骨粘固劑組合物的製作方法

2023-04-25 01:43:11

專利名稱：：骨粘固劑組合物的製作方法骨粘固劑組合物本發明涉及骨粘固劑組合物製劑。這種組合物可用於治療自然退化和外傷引起的症狀的治療過程中產生的骨缺損或骨折，以及假體和其它植入製品的固定。因此本發明試圖提供外科手術過程中用於粘結骨的粘固劑製劑。已作出多種嘗試來提供機械穩定的骨粘固劑，以提供矯形應用中良好的固定，並能刺激符合強固定的骨反應。牙科學中採用玻璃離聚物粘固劑，但用於矯形應用中缺乏機械強度。磷酸4丐粘固劑有時可見這樣的缺點，即它們太弱，不用銷釘或螺絲等就不能用於重量支承標記。已嘗試在二曱基丙烯酸酯單體(bis-GMA)中含有高含量磷酸三鈣(TCP)的粘固劑製劑，但該製劑的缺點是由於單體的親水特性造成磷酸三鈣的高流失。該單體導致TCP很快重新吸附或溶解，不能很好地附著在骨骼上。諸如bis-GMA、尿烷二甲基丙烯酸酯單體(UDMA)和曱基製成膏狀體系，因為它們不能充^侵蝕聚合物粉末以形:捏塑體。因此，用這些單體製成的粘固劑不具有所期望的良好粘固的加工特性。配製在製劑中無機材料粉末超過50%(乾重)的粘固劑也很困難，因為加工特性很差而且粉末非常乾燥。另一個問題是很難對膏狀體系消毒。本發明提供了包括液體組分和粉末組分的骨粘固劑體系，其中配製液體組分使粉末組分構成帶來的性能得到優化。因此，一方面，本發明提供用於製備骨粘固劑的液體製劑，包含5-35wt。/。分子量至少為250並帶有至少一個親水基團的高分子量二甲基丙烯酸酯單體、5-35wt。/。分子量不超過250並帶有至少一個親水基團的單官能甲基丙烯酸酯單體、30-90wt。/o曱基丙烯酸酯單體。本說明書中所指分子量值為重均分子量。優選構成液體製劑30-90wt。/。的曱基丙烯酸酯單體是曱基丙烯酸曱酯。優選液體製劑包括用於單體分子間聚合反應的活化劑。另一方面，本發明提供用於製備骨粘固劑的粉末製劑，該粉末包含佔粉末製劑20-85Wt。/o的無機填料，和一種或多種佔粉末製劑15-80wt。/。的分子量至少為200,000的生物相容性聚合物。引發劑含量可為粉末製劑的0.10-2.0wt%。又一方面，本發明提供通過以1.9-2.9重量份粉末對1.0重量份液體的比例混合上述液體製劑與上述粉末製劑而形成的骨粘固劑組合物。再一方面，本發明提供骨粘固劑組合物，包含(a)分子量至少為250並帶有至少一個親水基團的高分子量二甲基丙烯酸酯單體、分子量不超過250並帶有至少一個親水基團的單官能甲基丙烯酸酯單體、曱基丙烯酸酯單體與分子量至少為200,000的聚合物之間的聚合反應產物，和(b)佔粘固組合物總重量至少約40wt。/。的無機填料。骨粘固劑可通過液體和粉末製劑的可聚合組分間的共聚反應，由上述液體和粉末製劑製備。通過這種反應形成粘固劑是公知的。該反應可涉及通過適當的活化劑或引發劑或二者引發，這是公知的。例如，選的引發劑包括諸如過氧化苯甲醯的有機過氧化物。引發劑可在粉末製劑中提供或可另外提供。當粉末製劑中提供引發劑時，其含量優選為粉末製劑的至少約0.10wt%,更優選至少約0.20wt%。引發劑含量優選不超過粉末製劑的約2.0wt%,更優選不超過約1.0wt%。反應的引發可採用活化劑。合適活化劑的實例包括某些叔胺，包括N,N-二曱基對曱苯胺或N,N-二羥乙基對甲苯胺。當活化劑是液體時，在某些體系中可很方便地作為液體製劑的組分提供。當引發劑和活化劑在粉末與液體的物理混合期間相互接觸時就能引發聚合反應。液體製劑還可優選包括抑制劑，以抑制單體組分的聚合。這有助於減少諸如曱基丙烯酸酯單體的某些單體在普通儲存條件下能觀察到的自發聚合反應。合適的抑制劑包括氫醌、一曱基氫醌和丁基化羥基曱苯。該抑制劑的含量可為0.001-1.00wt%。粉末製劑中的高分子量聚合物應能參與液體製劑的可聚合組分的聚合，以便在液體製劑的可聚合組分與粉末製劑中的高分子量聚合物之間形成互穿網絡。優選粉末製劑中的高分子量聚合物或液體製劑中的長鏈單體，或更優選這兩者，應能參與交聯反應。交聯可給固化的粘固劑增加結構整體性。粉末製劑中的高分子量聚合物優選在液體和粉末製劑混合時可溶於液體製劑中，以便例如形成溶液或凝膠。混合物的特徵還受到無機填料存在的影響。粉末溶解在液體中形成凝膠有助於提供良好的加工特性，例如通過賦予混合組分類似捏塑體或膏體的特性。液體製劑中優選的長鏈單體應含有親水基團。優選的長鏈單體包括尿烷二曱基丙烯酸酯(UDMA)、二曱基丙烯酸雙乙二醇酯(bis-GMA)、聚二曱基丙烯酸乙二醇酯(PEGDMA)。優選的短鏈單體應含有親水基團。優選的單官能甲基丙烯酸酯單體的實例包括曱基丙烯酸四氬糠酯(THFMA)。優選液體製劑的甲基丙烯酸酯基單體為甲基丙烯酸甲酯。長鏈和短鏈單體上存在的親水基團的實例包括含氧基團和含氮基團。具體的基團包括含氧雜環基團、羥基和胺或醯胺基團。粉末製劑中的填料優選起到4丐離子源的作用。優選釣離子在粘固劑組合物植入病人後能從該組合物中浸出。鈣離子的釋放有助於與強固定一致的骨反應。例如，有助於刺激骨組織生長，尤其是進入在粘固劑材料固化後從該材料浸出鈣離子所導致的骨粘固劑中的孔隙內。摻入具有這些性能的填料賦予組合物"生物活性"。優選的填料包括磷酸鉤(例如P-磷酸三4丐((3-TCP))、硫酸釣和生物玻璃(bioglass)組合物。一般優選選擇含釣化合物組合物，以便其慢慢地再吸著在粘固劑表面上，而不會太快地再吸收或溶解出粘固劑，從而避免發生骨傳導(osteoconduction)。防止粘固劑的降解發展到不可接受的程度也很重要。粉末製劑中填料的含量優選為粉末製劑的至少約20wt%，更優選至少約30wt%,特別是至少約50wt%。粉末製劑中填料的含量優選不超過粉末製劑的約90wt%,更優選不超過約85wt%，特別是不超過約75wt%。混合形成粘固劑的粉末與液體製劑的重量比優選為至少約1.5，更優選至少約1.9,特別是至少約2.0，例如至少約2.12。該比值優選不超過約3.2,更優選不超過約2.9,特別是不超過約2.75，例如不超過約2.57。粘固劑組合物中填料的含量優選為組合物總重量的至少約10wt%,更優選至少約25%,特別是至少約40%，例如至少約50%或至少約51%。粘固劑組合物中填料的含量優選不超過組合物總重量的約70wt%,更優選不超過約65%,特別是不超過約63%,例如不超過約55%。無機填料優選具有至少約ljam,更優選至少約3pm的中值粒度(用BeckmanCoulter雷射衍射粒度分析儀測量)。無機填料顆粒的粒度優選不大於約20pm,更優選不大於約15)am。粉末中的高分子量聚合物可以是單一聚合物或聚合物的組合。它有助於改變錨固層材料硬化前的粘度。在本實施方案中，為了實現類似捏塑體的稠度，將粘稠單體與液體製劑中的可聚合組分以及粉末製劑中的高分子量聚合物一起使用。合適的聚合物包括聚(曱基丙烯酸甲酯)、曱基丙烯酸曱酯共聚物。合適的共聚物通過單體與曱基丙烯酸曱酯的共聚反應製備，這種單體包括苯乙烯、曱基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸甲酯。丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物是優選的共聚物。粉末製劑中高分子量聚合物的分子量(數均)優選為至少約200,000。更優選其分子量為至少約500,000,最優選為至少約750,000。粉末製劑中高分子量聚合物的含量優選為粉末製劑的至少約15wt%,更優選至少約25wt。/。，特別是至少約40wt。/c)。粉末製劑中高分子量聚合物的含量優選不超過粉末製劑的約85wt%，更優選不超過約80wt%,特別是不超過約70wt%。所得骨粘固劑優選具有由ISO5833的方法測量的至少為70MPa的抗壓強度。採用起到鈣離子源作用的填料具有至少在合適條件下刺激骨骼生長的優點。骨骼可經過一段時間，例如6個月或更長時間，向粘固劑組合物內生長几孩i米深度，例如至少約50^im,或至少約100nm,優選至少約250(im,更優選至少約lmm深度，以及有可能更大的深度，例至少約2mm,或至少約4mm。賦予粘固劑組合物有用的加工特性，儘管^:在高填充的無機填料材料。因此，粘固劑組合物可具有捏塑體而非膏體的稠度。這使得本發明粘固劑的加工特性與現行的外科粘結技術相容。這可與公知的往往具有膏狀稠度的高填料比例(例如50Wt。/。或更高)的粘固劑組合物形成對比。採用液體組分中所用的單體混合物有助於在粘固劑中採用高無機填料填充。本發明的單體混合物保證了粉末與液體混合時形成的填料分散體均勻。現有技術組合物的缺點是混合時形成的填料分散體不均勻。不希望受理論約束，但據本發明所用單體的共混物產生的親水性能有助於控制水合填料的分散。而且認為液體單體混合物能對填料中4丐的洗脫以及水的攝取產生影響。這些影響顯現的程度可通過改變粘固劑組合物中單體的總量以及液體的組成來控制。本發明的骨粘固劑組合物解決了現有技術的部分或全部問題。特別是，已知的骨粘固劑往往含有無機粉末填料和可固化液體單體。如果得到的固化粘固劑太親水，則諸如磷酸《丐的水溶性填料就會很快被再吸收或溶解，不能很好地長期固定於骨組織。本發明的組合物有助於最小化這一問題。本發明的骨粘固劑組合物可用於治療骨缺損，以及治療骨折。它可用於治療自然退化和外傷引起的症狀。本發明的組合物尤其適用於假肢和其它植入製品的固定。本發明粘固劑的性能可有益地用於其它應用。例如，該組合物刺激骨組織生長的能力，尤其是進入在粘固劑材料固化後從該材料表面附近浸出鈣離子所導致的骨粘固劑中的孔隙內的能力，意味著骨粘固劑組合物可在固化後用作植入材料。該材料的性能則能促進植入物的病人自身組織缺損的植k物。4可以是骨骼中的缺損。4材料)用於植入物的錨固層，例如用於修補軟骨缺損。本申請提交的國際申請中公開了軟骨修復植入物，該申請要求英國專利申請號0514074.4的優先權。本申請的說明書中參考引用該申請的說明書中公開的主題。本發明將通過以下實施例舉例說明。實施例1製備含有以下組分的粉末製劑:tableseeoriginaldocumentpage9製備含有以下組分的液體製劑tableseeoriginaldocumentpage9製備含有以下組分的液體製劑tableseeoriginaldocumentpage9以2.33重量份粉末對1重量份液體製劑的比例混合該粉末製劑和液體製劑。實施例3製備含有以下組分的粉末製劑tableseeoriginaldocumentpage10製備含有以下組分的液體製劑tableseeoriginaldocumentpage10以2.0重量份粉末對1.0重量份液體製劑的比例混合該粉末製劑和液體製劑。結果本發明的組合物已經過體內評價。用體重180-230g的8周大Wistar鼠進行植入研究。以40mg/kg體重經腹腔注射5-乙基-5-(l-曱基丁基)巴比妥酸鈉(稱為Nembutal,可從日本大阪的DainipponPharmaceuticalCo.獲得)將鼠全身麻醉進行手術。在每個鼠的兩根脛骨近幹骺端中部引入2x7mm的皮層骨缺損，並刮下骨髓。用生理鹽水灌洗兩個骨缺損的髓管，並隨機塞入膏狀粘固劑。使每種膏體就地固化，以評價骨傳導性。共評價30隻鼠，一條腿用實施例3的組合物，一條腿用CMW1組合物。CMW1是從DePuyInternationalLimited獲得的聚曱基丙烯酸曱酯骨粘固劑商品，用作對照物。有6隻鼠分別在手術後4、8、12、26和52周死亡。實施例3的粉末由曱基丙烯酸曱酯-丙烯酸曱酯共聚物、惰性磷酸二鈣基質中的過氧化苯曱醯和P-TCP組成。(3-TCP的平均粒度為8iam。實施例3的液體由甲基丙烯酸曱酯單體、尿烷二曱基丙烯酸酯單體、曱基丙烯酸四氬糠酯單體和二曱基對曱苯胺以及氬醌組成。該粉末和液體的組成示於以上實施例3。粉末與液體的重量比為約2.25。實施例3中P-TCP的含量超過粘固劑總重量的50wt。/。(約53%)。由實施例3的粉末和液體製劑形成的粘固劑能直接接觸骨骼，而不用在每個時間間隔介入試樣的軟組織。接觸顯微射線照相術顯示該粘固劑與骨骼直接接觸。在CMW1與骨骼之間總是存在軟組織層。還顯示在4周內觀察到骨組織已侵入實施例3的邊緣粘固劑中，而在更長時間後觀察到更深的侵入。組織檢查所見表明，實施例3的粘固劑是生物相容性的，掃描電子顯微鏡照片中所見骨組織侵入實施例3的粘固劑中表明粘固劑組分沒有毒性作用。還證明該粘固劑是優異的骨傳導材料，因為一半以上的粘固劑邊緣在植入4周內都與骨骼直接接觸，而植入26周後有更多的部分接觸。因此證明了實施例3的粘固劑明顯優於試樣CMW1。權利要求1.一種用於製備骨粘固劑的液體製劑，包含5-35wt％分子量至少為250並帶有至少一個親水基團的高分子量二甲基丙烯酸酯單體、5-35wt％分子量不超過250並帶有至少一個親水基團的單官能甲基丙烯酸酯單體、30-90wt％甲基丙烯酸酯單體。2.權利要求1的液體製劑，其中長鏈單體選自尿烷二曱基丙烯酸酯(UDMA)、聚二曱基丙烯酸乙二醇酯(PEGDMA)和二曱基丙烯酸雙乙二醇酯(bis-GMA)。3.權利要求1的液體製劑，其中短鏈單體是不能交聯的親水單體。4.權利要求1的液體製劑，其中短鏈單體是曱基丙烯酸四氫糠酯(THFMA)。5.權利要求1的液體製劑，其中構成液體製劑30-90wt。/。的曱基丙烯酸酯單體是曱基丙烯酸甲酯。6.權利要求1的液體製劑，其中親水基團是含氧和/或含氮基團。7.權利要求1的液體製劑，包括數量為0.001-1.00wtM的抑制劑，改抑制劑抑制所述製劑的可聚合組分的聚合。8.—種用於製備骨粘固劑的粉末製劑，該粉末包含佔粉末製劑20-85wt。/。的無機填料、一種或多種佔粉末製劑15-80wto/o的分子量至少為200,000的生物相容性聚合物和佔粉末製劑0.10-2.0wt。/o的引發劑。9.權利要求8的粉末製劑，其中無機填料是含鈣化合物。10.權利要求9的粉末製劑，其中含鈣化合物選自磷酸鈣(例如(3-磷酸三鉤)、硫酸釣和生物玻璃。11.權利要求8的粉末製劑，其中引發劑是有機過氧化物。12.權利要求8的粉末製劑，其中高分子量聚合物包括佔粉末組合物15-80wty。的一種或多種分子量至少為200,000的生物相容性聚合物和佔粉末組合物0.10-2.0wt。/。的引發劑。13.—種骨粘固劑組合物，其通過以1.9-2.9重量份粉末對1.0重量份液體的比例混合權利要求1至7任一項的液體製劑與權利要求8至12任一項的粉末製劑而形成。14.一種骨粘固劑組合物，包含(a)分子量至少為250並帶有至少一個親水基團的高分子量二甲基丙烯酸酯單體、分子量不超過250並帶有至少一個親水基團的單官能曱基丙烯酸酯單體、曱基丙烯酸酯單體與分子量至少為200,000的聚合物之間的聚合反應產物，和(b)佔粘固組合物總重量至少約40wt。/。的無機填料。15.權利要求13或14的骨粘固劑組合物，其中無機填料佔粘固劑組合物總重量的至少約50wt%。全文摘要骨粘固劑組合物包含(a)分子量至少為250並帶有至少一個親水基團的高分子量二甲基丙烯酸酯單體、分子量不超過250並帶有至少一個親水基團的單官能甲基丙烯酸酯單體、甲基丙烯酸酯單體與分子量至少為200,000的聚合物之間的聚合反應產物，和(b)佔粘固組合物總重量至少約40wt％的無機填料。文檔編號A61L24/00GK101217986SQ200680024581公開日2008年7月9日申請日期2006年7月10日優先權日2005年7月8日發明者D·巴克,R·科瓦爾斯基申請人:德普伊國際有限公司