EDTA時，螯合劑優選地以0.01％的濃度存在。
當為保存製劑或多劑量製劑時，本發明的懸浮製劑可包含0.1-1.5％的硼酸。
本發明施用的製劑具有的pH為3-6，優選地為4.5。可用NaOH/HCl調節pH。這些製劑優選的緩衝體系為醋酸鈉和醋酸的組合。醋酸鈉的濃度一般為0.015-0.06％，且優選地為約0.03％。醋酸的濃度一般為0.02-0.08％，且優選地為約0.04％。
雖然內科醫生會根據一些因素包括OM嚴重程度、患者的年齡和體重等，開出其他劑量的給藥方案，根據本發明施用的環丙沙星/地塞米松組合產品一般為一天施用兩次。每次施用一般涉及到將所述懸浮產品置3-4滴(一滴的體積一般為30-35μL)於受感染的耳中。優選地，患者反覆按壓受感染耳的耳屏使所施用的產品通過鼓膜的小孔併到達中耳的感染/炎症部位。
在一個實施方案中，本發明涉及環丙沙星/地塞米松水懸浮組合物及與其包裝的使用說明，其指出該組合物可對具有開放鼓膜的患者治療中耳炎。如此處所用，″使用說明″包括與本發明的環丙沙星/地塞米松水懸浮組合物一起包裝的產品標籤、包裝說明書和硬紙板或其它包裝材料中含有的信息。
下列實施例用於闡述而不用於限制本發明。
實施例1代表性製劑
*相當於0.3％的環丙沙星基質製劑A-E用以下方法製備(1)對於批製備500ml規模的製劑，通過在30ml聚丙烯磨瓶中混合75g的3mm鋯珠、12g四丁酚醛的1.0％貯存液和0.5g地塞米松醇形成糊狀物(使用了最終所需四丁酚醛的約48％)；(2)蒸汽滅菌(高壓滅菌)該含有珠的糊狀物；(3)50至55轉/分鐘無菌球磨該已滅菌糊狀物18小時；(4)製備含有剩下所需的四丁酚醛和所有剩下成分所需量的水溶液(例如，在為製劑D時，剩下的成分為一水合鹽酸環丙沙星、苯扎氯銨、醋酸鈉、醋酸、氯化鈉、羥乙基纖維素、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和純化水；(5)蒸汽滅菌(高壓滅菌)步驟(4)製備的水溶液；(6)無菌下將步驟(3)獲得的糊狀物通過一無菌篩(用於除去珠)倒入步驟(5)所得的溶液，從而合併步驟(3)的無菌糊狀物和步驟(5)的無菌溶液；(7)用無菌過濾的純化水調節所述製劑重量佔批重量的80-90％；(8)檢查最終的pH並且需要的話用無菌過濾的氫氧化鈉或鹽酸調節pH至4.5±0.2；以及(9)用無菌過濾的純化水將製劑調節至100％的批重量。
製備製劑A-E的備選方法，特別是當地塞米松原材料以滿足所需的粒度規格提供或獲得時，如下(1)乾熱滅菌地塞米松原材料(推薦的條件為130-140℃(內部粉末溫度)乾熱滅菌7-11小時；(2)在純化水中製備含有批所需四丁酚醛的四丁酚醛溶液；(3)將四丁酚醛溶液通過0.2μm濾器滅菌；
(4)無菌下合併已滅菌的地塞米松和已滅菌的四丁酚醛溶液，形成無菌的糊狀物並攪拌直至勻漿化；(5)製備含有所需量的剩下成分的水溶液(例如，在為製劑D時，剩下的成分為一水合鹽酸環丙沙星、苯扎氯銨、醋酸鈉、醋酸、氯化鈉、羥乙基纖維素、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和純化水；(6)蒸汽滅菌(高壓滅菌)步驟(5)製備的水溶液；(7)無菌下合併步驟(4)製備的無菌糊狀物和步驟(6)製備的無菌溶液；(8)用無菌過濾的純化水調節所述製劑重量佔批重量的80-90％；(9)檢查最終的pH並且需要的話用無菌過濾的氫氧化鈉或鹽酸調節pH至4.5±0.2；以及(10)用無菌過濾的純化水將製劑調節至100％的批重量。
實施例2在人類患者中AOE的臨床研究臨床研究的主要目的是顯示環丙沙星/地塞米松組合產品(環丙沙星0.3％、地塞米松0.1％；上述製劑D)(″CIPRODEX″)相對於市售的CILOXAN單劑(環丙沙星0.3％；Alcon Laboratories，Inc.)產品在患有中度至重度急性外耳炎(AOE)的患者停止耳痛的時間上的優越性。下面提供的是該AOE研究的研究詳情總結。
對CIPRODEX和CILOXAN進行了直至沒有疼痛所需時間的評估，結果在表1和圖1中顯示。這些結果表明本研究中″改進的治療意向(modifiedintent-to-treat)″(″MITT″)群體停止耳痛的平均天數。MITT是本領域臨床科學中的一個術語。在本研究中，MITT群體定義為接受所研究的藥物、滿足包括在研究中的標準且在第1天時細菌培養為陽性的群體。本研究中的MITT群體包含施用CIPRODEX的267位患者和施用CILOXAN的261位患者。
表1MITT至沒有疼痛所需的時間(用天數表示)治療 平均值 中值CIPRODEX 6.8* 5.0CILOXAN6.35.0*p值＝0.29(Log-Rank檢驗；Kaplan-Meier Life Table SurvivalEstimates)在該AOE研究中獲得的數據表明CIPRODEX和CILOXAN之間在停止耳痛的時間上沒有區別，因此CIPRODEX顯示出無起作用的因素。這些結果表明CILOXAN(6.8天)引起沒有耳液溢的平均天數稍優於CIPRODEX(6.3天)，但該差異沒有統計學上的意義(p值＝0.29)。
實施例3對具有開放鼓膜的人類患者患有的OM的臨床研究進行了這樣的臨床研究，其主要目的在於顯示對患有急性中耳炎(AOM)的鼓膜切開置管患者停止耳液溢(耳溢出液體)方面CIPRODEX(上述的製劑D)相對於CILOXAN治療上的優越性。下面提供的是該OM研究的研究詳情總結。
對MITT群體的該研究結果如表2和圖2所示。在此研究中，MITT群體定義為接受所研究的藥物、滿足包括在研究中的標準、參與至少一次的治療觀察且在第1天時細菌培養為陽性的群體。本研究中的MITT群體包含施用CIPRODEX的87位患者和施用CILOXAN的80位患者。
表2MITT至沒有耳液溢所需的時間(用天數表示)治療 平均值中值標準 N 最小最大值 值CIPRODEX 4.22* 4 2.04 872 10CILOXAN 5.31 5 1.94 802 10*p值＝0.0040(對各階段的相同性使用Log-Rank檢驗)該OM的結果顯示CIPRODEX治療的患者在停止耳液溢的時間上(4.03天)與CILOXAN治療的患者(5.06天)相比有臨床學上和統計學上的顯著差異，前者至沒有耳液溢所需的時間約較少了20％。在本研究中，顯示了CIPRODEX的作用。
實施例4CIPRODEX相對於FLOXIN的研究在治療患有急性中耳炎(AOM)的鼓膜切開置管患者方面進行的臨床研究是將CIPRODEX(上述的製劑D)與FLOXIN比較。下面提供的是該OM研究的研究詳情總結。
CIPRODEX對FLOXIN研究的總結將局部施用CIPRODEX Otic(環丙沙星0.3％/地塞米松0.1％)懸浮液與FLOXIN Otic(氧氟沙星0.3％)溶液在治療患有急性中耳炎的鼓膜切開置管患者(AOMT)進行比較。
研究設計III期、隨機、評估者掩蔽的、有效的對照、平行組研究。
研究目的●用治癒測試(TOC)觀察顯示CIPRODEX Otic懸浮液沒有比FLOXINOtic溶液在臨床和微生物學反應上差；以及●評估CIPRODEX Otic懸浮液治療患有急性中耳炎和耳液溢的鼓膜切開置管(AOMT)患者的有效性和安全性。
患者群體計劃為約500位患有AOMT和鼓膜切開置管植入後耳液溢(250/支管)的兒童患者。共註冊了599位患者。
診斷及患者被包括在研究中的主要標準登記了植有開放的鼓膜切開置管、臨床診斷為急性中耳炎且耳液溢3周或較少期間的兒童患者，6個月至12歲，他們的耳液溢被雙親/監護人觀察到。
測試產品、劑量和施用模式、批號CIPRODEX Otic(環丙沙星0.3％/地塞米松0.1％)懸浮液；一天兩次耳局部施用4滴入受感染耳(BID)，共7天。
治療持續時間隨機患者需要接受CIPRODEX治療7天或接受FLOXIN治療10天。
參照治療物、劑量和施用模式、批號FLOXIN Otic(氧氟沙星0.3％)溶液；一天兩次耳局部施用5滴入受感染耳(BID)，共10天。
評估標準在顯示CIPRODEX Otic懸浮液沒有比FLOXIN Otic溶液差後，進行前者的優越性分析。優越性確定的分析是基於接受治療的患者數據組，其中所述患者具有陽性的治療前培養物並滿足登記的包括/排除標準(改進的治療意向，MITT)。也對按治療意向(intent-to-treat，ITT)、按治療方案(per protocol，PP)和按改進的治療方案(modified perprotocol，MPP)獲得的數據組進行了分析。
有效性兩個一級變量為(1)TOC觀察時的臨床反應；基於四級評分(0＝消退/治癒，1＝改善，2＝沒有改變，3＝更壞)內科醫生確定那些消退/治癒的患者；以及(2)TOC觀察時對具有陽性的治療前培養物的患者進行微生物學反應，為成功或失敗。有效性的二級變量為(1)患者日記上記錄的停止耳液溢的時間；以及內科醫生每次觀察時評估的停止耳液溢的時間；(2)基於四級評分(0＝消失/治癒，1＝改善，2＝沒有改變，3＝更壞)的臨床反應；(3)基於四級評分(0＝沒有，1＝輕的，2＝中等的，3＝嚴重的)的肉芽組織；(4)有或沒有耳液溢；(5)基於四級評分(0＝沒有，1＝少量的，2＝中等的，3＝嚴重的)的耳液溢體積；基於五級評分(0＝沒有，1＝漿液，2＝粘液，3＝膿性，4＝血紅色)的耳液溢顏色/類型。
安全性對所有隨機加入研究並接受至少一劑研究藥物的患者進行安全性評估。安全性研究基於繼續施用；暴露於研究藥物的程度；不利情況和聽力檢查。
統計學方法統計的目的是顯示在TOC觀察中CIPRODEX不比FLOXIN在臨床和微生物反應上差。對兩個治療組間比例間的差異構建雙邊95％置信區間。但是由於在置信界限內缺乏零，沒有顯示出不如，因此分析允許主張優越性。因此，兩種治療間在臨床和微生物學反應上的差異用獨立χ2檢驗。對於分析二級變量，給出在每一治療組中每種反應的患者數和比例並用LSMEANS(方差的混合模式分析)或合適時用獨立χ2檢驗。用Log Rank檢驗(Kaplan-Meier生存分析)比較兩種治療間停止耳液溢的中值時間。
總結-結論●治癒檢驗(TOC)觀察時CIPRODEX Otic懸浮液在臨床和微生物學反應上優於FLOXIN Otic溶液；且●CIPRODEX Otic懸浮液治療患有急性中耳炎和耳液溢的鼓膜切開置管(AOMT)兒童患者是有效的和安全的。
這些數據表明在治療AOMT時CIPRODEX這種抗生素-類固醇組合藥物如在與批准用於同一適應症的市售產品進行比較分析中所顯示的那樣，是更有效的。
該研究評估了CIPRODEX這種抗生素-類固醇組合產品(環丙沙星0.3％/地塞米松0.1％)相對於FLOXIN(其只包含抗生素(氧氟沙星0.3％))的有效性和安全性。本研究期間為約三周，進行了四個預定觀察。治療組之間的疾病是相同的，除了所研究的藥物和各自的劑量方案不同外。兩種藥物均為局部施用的BID，但FLOXIN組每劑為5滴，共10天(見藥品說明書)，CIPRODEX組每劑為4滴，共7天。兩組結果的差異因此歸因於治療上的差異。
有效性結果共對599位患者進行ITT分析，對424位患者進行MITT分析，對460位患者進行PP分析以及對357位患者進行MPP分析。在ITT數據組中，62％為男性，81％為白種人，41％登記為右耳，36％登記為左耳，且23％登記為兩耳。平均年齡為2.45歲，且當前的AOMT發病的平均持續時間為右耳4.49天和左耳4.71天。在一級分析中，TOC觀察時CIPRODEX在臨床治癒上的所有數據組優於FLOXIN(p≤0.0027)，且在微生物根除上的MITT和MPP數據組優於FLOXIN(p≤0.0061)。此外，對於所有的數據組，CIPRODEX的治療失敗率小於FLOXIN(p≤0.0189)。在分析二級有效性變量時，對所有的數據組CIPRODEX停止耳液溢的時間短於FLOXIN(p≤0.018)。臨床上，這解釋為CIPRODEX治療的患者相對於FLOXIN治療的患者而言前者停止耳液溢的時間減少了20至33％(CIPRODEX的中值時間為4天，而FLOXIN為5-6天)。對於其餘的二級有效性變量，臨床反應的改善、耳液溢沒有、耳液溢體積減少和耳液溢顏色消失，CIPRODEX在基線後的每一研究觀察中均優於FLOXIN(分別為p≤0.0023，p≤0.0012，p≤0.0003，和p≤0.0003)。而且在第11天和第18天的研究觀察中，CIPRODEX在減少肉芽組織上優於FLOXIN(分別為p＝0.0086和p＝0.0383)。這些結果顯示CIPRODEX相對於FLOXIN而言不僅是一個更有效的AOMT治療劑，而且導致更快的治療反應和AOMT臨床徵兆和症狀的消失。CIPRODEX在治療患有耳液溢的急性中耳炎的鼓膜切開置管(AOMT)患者更有效，並導致90％的患者臨床治癒，92％的患者微生物學上的成功和停止耳液溢的中值時間為4天。
有效性結論1.在TOC觀察中CIPRODEX的臨床治癒優於FLOXIN。
治療組的臨床治癒率和95％置信區間(所有數據組)治療CIPRODEX FLOXIN臨床治癒 臨床治癒否 是 否 是N ％ N％ N％ N％ Δ 較低 較高 P值a數據組ITT75 25.25 222 74.75 117 38.74 185 61.26 13.49 6.10 20.88 0.0004MITT 43 20.67 165 79.33 78 36.11 138 63.89 15.44 6.99 23.88 0.0004PP 28 12.07 204 87.93 50 22.73 170 77.27 10.66 3.71 17.60 0.0027MPP18 10.00 162 90.00 37 21.76 133 78.24 11.76 4.17 19.36 0.0025a獨立χ2檢驗(當N＜5時Fisher′s精確檢驗)。
2.在TOC觀察中CIPRODEX的微生物根除優於FLOXIN。
治療組的微生物根除率和95％置信區間(所有數據組)治療CIPRODEX FLOXIN微生物根除 微生物根除失敗 成功失敗 成功N％ N％ N％ N％ Δ 較低 較高 P值a數據組ITT 128 43.10 169 56.90 154 50.99 148 49.01 7.90 -0.07 15.87 0.0529MITT 41 19.71 167 80.29 72 33.33 144 66.67 13.62 5.33 21.91 0.0015PP 67 28.88 165 71.12 81 36.82 139 63.18 7.94 -0.70 16.58 0.0722MPP 15 8.33165 91.67 31 18.24 139 81.76 9.90 2.83 16.97 0.0061a獨立χ2檢驗(當N＜5時Fisher′s精確檢驗)。
3.CIPRODEX的治療失敗率小於FLOXIN。
治療組由於治療失敗而中斷治療CIPRODEX FLOXIN治療失敗 治療失敗否 是 否是N ％ N％ N ％ N ％ P值a數據組ITT 28194.6116 5.39 270 89.40 32 10.60 0.0189MITT 19995.6794.33 192 88.89 24 11.11 0.0091PP22094.8312 5.17 188 85.45 32 14.55 0.0008MPP 17295.5684.44 146 85.88 24 14.12 0.0017a獨立χ2檢驗(當N＜5時Fisher′s精確檢驗)。
4.在第3天、第11天和第18天CIPRODEX的臨床反應改善優於FLOXIN。
治療組的臨床反應(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN ％N ％ P值a觀察 臨床反應第3天 消失 1 0 0 0 ＜0001治癒 64 30.92 38 17.59改善 130 62.80 13462.04沒有改變 9 4.35 35 16.20更壞 4 1.93 9 4.17第11天 消失 1 0 0 0 ＜.0001治癒 174 84.06 13662.96改善 25 12.08 58 26.85沒有改變 4 1.93 12 5.56更壞 4 1.93 10 4.63第18天 消失 1 0 0 0 0.0023治癒 174 84.06 15370.83改善 20 9.66 38 17.59沒有改變 6 2.90 12 5.56更壞 7 3.38 13 6.02治療差異來自LSMEANS(方差的混合模式分析)。
5.CIPRODEX在停止耳液溢的時間上優於FLOXIN治療組停止耳液溢的時間(MITT)治療CIPRODEX FLOXIN P值a0.0204平均值6.02 7.10中值 4.00 5.00標準 4.87 4.68N 208 216最小 2 2最大 2121aLog-rank檢驗(Kaplan-Meier生存分析)。
6.第3天、第11天和第18天CIPRODEX在沒有耳液溢方面優於FLOXIN。
治療組有/沒有耳液溢(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN ％N ％ P值a觀察 耳液溢第1天有208100.00216 100.00第3天沒有 67 32.21 4018.520.0012有14167.79 176 81.48第11天 沒有 17684.62 137 63.43＜.0001有32 15.38 7936.57第18天 消失 1 0 0 00.0004沒有 17685.02 153 70.83有31 14.98 6329.17a獨立χ2檢驗(當N＜5時Fisher′s精確檢驗)。
7.第11天和第18天CIPRODEX在減少肉芽組織方面優於FLOXIN。
治療組的肉芽組織(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN％N ％ P值a觀察肉芽組織第1天 沒有 159 76.44 17581.02 0.3449輕 30 14.42 21 9.72中等 15 7.21 16 7.41嚴重 41.92 4 1.85第3天 消失 10 0 0 0.3285沒有 177 85.51 18284.26輕 24 11.59 22 10.19中等 62.90 10 4.63嚴重 00.00 2 0.93第11天 消失 10 0 0 0.0086沒有 198 95.65 18686.11輕 83.86 22 10.19中等 10.48 8 3.70第18天 消失 10 0 0 0.0383沒有 203 98.07 19288.89輕 31.45 21 9.72中等 10.48 3 1.39a治療差異來自LSMEANS(方差的混合模式分析)
8.第3天、第11天和第18天CIPRODEX在減少耳液溢體積方面優於FLOXIN。
治療組的體積(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN ％N ％P值a觀察 體積第1天少量17 8.17 14 6.48 0.3195中等104 50.00 99 45.83大量87 41.83 103 47.69第3天消失1 0 0 0 ＜.0001沒有66 31.88 39 18.06少量98 47.34 84 38.89中等34 16.43 77 35.65大量9 4.35 16 7.41第11天 消失1 0 0 0 ＜.0001沒有175 84.54 136 62.96少量19 9.18 42 19.44中等7 3.38 26 12.04大量6 2.90 12 5.56第18天 消失2 0 0 0 0.0003沒有175 84.95 153 70.83少量14 6.80 21 9.72中等8 3.88 27 12.50大量9 4.37 15 6.94a治療差異來自LSMEANS(方差的混合模式分析)
9.CIPRODEX第3天在耳液溢顏色消失和較少的膿性耳液溢方面優於FLOXIN，第11天和第18天在耳液溢顏色消失和較少的粘性耳液溢方面優於FLOXIN。
治療組的耳液溢顏色/類型(MITT)治療CIPRODEX FLOXINN ％N ％P值a觀察 顏色/類型第1天 沒有 0 0 0 0b漿液 21 60.00 14 40.00 0.2301粘液 100 54.64 83 45.36 0.1417膿性 149 46.71 17053.29 0.0607血紅 14 48.28 15 51.72 0.8335第3天 沒有 67 63.21 39 36.79 0.0003漿液 55 48.67 58 51.33 0.8593粘液 63 43.75 81 56.25 0.2244膿性 36 38.71 57 61.29 0.0461血紅色 1 14.29 6 85.71 0.1244第11天 沒有 176 56.23 13743.77 0.0000漿液 12 34.29 23 65.71 0.0770粘液 7 15.91 37 84.09 0.0000膿性 14 40.00 21 60.00 0.2879血紅色 0 0.00 3 100.000.2488第18天 沒有 176 53.50 15346.50 0.0002漿液 8 44.44 10 55.56 0.7183粘液 7 18.42 31 81.58 0.0001膿性 18 41.86 25 58.14 0.3510血紅色 0 0.00 2 100.000.4992a獨立χ2檢驗(當N＜5時Fisher′s精確檢驗)。
b不可計算出安全性結果對599位患有急性中耳炎的鼓膜切開置管兒童患者進行了CIPRODEX和FLOXIN安全性評估。在此研究中沒有與治療相關的嚴重不利作用被報導。78位患者(CIPRODEX32位；FLOXIN46位)由於不利作用停止研究，其中76位是因為與治療不相關的情況。在總體的安全性人群中除了三例報導(腹痛、肺炎、蜂窩織炎)外不利作用均不嚴重，通常為輕度至中度，一般用或不用治療可恢復，且通常不中斷本研究中患者的繼續治療。也研究了CIPRODEX和FLOXIN在嬰兒和剛學走路的孩子以及兒童中產生的耳部和非耳部類似的不利作用類型。在CIPRODEX和FLOXIN治療組之內或之間沒有觀察到與年齡分類相關的不利作用趨勢。只登記了三位青少年患者，無一報導有不利作用。
進一步進行了聽力測試以評估CIPRODEX在兒童中的安全性。CIPRODEX和FLOXIN在語音接受閾限(SRT)的平均改變上與基線沒有臨床相關的或統計學上顯著的(p＝0.3863)差異，且根據對骨導和氣導聽力測定參數的評估，CIPRODEX和FLOXIN在聽力上沒有觀察到臨床相關的自基線的降低。
在患有急性中耳炎的鼓膜切開置管兒童患者中基於對不利作用的評價和聽力測定參數的評估，對受感染耳每天施用兩次CIPRODEX是安全的和很好耐受的。
安全性結論1.在患有急性中耳炎的鼓膜切開置管兒童患者中基於對不利作用的評價和聽力測定參數的評估，對受感染耳每天施用兩次CIPRODEX是安全的和很好耐受的。
2.在總體的安全性人群中除了三例報導(腹痛、肺炎、蜂窩織炎)外不利作用均不嚴重，通常為輕度至中度，一般用或不用治療可恢復，且通常不中斷本研究中患者的繼續治療。
3.CIPRODEX和FLOXIN在語音接受閾限(SRT)的平均改變上與基線沒有臨床相關的或統計學上顯著的差異。
4.根據對骨導和氣導聽力測定參數的評估，CIPRODEX和FLOXIN在聽力上沒有觀察到臨床相關的自基線的降低。
本發明參照特定的優選實施方案進行了描述；但是應理解本發明也體現在不背離其精神或基本特性而存在的其他具體形式和改變形式。上述實施方案因此認為是闡述性的而不是限制性的，本發明的範圍在所附的權利要求書而非在上述的說明中給出。
權利要求
1.在人類患者中治療中耳感染的方法，其包括以下步驟(a)診斷患者為在至少一隻耳朵患有中耳炎和開放鼓膜；以及(b)局部施用包含環丙沙星和地塞米松組合的水懸浮組合物於患者耳的耳道。
2.權利要求1的方法，其中水懸浮組合物包含a)0.01-0.5％(重量)地塞米松；b)0.1-0.4％(重量)環丙沙星；c)基本上由其量足以引起該組合物具有約250-350mOsm重量克分子滲透濃度的NaC1組成的滲漲劑；d)0.1-0.5％(重量)的非離子聚合物；e)0.01-0.2％(重量)的非離子表面活性劑；以及f)緩衝劑，其中該組合物具有的pH為約3-5。
3.權利要求1的方法，其中地塞米松為地塞米松醇，且環丙沙星為一水合鹽酸環丙沙星。
4.權利要求1的方法，其中水懸浮組合物包含0.1％(重量)地塞米松和0.3％(重量)環丙沙星。
5.權利要求4的方法，其中一天兩次將3或4滴所述水懸浮組合物施用至患者耳中，其中每滴為30-35μL。
6.權利要求1的方法，其中水懸浮組合物基本上由以下成分組成a)0.1％(重量)地塞米松醇；b)0.35％(重量)一水合鹽酸環丙沙星；c)其量足以引起該組合物具有約250-350mOsm重量克分子滲透濃度的NaC1；d)0.2％(重量)羥乙基纖維素；e)0.05％(重量)四丁酚醛；f)包含醋酸鈉和醋酸的緩衝劑；g)0.01％(重量)苯扎氯銨；h)0.01％(重量)乙二胺四乙酸二鈉；i)0.6％(重量)硼酸；且其中組合物的pH為約4.5。
7.權利要求1的方法，其中該方法還包括反覆按壓耳屏使所述水懸浮組合物通過開放鼓膜並進入中耳。
8.權利要求1的方法，其中地塞米松具有平均體積小於3μm的平均粒度。
9.權利要求1的方法，其中中耳炎為急性中耳炎。
10.權利要求1的方法，其中中耳炎為慢性化膿性中耳炎。
11.權利要求1的方法，其中包含環丙沙星和地塞米松組合的水懸浮組合物包裝有使用說明書，指出該組合物可用於治療具有開放鼓膜的患者患有的中耳炎。
全文摘要
公開了包含地塞米松和環丙沙星的水懸浮製劑，用於治療具有開放鼓膜的患者患有的中耳感染。
文檔編號A61P31/04GK1555267SQ02818300
公開日2004年12月15日 申請日期2002年9月13日 優先權日2001年9月21日
發明者M·G·沃爾, P·J·康羅伊, M G 沃爾, 康羅伊 申請人:愛爾康公司