抗真菌劑—2-[(2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞肼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙...的製作方法

2023-04-25 06:54:31

專利名稱：抗真菌劑—2-[(2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞肼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種抗真菌的系列化合物或其藥學上可接受的鹽。
背景技術：
真菌病是多發、難治的病症。近年來，由於臨床上抗生素、激素、免疫抑制劑等藥物的大量使用；導管、插管、器官移植等大型手術的普遍開展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趨嚴重，但目前臨床上用於治療真菌病的藥物卻十分匱乏。唑類抗真菌藥物仍是首選，這類抗真菌藥雖然有一定療效，但因其毒副作用明顯，且對深部真菌的感染療效較差， 使其臨床應用受到限制。因此，研發高效、低毒和具有新的作用機制的抗真菌藥物仍是一項十分有意義的工作。

發明內容
本發明的目的是提供一種2-[(2，3_ 二氫-4H-苯並[b]噻喃_4_亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物及其製備方法，還提供一種其藥學上可接受的鹽，還提供一種以該衍生物或其鹽為活性成分的藥物。本發明衍生物的結構式如式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種2-[(2，3- 二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁) 唑-5-乙酸衍生物或其鹽，其衍生物的結構式如下
2.如權利要求1所述的衍生物或其鹽，其特徵在於該衍生物為 2-[(3-苄基-6-氟-2，3-二氫-4!1-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]_4_氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氯-2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃_4_亞基)亞胼基]_4_氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6，8-二氯-2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2- [ (3-苄基-8-甲基-2，3- 二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-三氟甲基-2，3-二氫-4H-苯並 [b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3_苄基-6-氟-7-氯-2， 3-二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3_苄基-6-溴-2，3- 二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氟-2，3-二氫-4!1-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]_4_氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氯-2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃_4_亞基)亞胼基]_4_氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6，8-二氯-2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃_4_亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸；2- [ (3-苄基-8-甲基-2，3- 二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-三氟甲基-2，3-二氫-4H-苯並 [b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[ (3-苄基-6-氟-7-氯-2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-溴-2，3- 二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸。
3.如權利要求1或2所述的衍生物或其鹽，其特徵在於該衍生物鹽是鉀鹽、鈉鹽、鋰鹽、 鈣鹽、鎂鹽、錳鹽、亞鐵鹽、鋁鹽或鐵鹽。
4.一種具有抗真菌作用的藥物，其特徵在於包含式(I)的2-[(2，3_ 二氫-4H-苯並[b] 噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其鹽作為活性成分。
5.如權利要求4所述的藥物，其特徵在於該藥物中加入常規輔料，按照常規工藝，製成藥學上接受的片劑、膠囊劑、口服液劑、錠劑、注射劑、軟膏劑或顆粒劑。
6.如權利要求4或5所述的藥物，其特徵在於該藥物每日用製劑量含有式(I)的2-[(2，3- 二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其鹽10-500mg。
7.如權利要求6所述的藥物，其特徵在於該藥物每日用製劑量含有式(I)的2-[(2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其鹽 50-300mg。
8.如權利要求1所述的衍生物或其鹽的製備方法，其特徵在於該衍生物的製備方法包括如下步驟將R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色滿酮類化合物(A-I) 1重量份與等摩爾數氨基(硫)脲類化合物及用量為硫色滿酮類化合物(A-I)摩爾數的 20%的酸性催化劑在10 50 體積份的醇類溶劑中，以鹽酸調反應液至PH = 3，於50 100°C反應5 20小時，TLC監測反應終點，冷卻到室溫，析出固體，抽濾，用10體積份的無水乙醇淋洗，乾燥得R1、! 2、! 3、! 4、 R5取代的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物(A-2)粗品，以正丁醇為溶劑重結晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物(A-2)精品1重量份與 1 2倍摩爾數的馬來酸酐在10 50體積份冰醋酸中回流反應1 20小時，TLC監測反應終點，趁熱抽濾，用10體積份的無水乙醇淋洗，乾燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的2-[(2， 3- 二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸類化合物 (A-3)。
9.如權利要求8所述的衍生物或其鹽的製備方法，其特徵在於該衍生物的製備方法包括如下步驟取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色滿酮類化合物(A-I) 1重量份與等摩爾數氨基(硫)脲類化合物及用量為硫色滿酮類化合物(A-I)摩爾數的10%的酸性催化劑在30體積份的醇類溶劑中，以鹽酸調反應液至PH = 3，於80°C反應15小時，TLC監測反應終點，冷卻到室溫， 析出固體，抽濾，用10體積份的無水乙醇淋洗，乾燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物(A-2)粗品，以正丁醇為溶劑重結晶得精品；取R1、! 2、! 3、! 4、! 5取代的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物(A-2)精品1重量份與1. 5 倍摩爾數的馬來酸酐在30體積份冰醋酸中回流反應10小時，TLC監測反應終點，趁熱抽濾， 用10體積份的無水乙醇淋洗，乾燥得R1、R2、R3> R4> R5> R6取代的2-[ (2，3- 二氫-4H-苯並 [b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸類化合物(A-3)。
10.如權利要求8或9所述的衍生物或其鹽的製備方法，其特徵在於該衍生物的製備方法中所述的酸性催化劑包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、A1C13、FeCl3、 SnCl4 ；醇類溶劑包括C1-C4醇溶劑。
11.如權利要求1或2所述的衍生物或其鹽在製備用於治療或預防真菌感染藥物中的應用。
12.如權利要求3所述的衍生物或其鹽在製備用於治療或預防真菌感染藥物中的應用。
13.如權利要求11所述的應用，其特徵在於所述的真菌感染為手術後內臟或皮膚真菌感染。
14.如權利要求12所述的應用，其特徵在於所述的真菌感染為手術後內臟或皮膚真菌感染。
15.如權利要求6所述的藥物在製備用於治療或預防真菌感染藥物中的應用。
16.如權利要求7所述的藥物在製備用於治療或預防真菌感染藥物中的應用。
17.如權利要求15所述的應用，其特徵在於所述的真菌感染為手術後內臟或皮膚真菌感染。
18.如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的真菌感染為手術後內臟或皮膚真菌感染。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種2-[(2，3-二氫-4H-苯並[b]噻喃-4-亞基)亞肼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其鹽及其製備方法，還涉及一種以該衍生物或其鹽為活性成分的藥物。通過二倍濃度稀釋法對本發明化合物體外抗真菌活性進行的測試結果顯示，該類化合物對臨床上常見的致病真菌有較強的殺滅作用，並能夠克服目前臨床上廣泛使用的唑類抗真菌藥的毒副作用大、易產生耐藥性等缺陷。
文檔編號C07D417/12GK102453028SQ201010523300
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月22日 優先權日2010年10月22日
發明者劉揚, 孫歷, 李翠麗, 梁隆, 蘇昕, 邢昭彬, 郭春, 駱偉, 黃耀宗 申請人:四川科倫藥業股份有限公司, 瀋陽藥科大學