5，5』位連接的1,1』－聯苯類軸手性配體的製作方法
2023-04-24 18:22:26 2
專利名稱：5，5』位連接的1, 1』－聯苯類軸手性配體的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種化工技術領域的化合物，具體的說，涉及一種5，5′位連接的1，1′-聯苯類軸手性配體。
背景技術：
不對稱催化合成的關鍵是如何設計和合成高選擇性和催化活性的手性催化劑，其中手性配體是催化劑產生不對稱誘導和控制的源泉。C2型手性雙噁唑啉配體，由於其結構的特殊性，被廣泛應用於金屬催化的不對稱反應中，如不對稱環丙烷化反應、分子內Wacker-Type環化反應、烯烴的不對稱氧化反應和分子內[2+1]環加成反應等等。經過30年來的發展，已有大量的手性噁唑啉配體湧現出來，特別是含有各種手性側鏈的手性噁唑啉配體相繼被開發出來。其中軸手性側鏈因其特有的剛性結構，在配體中得到了廣泛的應用。經多年的研究積累含有聯萘結構的軸手性配體BINAP已成功地應用於工業化生產具有光學活性的化合物上。BINAP的成功工業化應用，大大推進了軸手性在配體設計合成上的應用。含有軸手性側鏈的噁唑啉配體也相繼被開發出來，並應用於各種金屬催化的不對稱反應中。
經對現有技術的文獻檢索發祥，E.J.Corey等在《Tetrahedron Letters》(四面體通訊)Vol.36，No.48，pp.8745-8748上發表的「The First EnantioselectiveSynthesis of the Chemotactic Factor Sirenin by an Intramolecular [2+1]Cyclization Using a New Chiral Catalyst」(一類新型手性催化劑通過分子內[2+1]環化反應第一次實現了Sirenin對映選擇性合成)，該文中提出的軸手性配體的設計概念均是在聯芳基軸鄰位加上兩個較大的基團，通過它們的位阻來得到穩定的軸手性，但同樣限制了聯苯可轉動的角度，即限制了二面角。而二面角的大小已被證實影響著不對稱催化反應的催化活性和選擇性。為此設計和合成新型的軸手性配體是有機化學者研究的熱點之一。
發明內容
本發明的目的在於針對現有技術的不足，提供一種5，5′位連接的1，1′-聯苯類軸手性配體，突破了目前軸手性配體的設計概念，使其具有很高的反應活性和立體選擇性，二面角的變化範圍變得更大，從而可篩選出具有更好的不對稱催化效果的軸手性配體。
本發明是通過以下技術方案實現的，本發明提供一種5，5′位連接的1，1′-聯苯類軸手性配體I，該配體的結構式如下 式中n＝5、6、7、8、9或10；R1＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R2＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R3＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R4＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基。
該配體可以是軸具有(R)或(S)構型的非對映異構體化合物，其結構式分別如下 其中n、R1、R2、R3和R4如前所述。
本發明5，5′位連接的1，1′-聯苯類軸手性配體的合成方法，是以2-溴-4-甲氧基苯甲酮為原料經氧化和酯化製得化合物V。化合物V經銅粉偶聯和脫甲基化反應製得5，5′-二羥基-1，1′-聯苯-2，2′-二甲酸甲酯VII。然後化合物VII通過與二滷代烷烴 的反應得到5，5′-位相聯的(R)和(S)構型混合的化合物VIII，然後通過與各種手性氨基醇反應得到(R)和(S)構型的醯胺類化合物IX，最後利用甲基磺醯氯在三乙胺存在下製得一系列(R)和(S)構型的目標配體II和III。
本發明的方法中化合物IV-VII以及軸具有(R)和(S)構型的化合物VIII和IX的結構式如下 軸具有(R)構型的化合物VIII和IX的結構式為 軸具有(S)構型的化合物VIII和IX的結構式為 上述結構中n、R1、R2、R3和R4如前所述。
本發明既含有噁唑啉的中心手性，同時也含有聯苯類的軸手性。該類配體可應用於各種金屬催化的不對稱反應中，如不對稱環丙烷化反應，分子內Wacker-Type環化反應，烯烴的不對稱氧化反應和分子內[2+1]環加成反應等，具有很高的反應活性和立體選擇性，具有較好的應用前景。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助於進一步理解本發明，但不限制本發明的內容。
(1)從2-溴-4-甲氧基苯甲酮製備化合物IV在冰浴下，將溴(2.8mL，35.1mmol)緩慢滴至NaOH(4.5g，111.4mmol)水溶液(10mL)中，攪拌10min，再將2-溴-4-甲氧基苯甲酮(2.1g，9.2mmol)滴至上述反應液中，在室溫下攪拌15h。反應結束後，加入亞硫酸鈉水溶液，以消滅未反應的次溴酸鈉。用乙酸乙酯萃取，分離出中性化合物，再用6N鹽酸在冰浴下酸化水相，出現大量白色固體。抽慮得到白色固體IV(2.0g，95％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.05(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H，Ar-H)，6.91(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H，Ar-H)，3.87(s，3H，OCH3)。
(2)從化合物IV製備化合物V在冰浴下，將二氯亞碸(2.9mL，38.7mmol)緩慢滴加至2-溴-4-甲氧基苯甲酸IV(4.5g，19.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中，升至室溫並加熱回流，TLC監控反應。在2h時反應完畢，蒸除過量二氯亞碸和甲醇，用乙酸乙酯稀釋，用水洗，再用飽和碳酸鈉洗，有機相用無水硫酸鎂乾燥得產物V(4.3g，91％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.87(d，J＝9.2Hz，1H，Ar-H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，6.87(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，Ar-H)，3.90(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)。
(3)從化合物V製備化合物VI在氮氣下，將2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯V(7.3g，29.6mmol)和活化銅粉(7.0g，0.1mol)加熱至160-170℃攪拌反應15h。冷卻後加入乙酸乙酯，過濾，用熱的二氯甲烷洗滌銅粉，蒸除溶劑，用乙酸乙酯和石油醚重結晶得到產物XI(3.0g，61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.02(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.92(dd，J＝8.8，2.8Hz，2H，Ar-H)，6.69(d，J＝2.8Hz，2H，Ar-H)，3.85(s，6H，OCH3)，3.61(s，6H，OCH3)。
(4)從化合物VI製備化合物VII在冰浴下，將3mL乙硫醇滴加至三氯化鋁(0.8g，6.0mmol)的3mL二氯甲烷溶液中，攪拌溶解。在冰浴下將化合物VI(0.3g，1.0mmol)的5mL二氯甲烷溶液滴加至上述溶液中，在0℃下反應2h，升至室溫反應0.5h。用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，用石油醚和乙酸乙酯過柱。分離得到目標產物VII(0.1g，33％)。
1H NMR(CD3COCD3，400MHz)7.87(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.64(d，2H，J＝2.4Hz，Ar-H)，3.52(s，6H，OCH3)。
(5)從化合物VII製備化合物VIII將化合物VII(1.0g，3.3mmol)、無水碳酸鉀(1.4g，9.9mmol)和1，8-辛二溴(0.6mL，3.3mmol)加至200mL DMF溶液中，在室溫下攪拌72h。將反應液過濾，減壓整除DMF，用乙酸乙酯和石油醚過柱得到產物VIII(0.8g，55％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.94(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，6.91(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.76(d，J＝2.4Hz，2H，Ar-H)，4.40(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，3.62(s，6H，OCH3)，1.89-2.01(m，2H，CH2)，1.55-1.67(m，2H，CH2)，1.20-1.53(m，8H，CH2)。
(6)從化合物VIII製備化合物IX(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)將化合物VIII(0.3g，0.7mmol)、無水碳酸鉀(0.4g，2.9mmol)、L-纈氨醇(0.7mL，6.5mmol)和2mL甲醇加入至5mL二口燒瓶中，加熱至50℃，TLC跟蹤反應。等反應結束後用二氯甲烷稀釋，水洗有機相，用無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得產物IX(0.24g，60％)。
(7)從化合物IX製備化合物II和III(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)將上述粗產物IX(0.16g，0.3mmol)溶於10mL二氯甲烷中，並加入三乙胺(1.0mL，7.2mmol)。在冰浴下加入甲基磺醯氯(0.3mL，3.4mmol)，在室溫下反應18小時，TLC幾乎不變。加二氯甲烷稀釋，用水洗，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，用乙酸乙酯和石油醚過柱得到兩個目標產物II(15.1mg)和III(45.5mg)。
II1H NMR(CDCl3，400MHz)7.76(s，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，6.86(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.83(d，J＝2.4Hz，2H，Ar-H)，4.40(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.03-4.15(m，4H，OCH and NCH)，3.65-3.75(m，4H，OCH2)，1.87-1.97(m，4H，CH)，1.55-1.68(m，4H，CH)，1.43-1.54(m，2H，CH)，1.37(m，4H，CH2)，1.20-1.32(m，2H，CH)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，0.79(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)。
III1H NMR(CDCl3，400MHz)7.71(s，2H，Ar-H)，6.85-6.93(m，4H，Ar-H)，4.43(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.30(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.03-4.20(m，4H，OCH and NCH)，3.75-3.90(m，4H，OCH2)，1.90-2.01(m，2H，CH2)，1.48-1.80(m，6H，CH)，1.42(m，4H，CH2)，1.20-1.35(m，2H，CH)，0.81(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，0.80(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)。
該實施例合成方法簡單，收率較高。步驟五可為其他大環化合物的合成提供有效的合成方法。所製備的軸手性配體可與銅、鈀等金屬離子配位催化如不對稱環丙烷化反應，分子內Wacker-Type環化反應，烯烴的不對稱氧化反應和分子內[2+1]環加成反應等。
權利要求
1.一種5，5′位連接的1，1′-聯苯類軸手性配體，其特徵在於，結構通式為 式中n＝5、6、7、8、9或10；R1＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R2＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R3＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R4＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基。
2.如權利要求1所述的5，5′位連接的1，1′-聯苯類軸手性配體，其特徵是，所述的雙噁唑啉配體是軸具有(R)和(S)構型的非對映異構體化合物，其結構式如下 式中n＝5、6、7、8、9或10；R1＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R2＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R3＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；R4＝氫，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基。
全文摘要
一種化工技術領域的5，5′位連接的1，1′－聯苯類軸手性配體。本發明既含有噁唑啉的中心手性，同時也含有聯苯類的軸手性。該類配體可應用於各種金屬催化的不對稱反應中，具有很高的反應活性和立體選擇性，具有較好的應用前景。本發明結構通式如上式，式中n＝5、6、7、8、9或10；R
文檔編號C07D413/00GK1793140SQ20051011223
公開日2006年6月28日 申請日期2005年12月29日 優先權日2005年12月29日
發明者張萬斌, 張勇健, 王飛軍 申請人:上海交通大學