含有活性物質芬太尼的透皮治療體系(tts)的製作方法

2023-04-25 04:46:51 2

專利名稱：含有活性物質芬太尼的透皮治療體系(tts)的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種內含活性物質芬太尼的透皮治療體系(TTS)。
芬太尼及芬太尼類似物衍生物，例如薩芬太尼(Sulfentanyl)、卡芬太尼(Carfentanyl)、羅芬太尼(Lofentanyl)及阿芬太尼(Alfentanyl)是非常有效的止痛藥。其低劑量及其物理化學性質如正辛醇/水分布係數、熔點及分子量使其能以有效量透皮供應此類物質，而其藥代動力學性質如快速代謝及較狹窄的治療指數是透皮供給所理想的。
事實上以芬太尼作為活性物質的TTS已上市多年。此體系為所謂的儲庫體系(Reservoirsystem)。對於儲庫體系的理解為一種透皮治療體系，其將含有活性物質的液體或凝膠狀製劑包囊於由不滲透性薄膜及可滲透活性物質的膜形成的囊袋中。不滲透性薄膜充當背層以避免液體或凝膠狀活性物質製劑從囊袋的遠離皮膚的一側滲出。所述可滲透膜充當調節囊袋向皮膚側釋放活性物質的速率。在該側，所述膜另外附有粘貼層用於將整個透皮治療體系固定於皮膚上。
在此特定案例中(Durogesic-TTS)，芬太尼溶於乙醇和水的混合溶液中。此體系進一步的細節可參見專利案US 4,588,580或DE 35 26339，兩者對此均有詳細的描述。
然而，儲庫體系有一個主要的缺點，即含活性物質製劑的藥囊的滲漏現象(例如簡單機械力損壞、切割或撕裂、接合縫的爆裂等)，以致於大片皮膚區域會與活性物質接觸，此接觸的結果會造成劑量的吸收過度。尤其是當使用芬太尼及芬太尼類似物衍生物時，此缺點可能是致命的，因為劑量過大會迅速導致呼吸抑制且由此造成致死事件。許多此類致死或瀕死事件已描述於Clinical Pharmacokinet.2000，38(1)，59-89。
本發明的一個目標是提供一種含有活性物質芬太尼和/或芬太尼類似物衍生物的透皮治療體系，其針對吸收意外過高劑量而為使用者提供經提高的安全性。
此目標是以提供一種透皮治療體系的方式而實現的，其包含背層、活性物質層及於使用前移除的保護層。該活性物質層由合併大量液體微型儲庫的聚合物組成。此類微型儲庫含有活性物質。
研究發現活性物質含於活性物質層的液體製劑內，即使在遭逢機械損害(切割、拉撕、磨耗等)時該層絕對不會滲漏。因此使用者並不會因意外或事先的活性物質層破損而面臨釋放失控或意外的劑量過大的危險。
單純的以外觀而言，此透皮治療體系與第二種主要的TTS類型(基質體系)之間並無不同。
本發明TTS，內部的活性物質層結構僅可在顯微鏡下察覺。液體微型儲庫是以小液滴的形式包埋在(優選者自行粘著)活性物質層中。(此類液滴為近似球形的構造)以此方式構築活性物質層的透皮治療體系在下文中稱為「微儲庫體系」。
此類液體微型儲庫的平均直徑約5-50μm。不過，它們必須小於活性物質層的厚度，否則活性物質液體會溢出。選擇適當液體及調節某些製備參數可影響微型儲庫的大小。
如同基質體系一般，本發明的微儲庫體系的最簡單形式是由三層構造組成活性物質無法滲透的背層、含微型儲庫的自粘層以及在使用前移除的保護層。該體系如

圖1所示。
然而在某些情況下即使是微儲庫體系也必須限制在某些時間內透皮治療體系釋放活性物質的量。這可以通過一種在活性物質層的皮膚側鄰接的膜實現，其可以另外帶有粘貼層用於附著在皮膚上。此皮膚側粘貼層可於製備期間加入限制量的活性物質，在施用該微儲庫體系後，所述粘貼層的活性物質以所述膜所不能控制的方式向皮膚並由此向生物體中釋放。此方法的目的是縮短達到血漿治療量的時間(所謂的「延遲時間(Iag-time)」)。具有膜的微儲庫體系展示於圖2。
適當的活性物質包括芬太尼和/或芬太尼類似物衍生物，優選考慮薩舒芬太尼、卡芬太尼、羅芬太尼及阿芬太尼。優選活性物質是游離鹼的形式，其也可以以醫藥學上可接受的鹽類或游離鹼與該鹼的醫藥學上可接受的鹽類的混合物使用。作為鹽類考慮例如氯化氫、溴化氫、硫酸鹽、硫酸氫鹽、檸檬酸鹽及酒石酸鹽。
如上所述，芬太尼以及芬太尼類似物衍生物的治療指數狹窄。因此對於內含芬太尼或芬太尼類似物的透皮治療體系，其釋放活性物質的速率必須非常精確地控制。
研究中發現，這些使活性物質層具有內聚性且其中包埋著微型儲庫的聚合物或聚合物混合物，必須滿足某些對於活性物質溶解容量及與形成微型儲庫的液體可混性方面的需求。據此，應壓低對於活性物質的溶解容量，以便使多數的活性物質位於微型儲庫內而非在聚合物本身之中。此外，聚合物實質上應與形成微型儲庫的液體不可互混。通過這種措施首先一方面如此才能確保形成微型儲庫，另一方面則是使活性物質在聚合物相中的溶解容量不會太高。
適當的聚合物是親水性的聚合物，優選為具有壓敏粘著性的。此類聚合物包括聚異丁烯類及矽氧烷類(聚矽氧烷類)。耐胺型聚矽氧烷類被證明是特別適用的。根據溶解度研究發現此類聚合物中活性物質的溶解度很低。例如鹼形式的芬太尼在此類聚合物中的溶解度少於0.5重量％。
出產此類耐胺聚合物的廠家例如Dow Corning，商品名為BIO-PSA。此類聚合物的粘性可介於無粘性至中強粘性至強粘性，在此適當的粘性也可以通過各種類型混合和/或添加低分子量物質如矽油來調節。
耐胺聚矽氧烷的優點在於其不具有游離矽氧烷醇基團，因此在鹼性活性物質或鹼性活性物質的鹽類存在下不會導致縮合反應而對於粘合強度有不良影響。此外，其與活性物質分子的極性基團的相互作用也較小。
用於所述聚合物的溶劑包括低極性和/或疏水性溶劑。耐胺型聚矽氧烷可在各種溶劑體系中被提供。最適用於本發明透皮治療體系的製備的溶劑是正庚烷以及類似的烴，微型儲庫的液體與此類溶劑可混性差。
因此，於製備期間，微型儲庫液體內的活性物質溶液分散於聚矽氧烷溶液中，以便用攪拌條件就可以控制待塗覆組合物中的微型儲庫大小。在本說明文中，分散是一種由連續相(由聚合物構成)及彼此不互相接觸的微型儲庫(由液體液滴構成)組成的體系。
所述液體(構成微型儲庫的重要成分)應能與水及有機溶劑至少部分溶混。因此亦可稱為兩性劑。
此外，所述液體對活性物質應具有良好的溶解力，以便在常規TTS活性物質層厚度約30-300μm內容納所需量的活性物質，其相當於30-300g/m2的塗敷重量。
已經證實雙丙甘醇、二甘醇一乙醚、二甘醇二乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇二甲醚、1，3-丁二醇、2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧雜環戊烷、2-吡咯烷酮及N-甲基吡咯烷酮特別適合。除了單獨使用上述物質，當然也可使用其混合物。
表1展示芬太尼在各種適用作為微型儲庫的不同液體中所測得的飽和溶解度。
表1芬太尼在不同液體中的飽和溶解度
*二甘醇一乙醚據此，鹼形式的芬太尼的溶解度在微型儲庫液體中比在聚矽氧烷聚合物中高出約20-50倍。此溶解度遠遠足以使所必須量的活性物質包埋在厚度在200μm以下的微型儲庫基質且具有可接受的面積大小的體系中。
高芬太尼溶解度的微型儲庫液體與同時低芬太奴溶解度的聚矽氧烷聚合物還致使芬太尼的極大部分實質上是溶於微型儲庫內而非溶於聚合物相中。
在施用本發明TTS之前，在TTS中的全部活性物質的50％以上優選處於微型儲庫內，否則因為在聚合物中的溶解度差而造成活性物質層太厚，並使所製成的體系的使用性質變差。
活性物質層中活性物質的總濃度僅介於2-5重量％之間，即約為活性物質在聚合物中的飽和濃度。這意味著，雖然濃度低，活性物質的熱力活性卻最大，即略小於或等於1。
活性物質層中微型儲庫部分可多至40重量％，然而不超過30重量％是有利的。
據研究證實，此類液體中添加提高其粘度的物質是有利的。在此，該物質可涉及能與液體形成凝膠的聚合物。例舉並且也使用於實施例中的是乙基纖維素和羥丙基纖維素。藉助此措施可增進聚合物溶液中液體的分散性，亦可使微型儲庫的直徑較小。
對於具有膜的本發明微儲庫體系，可使用多微孔膜或所謂的分散膜(Verteilungsmembran)。多微孔膜可提供細微的孔隙或通道。活性物質實質上是經由此類孔隙或通道運送，因此其中必須充滿著可供活性物質擴散的介質(例如液體、氣體、凝膠或其它材料)。活性物質的釋放(滲透速率)主要是由孔隙數目、內表面積、孔隙大小以及孔隙或通道充填物的物理化學性質來決定。
分散膜不具有任何孔隙，即活性物質必須經由膜材料本身擴散。因此使用此類膜時，膜的厚度、活性物質的溶解度及在膜材料中的擴散係數均決定活性物質的釋放。特別適宜的分散膜被證明是基於乙烯和醋酸乙烯酯共聚物(EVA)的分散膜。此類膜可以各種不同厚度及不同組合物獲得。通常厚度範圍介於20-150μm之間，醋酸乙烯酯(VA)的含量介於2-25重量％之間。
由於VA含量影響活性物質在EVA聚合物中的溶解度以及擴散係數，其在此類材料的膜的應用中是另一個重要的膜特性參數。實施例中是使用50μm厚，VA含量為9重量％的膜。使用此類膜時可通過使用較薄的膜或VA含量較高的膜提高滲透速率。當然使用較厚的膜並降低VA含量則有相反的效應。
尤其是在未使用膜控制的體系時，所吸收的活性物質，即經皮膚真正被吸收進入血液循環的由TTS釋放的活性物質的量，亦取決於皮膚的滲透性。特別是最外的皮膚層，角質層，形成活性物質滲透的主要屏障。通過使用所謂的強化劑可降低此屏障作用，從而提高活性物質的吸收量。強化劑為技術人員所熟知的，為了避免在本說明的揭示中重複說明，請參見例如David W.Osborne和Jill J.Henke，ViroTex Corporation公開的「Skin penetration enhancers cited in thetechnical literature」及網際網絡http//www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm。
對於本發明透皮治療體系特別有利的是使用脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇或甘油酯作為強化劑，尤其是當使用芬太尼作為活性物質時。
用於活性物質層的製備，將活性物質溶於形成微型儲庫的液體，將此溶液分散於聚合物溶液中。將此分散液塗覆於適當的基質(通常是含粘著塗層的聚酯薄膜)上，並將聚合物溶劑乾燥移除。乾燥條件應選擇不能或僅能移除小部分微型儲庫的溶劑。已經表明優選如此選擇液體及溶劑，即所選用溶劑的沸點至少約低於液體沸點30°，特別優選至少低50°。
將經乾燥的基質膜與體系的背層(通常為不滲透活性物質的薄膜，厚度約15-30μm)粘合，然後將如此獲得的整體層積品模壓取得單個的透皮治療體系。
具有膜的相應微儲庫體系的製備則略為複雜，但塗層及層壓和粘合過程則與製備具有相同的塗層順序的已知體系並無不同。實施例中會詳細描述具有和不具有膜的微儲庫體系的製備。
在使用人類表皮及本領域技術人員熟知的Franz擴散細胞下，對本發明提供三種透皮治療體系，即具有及不具有膜的微儲庫體系，進行滲透研究。組合物及結果總結於表2-5，其製備詳細描述於實施例中。
表2不具有膜的微儲庫體系組合物
*高粘合強度的耐胺型聚矽氧烷粘合劑**二甘醇一乙醚表3製劑A、B以及C的滲透研究結果
*n＝3的平均值表4具有控制膜的體系的組合物
*高粘合強度的耐胺型聚矽氧烷粘合劑**二甘醇一乙醚表5製劑D、E以及F滲透研究的結果
*n＝3的平均值比較具有及不具有膜的微儲庫體系的滲透結果後發現，儘管含活性物質層的相同組成，於72小時後膜體系的活性物質滲透量較低。此現象歸因於膜的控制效應，其使活性物質的釋放限於最大值而與各種皮膚的具體性質無關。
附圖(圖3和4)也表明，通過使用膜，滲透形態呈線性並由此使活性物質的活體吸收在使用期間是均勻進行的。這在製劑C的情況下特別明顯，其顯示出最高的滲透速率。
市場上的TTS(Durogesic)有4種強度，其平均釋放速率為25、50、75及100μm/h。參考這些圖及滲透的研究結果可輕易的計算出體系的表面積。結果總結於表6。
表6計算製劑A-F體系的表面積
計算所得的表面積全落於可接受範圍內。具有膜的微儲庫體系的大小可以通過使用較薄的膜或VA含量較高的膜而製得更小，然而在這種情況下，膜控制活性物質的釋放的效果較低。
因此本發明所提供的微儲庫體系顯示非常良好的滲透速率，其不含控制膜而導致TTS的面積小並適宜貼敷。同時絕對沒有任何由於洩漏使患者過量吸收活性物質的風險。
當微儲庫體系帶有膜時，通過膜(限制活性物質釋放的膜控制)會使貼片較大，但仍可接受。
總而言之，用於芬太尼及芬太尼類似物衍生物的微儲庫體系因此在貼敷舒適和患者安全方面比已知的現有技術具有重要的進步。
以下製備實施例描述具有和不具有膜的微儲庫體系的製備。
實施例11，3-丁二醇液體(製劑A)的微儲庫體系將1g芬太尼鹼溶於9g用3％羥丙基纖維素增稠的1，3-丁二醇。在此溶液中加入54.8g的73％強度的耐胺型聚矽氧烷粘合劑的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，將活性物質溶液快速攪拌分散於聚矽氧烷粘合劑溶液中。然後用刮板將分散液塗覆於經粘著性塗敷的薄膜(此為在使用的前移除的保護層(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度為在去除正庚烷後於30℃經15分鐘乾燥下，塗層重量為135g/m2。經乾燥的薄膜層與一層活性物質不滲透性背層(Scotchpak1220，3M)粘合，將產生的整體層積品模壓成透皮治療體系成品。
實施例2雙丙甘醇液體(製劑B)的微儲庫體系將1g的芬太尼鹽溶於4.6g用2％羥丙基纖維素增稠的雙丙甘醇中。在此溶液中加入30.5g的73％強度耐胺型聚矽氧烷粘合劑的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，將活性物質溶液快速攪拌分散於聚矽氧烷粘合劑溶液中。然後用刮板將分散液塗覆於經粘著性塗敷的薄膜(此為在使用的前移除的保護層(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度為在去除正庚烷後於30℃經15分鐘乾燥下，塗層重量為85g/m2。經乾燥的薄膜層與一層活性物質不滲透性背層(Scotchpak1220，3M)粘合，將產生的整體層積品模壓成透皮治療體系成品。
實施例3Transcutol液體(製劑C)的微儲庫體系將1g的芬太尼鹼(鹼)溶於3g用4％乙基纖維素增稠的Transcutol中。在此溶液中加入22g的73％強度的耐胺型聚矽氧烷粘合劑的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，將活性物質溶液快速攪拌分散於聚矽氧烷粘合劑溶液。然後用刮板將分散液塗覆於經粘著性塗敷的薄膜(此為在使用的前移除的保護層(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度為在去除正庚烷後於30℃經15分鐘乾燥下，塗層重量為65g/m2。經乾燥的薄膜層與一層活性物質不滲透性背層(Scotchpak1220，3M)粘合，將產生的整體層積品模壓成透皮治療體系成品。
實施例4-6具有膜(製劑D，E及F)的微儲庫體系將耐胺型聚矽氧烷粘合劑溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)用刮板將分散液塗覆於經粘著性塗敷的薄膜(此為在使用的前移除的保護層(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度為在去除正庚烷後於30℃經15分鐘乾燥下，塗層重量為20g/m2。經乾燥的薄膜層與一層膜(EVA，50μm，9％VA，3M)粘合。
將得自實施例1-3的層積品移除保護層，並將由活性物質層及背層組成的層積品粘合在此膜上。然後將產生的整體層積品(製劑D、E及F)模壓成的透皮治療體系成品。
圖中展示的組件如下1＝背層2＝具有微型儲庫的活性物質層3＝微型儲庫4＝控制膜5＝與皮膚接觸層6＝可去除的保護層
權利要求
1.一種包含活性物質不滲透的背層、活性物質層和使用前移除的保護層的透皮治療體系(TTS)，其中活性物質為芬太尼和/或芬太尼類似物衍生物和/或芬太尼鹽和/或芬太尼類似物衍生物的鹽，其特徵在於，該活性物質層包含具有微型儲庫分散其間的聚合物。
2.如權利要求1所述的TTS，其特徵在於，所述聚合物是壓敏粘著性聚合物。
3.如權利要求1或2所述的TTS，其特徵在於，所述聚合物是耐胺型聚矽氧烷。
4.如一項或多項上述權利要求所述的TTS，其特徵在於，所述微型儲庫含有液體。
5.如一項或多項上述權利要求所述的TTS，其特徵在於，所述活性物質完全溶於微型儲庫中。
6.如一項或多項上述權利要求所述的TTS，其特徵在於，TTS中的活性物質的至少50％含於微型儲庫內。
7.如一項或多項上述權利要求所述的TTS，其特徵在於，所述液體包含雙丙甘醇、二甘醇一乙醚、二甘醇二乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇二甲醚、1，3-丁二醇、2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧雜環戊烷、2-吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮或其組合。
8.如一項或多項上述權利要求的TTS，其特徵在於，所述液體包含可增加粘度的添加劑，優選乙基纖維素或羥丙基纖維素。
9.如一項或多項上述權利要求所述的TTS，其特徵在於，所述活性物質層內活性物質的濃度低於5重量％，優選低於4重量％。
10.如一項或多項上述權利要求所述的TTS，其特徵在於，每單位面積的活性物質層的重量介於30-300g/m2之間。
11.如一項或多項上述權利要求所述的TTS，其特徵在於，包含膜及視需要粘貼層。
12.如權利要求11的TTS，其特徵在於，所述膜由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或基於聚乙烯或聚丙烯的多微孔薄膜構成。
13.如權利要求12的TTS，其特徵在於，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物由2-25％醋酸乙烯酯組成，且厚度介於20-150μm之間。
14.如一項或多項上述權利要求所述的TTS，其特徵在於，所述活性物質層還包含一種可提高透過人類皮膚的滲透速率的物質。
15.如權利要求14的TTS，其特徵在於，所述物質屬於脂肪酸類、脂肪酸酯類、脂肪醇類及甘油酯類。
全文摘要
本發明揭示一種含有活性物質芬太尼或芬太尼類似物衍生物的透皮治療體系。為了排除因受損引起的活性物質釋放失控所造成的意外過量，而將活性物質裝入充有液體的微型儲庫的活性物質層中。視需要，活性物質層可附有膜。
文檔編號A61K47/34GK1545407SQ02816427
公開日2004年11月10日 申請日期2002年7月10日 優先權日2001年8月24日
發明者W·米勒, W 米勒 申請人:Lts勒曼治療系統股份公司