光學活性的多沙唑嗪鹽的製作方法

2023-04-25 01:32:41

專利名稱：光學活性的多沙唑嗪鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有光學活性的多沙唑嗪鹽和使用該鹽的特異性的治療良性前列腺增生的多沙唑嗪製劑，其可以具有特異性地作用於前列腺內的α1受體，同時可以減少多沙唑嗪的全身性反應。更具體的，本發明涉及光學活性的(-)(左旋)多沙唑嗪鹽酸鹽及其I型、II型和III型結晶。以及使用該光學活性的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的I型、II型或III型結晶的特異性治療良性前列腺增生的(-)多沙唑嗪製劑。
背景技術：
良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)是常見的、多發的男性老年病之一。據統計，50歲以上的男性BPH發病率約30％～50％，70歲～79歲的老年男性BPH發病率為70％，80歲以上的老年男性約90％以上(吳階平主編，《實用泌尿外科學》，北京，人民軍醫出版社，1991，296頁；徐積德，良性前列腺增生治療藥(Epristcide)，國外醫學一合成藥、生物製劑分冊，1995，16240)。我國已步入老齡化社會，BPH應引起社會的廣泛關注。BPH目前多採用手術治療，雖然效果較好，但是仍有20％手術患者的症狀不能得到根本緩解；因此人們力求尋找藥物和損傷性小的非手術方法替代外科治療。
BPH患者出現的尿路梗阻表現，一方面源於增大前列腺所致的機械性梗阻，另一個更主要的原因是前列腺和膀胱頸部平滑肌收縮導致的動力性梗阻。研究發現，交感神經系統對前列腺平滑肌功能的調節發揮著重要作用；如脊髓麻醉阻滯全部神經時，可導致尿道閉合壓下降47％，阻斷α受體能產生相似的降壓作用。這些動力學變化說明，藥物阻滯支配前列腺運動的交感腎上腺素能神經，具有重要的臨床意義，這構成了α受體阻滯劑治療BPH的基礎。
α受體在體內廣泛分布，在泌尿生殖系統中分布在前列腺內、包膜、尿道、膀胱頸，尤其是前列腺基質內最多。α受體又可分為α1和α2受體。研究發現，分布在前列腺平滑肌上的主要是α1受體。因此，對α1/α2受體有高度選擇性的拮抗劑，可以有效地改善尿路梗阻症狀(EriLM，Tveter KJ，α-Blockade in the treatment of symptomatic benignprostatic hyperplasia，J Urol.，1995，154923～934.)。
(±)多沙唑嗪(Doxazosin)最早公開於US4,188,390中，該藥物由Pfizer公司開發，並於1988年上市，是長效選擇性α1受體阻斷劑，已被用於治療高血壓和前列腺肥大(《默克索引》Merck Index，第12版，1996年，第3489條)。其結構如下 該化合物的系統命名為4-氨基-2-[4-(1，4-苯並二氧六環-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或記作1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯並二氧六環-2-基)羰基]哌嗪)。目前市售的多沙唑嗪製劑為甲磺酸鹽，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋體混合物。
儘管(±)多沙唑嗪作為選擇性α1受體阻斷劑，可以緩解BPH尿路梗阻的症狀，但是發現其具有非常明顯的心血管方面的副作用，例如低血壓、眩暈、頭痛、口乾、不安、緊張、出汗、心動過速和皮膚潮紅等(Lepor H，Knapp-Maloney G，Sunshine H.A dose titrationstudy evaluating terazosin，a selective，once-a-day α1-blocker for thetreatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia，J Urol.，1990a，144(6)1393～7；Fulton B，Wagstaff AJ，Sorkin EM.DoxazosinAn update of its clinical pharmacology and therapeuticapplications in hypertension and benign prostatic hyperplasia，Drugs，1995，49(2)295～320.)。
Hatano等通過放配基和離體實驗研究了(±)多沙唑嗪及其對映體(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪在人前列腺組織的藥理學特性(Hatano A，Tang R，Walden PD，et al.The α-adrenoceptorantagonist properties of the enantiomers of doxazosin in the humanprostate，Eur J Pharmacology，1996，313(1-2)135～143.)。研究結果表明，(±)多沙唑嗪及其對映體對α1受體有高選擇性和高親和力。離體實驗證明，(±)多沙唑嗪及其對映體競爭性拮抗苯腎上腺素引起人離體前列腺平滑肌收縮反應，三者的拮抗參數即pA2值相同(Yamada S，Suzuki M，Tanaka C，et al.Comparative study on α1-adrenoceptor antagonist binding in human prostate and aorta，Clin.Exp.Pharmacol Physiol.，1994，21(5)405～11)。因此，(±)多沙唑嗪、(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪對心血管系統的立體選擇性成為人們十分關心的重要問題。如果兩個對映體中的某一個藥物對心血管系統的作用弱於另一個對映體同時也弱於(±)多沙唑嗪，則該藥物可能成為心血管系統副作用小且治療BPH效果更為專一的單一對映體藥物。
發明名稱為「治療良性前列腺增生和動脈粥樣硬化的方法和(+)多沙唑嗪的組合物」(Methods and Compositions of(+)Doxazosin forthe Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)的WO94/09785號公報中公開了(+)多沙唑嗪的選擇性治療良性前列腺增生症的效果，其中描述到「(-)多沙唑嗪誘發低血壓反應，而(+)多沙唑嗪不具有低血壓反應；因此(+)多沙唑嗪優於(±)多沙唑嗪，更適合於治療良性前列腺增生症。臨床人用劑量為每日0.5～10mg，單次或分次服用；最適劑量每日0.5～5mg，單次或分次服用」。但是在同一申請人提交的發明名稱為「治療良性前列腺增生和動脈粥樣硬化的方法和(-)多沙唑嗪的組合物」(Methods andCompositions of(-)Doxazosin for the Treatment of Benign ProstaticHyperplasia and Atherosclerosis)WO94/09783號公報中也公開了(-)多沙唑嗪的選擇性治療良性前列腺增生症的效果，其中描述到「(+)多沙唑嗪誘發低血壓反應，而(-)多沙唑嗪不具有低血壓反應；因此(-)多沙唑嗪優於(±)多沙唑嗪，更適合於治療良性前列腺增生症。臨床人用劑量為每日0.5～10mg，單次或分次服用；最適劑量每日0.5～5mg，單次或分次服用」。
因此，可以認為，關於(-)或(+)多沙唑嗪的選擇性治療BPH的效果，仍然是不清楚的。此外，關於(-)或(+)多沙唑嗪治療BPH的特異性，現有技術文件也不清楚甚至自相矛盾。因此，對於研製治療BPH的新藥造成混亂。
同時，上述文獻中也沒有公開關於光學活性多沙唑嗪的鹽的內容，因此對於光學活性多沙唑嗪的鹽，目前也知之甚少。

發明內容
本發明人等通過長期深入研究，發現了以下所記載的左旋多沙唑嗪的鹽酸鹽，以下記作(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，及其多晶型物-I型、II型和III型結晶。另外，本發明人等還發現通過採用(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，可以獲得良好的治療BPH的效果，同時可以降低用藥量，而且減少心血管方面副反應的發生。本發明就是在以上研究的基礎上完成的。
具體的，本發明的內容如下1.(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。
2.如1所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角6.7°、7.7°和25.9°處具有衍射峰的I型結晶。
3.如2所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖2所示的X-射線衍射模式的結晶。
4.如1所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角為20.4°、22.6°、28.1°和32.0°左右具有衍射峰的II型結晶。
5.如4所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，衍射峰相對強度最大的峰位於2θ角22.6°左右。
6.如4所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖4所示的X-射線衍射模式的結晶。
7.如1所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角11.3°、12.8°和23.6°左右處具有衍射峰的III型結晶。
8.如7所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，其衍射峰相對強度最大的峰位於2θ角11.3°左右。
9.如7所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖6所示的X-射線衍射模式的結晶。
10.特異性治療良性前列腺增生的多沙唑嗪製劑，其中含有權利要求1～9中任何一項的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，且實質上不含(+)多沙唑嗪。
附圖簡要說明

圖1是製備例5所得的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽I型結晶的紅外吸收光譜。
圖2是製備例5所得的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽I型結晶的X射線衍射光譜。
圖3是製備例4所得的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽II型結晶的紅外吸收光譜。
圖4是製備例4所得的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽II型結晶的X射線衍射光譜。
圖5是製備例3所得的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽III型結晶的紅外吸收光譜。
圖6是製備例3所得的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽III型結晶的X射線衍射光譜。
具體實施例方式
以下具體介紹本發明。
本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽是指系統命名為(-)4-氨基-2-[4-(1，4-苯並二氧戊環-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的單鹽酸鹽，具有如下式(II)所示的結構 本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽應當為基本上光學純的物質，所謂光學純是指(-)多沙唑嗪鹽酸鹽中，根據製備工藝，實際上不含或者含有含量不影響(-)多沙唑嗪的藥理活性的(+)多沙唑嗪的(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪的混合物。所謂含量不影響(-)多沙唑嗪的藥理活性的混合物，ee值應當在80％以上，優選90％以上，更優選95％以上，再優選98％以上，最優選99％以上或100％。
本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的旋光度，在採用PERKIN-ELMER 241型旋光度測定儀，濃度1mg/ml的DMSO(二甲基亞碸)溶液中，其旋光度[α]為-65.6°。
(-)多沙唑嗪鹽酸鹽具有多種晶型，現已發現了以下(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的I型、II型和III型結晶。
三種結晶的理化性質如下1.晶型I(無定型)溶解度溶解於乙醇、水、甲醇、二甲基亞碸等溶劑。
熔點沒有固定的熔點旋光度[α]-65.6°紅外光譜見圖1X-射線粉末衍射(CuKα1)見圖22.晶型II溶解度溶解於二甲基亞碸，微溶於熱水，不溶於其他溶劑熔點266.1～267.6℃旋光度[α]-65.6°紅外光譜見圖3X-射線粉末衍射(CuKα1)見圖43.晶型III溶解度溶解於二甲基亞碸、熱水，微溶於水，不溶於甲醇和乙醇。
熔點265.9～266.6℃旋光度[α]-65.6°紅外光譜見圖5X-射線粉末衍射(CuKα1)見圖6具體來說，I型結晶，其在2θ角6.7°、7.7°和25.9°等處有衍射峰，衍射峰基峰位於25.9°左右。該I型結晶的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收位于波數1600cm-1左右處，另外在1500cm-1左右和1650cm-1左右的吸收峰也較強。
具體的，圖2中I型結晶的衍射圖譜總結如下

從圖2的X-射線衍射圖譜觀察，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的I型結晶實際上屬於無定形物。相對於其它2種結晶，I型結晶具有最佳的水溶解性。
(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽II型結晶，其在2θ角20.4°、22.6°、28.1°和32.0°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位於22.6°左右。該II型結晶的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數1600cm-1左右，同時在波數1200～1300cm-1、1400～1500cm-1和1600～1700cm-1間均具有極強的吸收。
具體的，圖4中II型結晶的衍射圖譜概括如下

(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽的III型結晶，其在2θ角11.3°、12.8°和23.6°左右處有衍射峰，其衍射峰基峰位於11.3°左右。該II型結晶的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的紅外最大吸收也是位于波數1600cm-1左右，同時在波數126cm-1左右和1500cm-1左右也具有較強的吸收。
具體的，圖6中III型結晶的衍射圖譜概括如下

根據我們的研究，III型結晶性質非常穩定，在室溫下放置2年之後，其X射線衍射圖譜和紅外吸收光譜基本不發生變化。
本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽包括以上所有3種晶型，但並不僅限於此3種晶型。
以下對本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的製備方法進行介紹。
本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽可以採用常規的光學拆分方法進行。例如，可以通過拆分市售的外消旋多沙唑嗪(以下記作(±)多沙唑嗪)進行，首先將市售的(±)多沙唑嗪鹽鹼化，然後通過色譜法或者結晶法進行拆分得到(-)多沙唑嗪游離鹼，之後用鹽酸酸化即得。
例如，可以使用普通製備量色譜柱，採用常規方法按照普通的分離方法進行拆分，例如在流動相中加入手性添加劑，通過手性添加劑與所要分離的外消旋多沙唑嗪的相互作用，使得(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪具有不同的保留時間，從而實現分離。之後，去除手性添加劑，用鹽酸(或者HCl的有機溶劑溶液等)酸化，即可獲得本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。
或者，也可以採用具有手性填料的手性分離柱，按照常規方法進行色譜分離。
另外，不通過對(±)多沙唑嗪進行拆分，而是通過對手性中間體進行拆分，之後進行合成，也可以直接獲得光學活性的左旋多沙唑嗪或者多沙唑嗪鹽酸鹽，即(-)多沙唑嗪或者(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。
例如，可以首先將式(III)的外消旋苯並二氧六環基羰基哌嗪(以下簡稱側鏈鹼I)拆分，
得到式(IV)所示的左旋苯並二氧六環基羰基哌嗪(以下簡稱(-)側鏈鹼I)， 然後與式(V)所示的二甲氧基喹唑啉(其中X表示離去基團如滷素(氯、溴、碘等)、低級烷氧基或者低級烷硫基等)縮合， 得到式(VI)所示的(-)多沙唑嗪游離鹼或者鹽， 將式(VI)的游離鹼用例如HCl-甲醇或者HCl-乙醇等溶液酸化，即可獲得式(II)所示的本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。另外，當X為氯的情況下，通過縮合反應可以直接獲得本發明的目的產物(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，無需進一步的酸化步驟。

在拆分側鏈鹼I的時候，可以採用常規拆分方法，如採用與光學活性酸反應生成非對映異構體鹽，根據生成的鹽的溶解度差異，實現消旋側鏈鹼I的拆分。作為所採用的光學活性的酸，例如有D-酒石酸、D-二乙醯酒石酸、D-二苯甲醯酒石酸、D-樟腦磺酸、L-穀氨酸等。從原料的易得、價格等方面考慮，優選D-酒石酸。
另外，除了拆分側鏈鹼I以外，也可以首先拆分式(VII)表示的外消旋酸(以下簡稱側鏈酸II)或其反應性衍生物(如醯滷化物、酸酐、酯等)， 得到式(VIII)表示的(-)側鏈酸II或轉變為其反應性衍生物(如醯滷化物、酯等)， 然後與另外製備的式(IX)表示的中間體III反應， 得到式(VI)所示的(-)多沙唑嗪游離鹼或者鹽，
將式(VI)的游離鹼用例如HCl-甲醇或者HCl-乙醇等溶液酸化，即可獲得式(II)所示的本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。另外，當(-)側鏈酸II的反應性衍生物為醯氯的情況下，通過縮合反應可以直接獲得本發明的目的產物(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，無需進一步的酸化步驟。
上述側鏈酸II的反應性衍生物，例如側鏈酸與其它酸形成的複合酸酐如低級烷酸酐、碳酸單酯酐等，與N-琥珀醯亞胺、鄰苯二甲醯亞胺等成的酯、醯氯、醯溴等醯滷化物。
側鏈酸II的拆分方法，可以採用常規方法，例如與光學活性的鹼反應，形成非對映異構體鹽，根據生成的鹽的溶解度差異，實現消旋側鏈酸II的拆分。作為可採用的光學活性的鹼，例如常用的光學活性生物鹼如番木鱉鹼、馬錢子鹼、喹寧、奎尼丁、咖啡鹼、麻黃鹼、D或L-α-苯乙胺、D或L-苯基異丙胺等。
通過後續的實驗例可以證實，在α1受體的特異性阻斷劑(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽中，多沙唑嗪鹽酸鹽對映體對心血管系統α1受體的阻斷作用具有立體選擇性，其中(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的作用最弱。也就是說，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的降壓作用(包括收縮壓和舒張壓)顯著低於(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽與(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。
另一方面，從(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽降低膀胱排尿壓的活性來看，三者的最大降壓幅度分別為6.80±3.21、7.64±3.14和7.52±2.86mmH2O(均值±標準差)，三者的最大抑制效應無明顯差異(P＞0.05)。此外，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對膀胱基礎內壓值無明顯影響(P＞0.05)，多沙唑嗪對映體對正常麻醉大鼠膀胱排尿反射的作用不具有立體選擇性。
所以，在目的為特異性地治療治療良性前列腺增生的時候，優選使用(-)多沙唑嗪及其鹽。
因此，本發明還涉及特異性治療良性前列腺增生的多沙唑嗪製劑，其中含有(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，且實質上不含(+)多沙唑嗪。
本發明的特異性治療良性前列腺增生的多沙唑嗪製劑中所含有(-)多沙唑嗪鹽酸鹽如前所定義，其中的實質上不含(+)多沙唑嗪與前面的敘述也相同。
在用於特異性治療良性前列腺增生的時候，本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的用法、用量等雖然與疾病的症狀、患者的年齡、種族等有關，但是一般來說，對於一般體重(大約60～80kg)的患者來說，每日劑量0.8～3.0mg左右，可以分1～3次服用。
對於給藥方式來說，可以採用口服或非經腸道給藥方式，優選採用口服製劑。當然，也可以採用貼劑、栓劑以及各種DDS(藥物釋放系統)給藥製劑，以提高藥物的釋放均勻性，實現緩釋或者減少首過效應等。
對於口服製劑來說，可以採用片劑、膠囊劑、糖錠劑、顆粒劑、混懸劑或者乳劑等劑型。
上述藥物製劑應當含有各種製劑所必需的藥用輔料，採用常規方法或者與具體劑型相應的製備方法加以製備。因為各種藥物輔料和製劑方法屬於本領域的常識，本發明中不擬對此做出限定。
例如，對於製備片劑或者膠囊劑來說，其製備工藝包括將本發明的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽與賦形劑相混合，製成軟材，造粒，然後裝膠囊或者與潤滑劑等混合打片得到相應的膠囊或者片劑。另外，根據情況，也可以將(-)多沙唑嗪鹽酸鹽與賦形劑的混合物不經造粒直接壓片。
在此，賦形劑包括各種常規的片劑或者膠囊劑中所用的成分，填充劑、崩解劑、粘合劑等。
在此，填充劑如澱粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣等常用填充劑。崩解劑如羧甲基纖維素(及其鹽如鈉鹽)、交聯羧甲基纖維素(及其鹽如鈉鹽)、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等常用崩解劑。粘合劑如聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、澱粉漿等常用粘合劑。潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。
另外，也可以根據具體情況，使用可以賦予片劑或者膠囊劑特定釋放特性的輔料。
由於本發明的製劑中(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的用量較小，因此，為了保證藥物的均勻度等，在與賦形劑混合制軟材之前，也可以預先將(-)多沙唑嗪鹽酸鹽用製造片劑或者膠囊的賦形劑或者其他藥用輔料稀釋，製成倍散後使用。
以下舉出製備例、實驗例和實施例對本發明進行進一步說明，但並非對本發明構成任何限制。
本發明中除非特別說明，所有的百分比均為重量百分比製備例1(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的製備1(1)消旋N-(1，4-苯並二氧六環-2-羰基)哌嗪的製備14.22g(50mm0l)N-(1，4-苯並二氧六環-2-羰基)哌嗪鹽酸鹽，4g(100mmol)NaOH溶於40ml水中，用40ml二氯甲烷萃取3次，蒸乾後得8.84g固體混旋側鏈鹼I。摩爾收率71％。
(2)消旋N-(1，4-苯並二氧六環-2-羰基)哌嗪的拆分12.4g(50mmol)消旋側鏈鹼I(N-(1，4-苯並二氧六環-2-羰基)哌嗪)溶於80ml甲醇中，加入到溶有7.5g D-酒石酸的30ml水溶液中，室溫下加入少量晶種攪拌結晶24hr，過濾得約4.52g(-)側鏈鹼的酒石酸鹽。[α]＝-24～-27°(c＝1，H2O)，摩爾收率46％。(3)(-)側鏈鹼I(N-(1，4-苯並二氧六環-2-羰基)哌嗪))的製備上述(-)側鏈鹼I的酒石酸鹽5g，加入30ml水，NaOH0.6g，溶解後，用30ml二氯甲烷萃取3次，加入硫酸鈉乾燥，蒸乾後得1.0g固體(-)側鏈鹼I。
(4)(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的合成30ml正丁醇中加入1.27克2-氯-4-氨基-6，7，-二甲氧基喹唑啉，1.4克(-)側鏈鹼I，加熱回流4小時，冷卻後過濾，然後用乙酸乙酯洗滌。50℃真空乾燥。得2.5克(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。經HPLC測定，ee＝90％。
製備例2(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的製備2製備例1的(2)獲得的(-)側鏈鹼I的酒石酸鹽4.0g，加入95％乙醇16ml和水4ml重結晶，收量3.2g，[α]＝-30.5°(c＝1，H2O)。除此以外，按上述製備例1方法獲得(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。ee＝95％。
製備例3(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的製備3製備例2的(-)側鏈鹼I的酒石酸鹽按上述步驟再次重結晶。[α]＝-32.0°(c＝1，H2O)。除此以外，按上述製備例1方法獲得(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。ee＝98％。
所得化合物分別進行X射線粉末衍射、熔點、旋光、紅外光譜的測定。
X射線粉末衍射日本Rigaku D/max-2400型粉末X射線衍射儀，CuKα1輻射，石墨單色器，40KV，120mA，2θ掃描範圍3-80°，掃描速度8°/分，步長0.02°；熔點儀瑞士BUCHI公司，B-540型熔點儀。
旋光度測定 儀器PERKIN-ELMER 241型、溶劑DMSO(二甲基亞碸)、濃度1mg/ml。
溫度20±0.5℃紅外測定 儀器Nicolet Magna-IR550型KCl片熔點265.9～266.6旋光度[α]-65.6紅外光譜見圖5X-射線粉末衍射見圖6如上所述，經過手性拆分和合成，獲得了III型結晶的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。
製備例2晶型I的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的製備0.2克上述製備例1所得的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽加入10ml水中，加熱回流溶解後，迅速冷卻結晶。過濾後50℃真空乾燥。得0.12克(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，為晶型I。
按製備例3同樣方法進行X射線粉末衍射、熔點、旋光、紅外光譜的測定。
熔點沒有固定的熔點旋光度[α]-65.6紅外光譜見圖1X-射線粉末衍射見圖2製備例3晶型II的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的製備0.2克上述製備例1所得的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽加入10ml水中，加熱回流溶解後，60℃過濾結晶。過濾後50℃真空乾燥。得0.18克(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，為晶型II。
按製備例3同樣方法進行X射線粉末衍射、熔點、旋光、紅外光譜的測定。
熔點266.1～267.6℃旋光度[α]-65.6紅外光譜見圖3X-射線粉末衍射見圖4實驗例1 多沙唑嗪及其對映體對兔血管α1受體的拮抗特性本實驗例通過兔離體胸主動脈、頸總動脈等模型，研究了α1受體拮抗劑(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽及其對映體(鹽酸鹽)對心血管α1受體的拮抗作用及其在血管上的藥理學特性。
實驗方法紐西蘭種白兔，雄性，體重2.5～3.5Kg，由河北醫科大學實驗動物中心提供。
(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽，市售品；(+)多沙唑嗪鹽酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽按照製備例1方法製得；鹽酸地昔帕明、鹽酸普萘洛爾、醋酸去氧皮質酮、哌唑嗪鹽酸鹽和重酒石酸去甲腎上腺素(NA)購自Sigma公司。除醋酸去氧皮質酮溶於1，2-丙二醇外，其他試藥溶解於雙重蒸餾水中。
由兔耳靜脈注射戊巴比妥鈉淺麻醉後，放血處死動物。立即取出胸主動脈、頸總動脈、耳動脈、腸繫膜動脈和肺動脈，剝離脂肪和其他結締組織。為了避免血管內皮鬆弛對實驗結果的影響，以表面粗糙的聚乙烯插管(外徑略小於血管內徑)小心摩擦血管內腔去除內皮。動脈環標本(長度為4mm)管腔中平行穿入兩個鎢絲環，一環固定於10ml浴槽下方的固定支撐點上，另一個鎢絲環連接於浴槽上方的張力傳感器，傳感器連接於四道生理記錄儀(ERT-884型，河南開封友林電子有限公司)。
於胸主動脈、頸總動脈、耳動脈、腸繫膜動脈和肺動脈標本分別施以4.0g、3.0g、2.0g、1.5g和2.5g的前負荷，並使標本在營養液中平衡1.5h。營養液成分(mmol·L-1)為NaCl133，KCl4.7，NaH2PO41.35，NaHCO316.3，MgSO40.61，glucose7.8and CaCl22.52，pH7.2。營養液保溫37℃±0.5，持續通含95％O2+5％CO2混合氣。實驗開始前加入去甲腎上腺素(NA)預收縮血管，待張力穩定後，加入乙醯膽鹼(Ach)1mol·L-1以檢查內皮功能的有無，該濃度的Ach不產生任何舒張反應作為完全去除內皮的指標。
在浴槽溶液中，加入鹽酸地昔帕明(10-7mol·L-1)、醋酸去氧皮質酮(5×10-6mol·L-1)和鹽酸普萘洛爾(10-6mol·L-1)，分別阻斷NA的再攝取以及β受體。每個標本作6次NA累積量效曲線，棄去第1、2次的實驗結果，並在進行第4、5、6次實驗前30分鐘，將三個不同濃度(0.03，0.1和0.3μmol·L-1)的(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽分別加入浴槽溶液。每個標本只給一種拮抗劑。使用PHARM/PCS程序(第四版)中的Schild Plot計算pA2值。(樣本數見各表)1.(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發兔胸主動脈收縮的影響在給予各種多沙唑嗪之前，各組胸主動脈NA量效曲線的Emax和EC50值無明顯差異(P＞0.05)。各組分別給予(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3mol·L-1後，隨著拮抗劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，但Emax不變(P＞0.05)。(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等於1(P＞0.05)，表明三種拮抗劑抑制NA收縮反應的作用方式為競爭性拮抗。(+)多沙唑嗪的pA2值明顯大於(±)多沙唑嗪的pA2值，而(-)多沙唑嗪的pA2值明顯小於(±)多沙唑嗪的pA2值，結果見表1。
2.(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發兔頸總動脈收縮的影響在給予各種多沙唑嗪之前，各組胸主動脈NA量效曲線的Emax和EC50值無明顯差異(P＞0.05)。分別給予三個不同濃度(0.03、0.1、0.3μmol·L-1)的(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽後，隨著拮抗劑濃度增加，NA量效曲線均呈現平行右移，Emax值不變(P＞0.05)。((±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot斜率等於1(P＞0.05)，表明三種拮抗劑抑制NA收縮反應的作用方式為競爭性拮抗。(+)多沙唑嗪的pA2明顯大於(±)多沙唑嗪，而(-)多沙唑嗪的pA2值明顯小於(±)多沙唑嗪，結果見表1。
表1 多沙唑嗪及其對映體對兔離體胸主動脈和頸動脈的pA2值

均值±標準差，cP＜0.01與(±)多沙唑嗪比較。
3.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發兔耳動脈收縮反應的影響給予哌唑嗪(Pra)鹽酸鹽1、10、100nM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線右移，Schild plot分析結果表明，Pra的作用為非競爭性拮抗(斜率小於1)。給予(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等於1(P＞0.05)。給予(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等於1(P＞0.05)。此外，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值明顯小於(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值，結果見表2。
表2 多沙唑嗪對映體對兔離體耳動脈的pA2值

均值±標準差，**P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較，▲▲P＜0.01與1比較。
4.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發兔腸繫膜動脈收縮反應的影響給予Pra1、10、100nM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變(P＞0.05)，Pra的Schild plot的斜率等於1。給予(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等於1。給予(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等於1。此外，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值明顯小於(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值，結果見表3。
表3多沙唑嗪對映體對兔離體腸繫膜動脈的pA2值

均值±標準差，**P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較。
5.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對去甲腎上腺素(NA)誘發兔肺動脈收縮反應的影響給予Pra1、10、100nM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線右移，Schild plot分析結果表明，Pra的作用屬非競爭性拮抗(斜率小於1)。給予(+)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等於1。給予(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.03、0.1、0.3μM後，隨著阻斷劑濃度增加，NA量效曲線平行右移，Emax值不變，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的Schild plot的斜率等於1。此外，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值明顯小於(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值，結果見表4。
表4 多沙唑嗪對映體對兔離體肺動脈的pA2值

均值±標準差，**P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較，▲▲P＜0.01與1比較。
從上述表1～4所示結果可見，在兔離體胸主動脈、頸總動脈兔耳動脈、腸繫膜動脈和肺動脈，多沙唑嗪及其對映體三種阻斷劑拮抗NA誘發收縮反應的pA2值不同，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值明顯低於其消旋體及(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的pA2值。因此，各對映體對兔動脈血管平滑肌α1受體的阻斷作用具有立體選擇性，其中(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的作用最弱。
實驗例2 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠血壓及心室內壓的影響實驗方法雄性Wistar大鼠，體重250～300g，由河北醫科大學實驗動物中心提供。
試劑同實驗例1。
頸總動脈血壓的測定雄性Wistar大鼠，用25％烏拉坦(2g/kg，其中1g/kg皮下注射，1g/kg腹腔注射)麻醉，仰臥固定，頸前正中做縱行皮膚切口，行氣管插管以保持呼吸道通暢，用鑷子分離筋膜、肌間隙，游離出左側頸總動脈後，細線結紮遠心端，動脈夾固定近心端。用眼科剪刀在動脈壁上作一小切口，將充有肝素(25kU/L)生理鹽水的硬質聚乙烯導管(內徑1mm)插入動脈，細絲線結紮固定，管的另一側經三通、壓力換能器與八道生理記錄儀相連，用於測定頸總動脈血壓。將心電電極與一鋼針用膠布纏繞固定，鋼針刺入大鼠四肢皮下，引導心電，用於測定心率。5號半輸液針頭通過膠管與另一個三通相連，其中充有已排空氣泡的生理鹽水。左後肢骨靜脈處做縱行皮膚切口，暴露股靜脈，將5號半輸液針頭刺入股靜脈，膠布固定，以備靜脈給藥用。
左心室內壓的測定 雄性Wistar大鼠，用25％烏拉坦(2g/kg，其中1g/kg皮下注射，1g/kg腹腔注射)麻醉，仰臥固定，頸前正中縱行切口，氣管插管，分離右側頸總動脈後結紮其遠心端。把聚乙烯導管(內徑1mm)用肝素(25kU/L)生理鹽水充滿後經三通與壓力換能器和八道生理記錄儀相連。動脈夾夾住頸總動脈近心端，用眼科剪刀在動脈壁上作一小切口，將液體石蠟潤滑外壁的上述聚乙烯導管，並用細線結紮在頸總動脈上，既使切口處不漏血，又讓導管自由推進。之後打開動脈夾，從顯示器上可看到動脈血壓波形，待動脈血壓穩定後，將頸總動脈內的聚乙烯導管順著主動脈(在主動脈瓣開放時)插入左心室；導管進入左心室的瞬間血壓突然下降，脈壓差明顯加大；固定聚乙烯導管，待穩定後，測定左心室內壓。心電電極與鋼針相連，把鋼針刺入大鼠四肢表皮下，引導心電，用於測定心率。5號半輸液針頭通過膠管與另一個三通相連，其中充有已排空氣泡的生理鹽水。左後肢骨靜脈處做縱行皮膚切口，暴露股靜脈，將5號半輸液針頭刺入股靜脈，膠布固定，備靜脈給藥用。
1.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對麻醉大鼠頸總動脈壓的影響(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽劑量依賴性地降低頸總動脈收縮壓，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽的最大降壓幅度明顯大於(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽對頸總動脈舒張壓的降低作用顯著強於對收縮壓的作用，而(-)多沙唑嗪鹽酸鹽無此現象。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽對舒張壓的最大降壓幅度明顯大於(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。降壓的強度按從低到高的順序排列依次是(-)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。以平均動脈壓的下降百分比計算ED30值，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的ED30值依次為15.64±9.40nmol/kg(均值±標準差)、45.93±20.61nmol/kg和128.81±35.70nmol/kg，三種藥物ED30的比值為1∶2.948.24，提示(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的降壓效果顯著低於(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽與(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。結果見表5和表6。
表5 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠頸動脈收縮壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
表6 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠頸動脈舒張壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
2.(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對麻醉大鼠左心室內壓的影響(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽均劑量依賴性地降低左心室收縮壓，250hmol/kg時的作用最強(表7)。同劑量的三種藥物，其左心室收縮壓的抑制強度從強到弱依次是(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。大鼠左心室瞬時壓力(±dp/dt)隨著藥物劑量的增加，±dp/dt的絕對值逐漸減少，250nmol/kg時的作用最強。三種藥物抑制±dp/dt的強度是(+)多沙唑嗪鹽酸鹽＞(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽＞(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽股靜脈給藥後，除了(+)多沙唑嗪鹽酸鹽250nmol/kg顯著降低心率(P＜0.01)之外，其他劑量和其他兩個藥物對大鼠心率的作用無統計學意義(P＞0.05)。
表7 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠左心室壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與對照組比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與(+)多沙唑嗪比較；n＝8。
結論(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對麻醉大鼠心血管系統的作用存在明顯差異。三種藥物對大鼠的降壓作用和心臟抑制作用的強度，從低到高依次是(-)多沙唑嗪鹽酸鹽＜(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽＜(+)多沙唑嗪鹽酸鹽。因此，多沙唑嗪對映體對麻醉大鼠心血管系統α1受體的阻斷作用具有立體選擇性，其中(-)多沙唑嗪鹽酸鹽的作用最弱。
實驗例3 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠膀胱內壓的影響實驗方法雄性Wistar大鼠，體重250～300g，由河北醫科大學實驗動物中心提供。
試劑同實驗例1。
膀胱灌流液的配製 選用無糖臺氏液，其成分為(g/L)NaCl8.0，KCl 0.2，CaCl20.2，MgCl20.1，NaH2PO40.05，NaHCO31.0。灌流液用雙蒸水配製，其多數電解質成分首先配製成濃度較高的母液，臨用前將各母液按所需量混合，再稀釋定容；CaCl2和NaHCO3則在定容前最後加入。
膀胱內壓的測定 雄性Wistar大鼠，25％烏拉坦(1.2g/kg)皮下麻醉，仰臥固定，沿下腹正中線切開皮膚和肌肉，暴露膀胱，用溼潤棉花稍加固定，用尖端套了矽膠管的鑷子輕提膀胱，在膀胱頂部行造孔術。將一自製雙腔聚乙烯插管插入膀胱內，用細線結紮固定，但不結紮輸尿管。該雙腔聚乙烯插管的外層管通過三通和壓力換能器與八道生理記錄儀相連，用於記錄膀胱內壓；內層管與恆速泵相連，膀胱灌流液的灌注速度為10ml/h。為了減小內層管的灌注壓力對膀胱內壓的影響，內層管比外層管長2mm。室內恆溫恆定30℃。5號半輸液針頭通過膠管與另一個三通相連，其中充有已排空氣泡的生理鹽水。左後肢骨靜脈處做縱行皮膚切口，暴露股靜脈，將5號半輸液針頭刺入股靜脈，膠布固定，備靜脈給藥用。
膀胱內壓穩定20分鐘後，用注射器(1ml)將多沙唑嗪對映體從股靜脈插管處注入大鼠體內，記錄給藥後膀胱內壓各參數排尿壓、基礎壓、排尿間隔和排尿容量的變化情況。以每個劑量的藥前值作為對照值。實驗隨機分為三組(1)(+)多沙唑嗪鹽酸鹽組，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽分為三種濃度，從低到高依次為5×10-6、5×10-5和5×10-4mol/L，均按0.05ml/100g體重給藥。每隻大鼠給予一種濃度的藥物，每個劑量組8隻大鼠。(2)(-)多沙唑嗪鹽酸鹽組，(-)多沙唑嗪鹽酸鹽分為三種濃度，從低到高依次為5×10-6、5×10-5和5×10-4mol/L，均按0.05ml/100g體重給藥。每隻大鼠給予一種濃度的藥物，每個劑量組8隻大鼠。(3)(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽組(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽分為三種濃度，從低到高依次為5×10-6、5×10-5和5×10-4mol/L，均按0.05ml/100g體重給藥。每隻大鼠給予一種濃度的藥物，每個劑量組8隻大鼠。按以上給藥方案，三種濃度從低到高分別對應於藥物在大鼠體內的劑量為2.5、25和250nmol/kg。
實驗結果(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽均劑量依賴性降低膀胱排尿壓(表8)，三種藥物的最大降壓幅度分別為6.80±3.21、7.64±3.14和7.52±2.86(均值±標準差)，三者的最大抑制效應無明顯差異(P＞0.05)。此外，(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對膀胱內壓基礎值無明顯影響(P＞0.05)。(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(-)多沙唑嗪鹽酸鹽和(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽對排尿間隔和排尿量均無顯著影響(P＞0.05)。
表8 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠膀胱排尿壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前比較；n＝8。
結論(+)多沙唑嗪鹽酸鹽、(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽對麻醉大鼠膀胱排尿過程的作用強度相似，彼此之間沒有明顯的差異，因此，多沙唑嗪對映體對正常麻醉大鼠膀胱排尿反射的作用不具有立體選擇性。
實驗例4 (-)多沙唑嗪鹽酸鹽治療良性前列腺增生最佳劑量的研究試驗方法雄性Wistar大鼠，體重250～300g，由河北醫科大學實驗動物中心提供。
試劑同實驗例1。
1.麻醉大鼠頸總動脈血壓測定 同前。
2.麻醉大鼠左心室內壓測定 同前。
3.麻醉大鼠膀胱內壓測定 同前。
4.劑量設定(±)多沙唑嗪甲磺酸鹽、(+)多沙唑嗪鹽酸鹽和(-)多沙唑嗪鹽酸鹽均採用灌胃給藥。每隻大鼠只給一個劑量，給藥後連續觀察並記錄動脈平均壓、左室內壓以及膀胱內壓的變化，記錄最大反應，並計算最大反應的百分率。實驗分五個劑量組0.05mg/kg、0.08mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg和0.4mg/kg，每個劑量組5隻大鼠。按照大鼠與人的劑量進行折算(人用量mg/60kg＝大鼠劑量mg/kg÷5.4×60)，上述五個劑量的臨床人用量(口服劑量)分別為0.5mg/60kg、0.8mg/kg、2mg/60kg、3mg/kg和4mg/60kg。
實驗結果1藥物對醉大鼠頸總動脈血壓的影響表9 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠頸動脈平均動脈壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與R(+)多沙唑嗪比較；n＝5。
2藥物對麻醉大鼠左心室內壓的影響表10 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠左心室內壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前比較；△P＜0.05，△△P＜0.01與R(+)多沙唑嗪比較；n＝5。
3 藥物對麻醉大鼠膀胱內壓的影響表11 多沙唑嗪及其對映體對麻醉大鼠膀胱內壓的影響

*P＜0.05，**P＜0.01與給藥前比較；n＝5。
結論根據上述3個實驗的結果可以推知，臨床成人每日口服(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.8mg、2mg、3mg或4mg時，均可降低膀胱排尿壓，而且藥物的效果隨劑量增加而增強。但是，若用藥量達到4mg/日以上(給大鼠灌胃(-)多沙唑嗪鹽酸鹽0.4mg/kg，相當於成人用量4mg/)時，會顯著影響血壓和心臟的功能；每日口服(-)多沙唑嗪鹽酸鹽4mg可能使病人產生較明顯的心血管系統不良反應。故成人每日口服(-)多沙唑嗪鹽酸鹽治療良性前列腺增生的最佳臨床劑量範圍是0.8mg～3mg。
實施例1(-)多沙唑嗪鹽酸鹽片劑的製備1(-)多沙唑嗪鹽酸鹽3％乳糖 40％澱粉 33％微晶纖維素 20％交聯羧甲基纖維素鈉 3％5％PVP 醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實施例2(-)多沙唑嗪鹽酸鹽片劑的製備2(-)多沙唑嗪鹽酸鹽1％乳糖 42％澱粉 33％微晶纖維素 20％交聯羧甲基纖維素鈉 3％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實施例1、2的製備步驟將(-)多沙唑嗪鹽酸鹽、乳糖、微晶纖維素以及1％交聯羧甲基纖維素鈉過篩混勻，以5％PVP 醇溶液為黏合劑制軟材，制粒、乾燥、整粒，再加入2％交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實施例3(-)多沙唑嗪鹽酸鹽膠囊的製備1(-)多沙唑嗪鹽酸鹽3％
澱粉 54％乳糖 42％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實施例4(-)多沙唑嗪鹽酸鹽膠囊的製備2(-)多沙唑嗪鹽酸鹽1％澱粉 56％乳糖 42％5％PVP乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1％實施例3、4的製備步驟將(-)多沙唑嗪鹽酸鹽、澱粉、乳糖過篩混勻，以5％PVP 醇溶液為粘合劑制軟材、制粒、乾燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊(實施例3裝3號膠囊、實施例4裝4號膠囊)。
權利要求
1.(-)多沙唑嗪鹽酸鹽。
2.如權利要求1所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角為6.7°、7.7°和25.9°左右處具有衍射峰的I型結晶。
3.如權利要求2所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖2所示的X-射線衍射模式的結晶。
4.如權利要求1所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角為20.4°、22.6°、28.1°和32.0°左右具有衍射峰的II型結晶。
5.如權利要求4所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，其衍射峰相對強度最大的峰位於2θ角22.6°左右。
6.如權利要求4所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖4所示的X-射線衍射模式的結晶。
7.如權利要求1所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為在2θ角為11.3°、12.8°和23.6°左右處具有衍射峰的III型結晶。
8.如權利要求7所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，衍射峰相對強度最大的峰位於2θ角11.3度左右。
9.如權利要求7所述的(-)多沙唑嗪的鹽酸鹽，為具有圖6所示的X-射線衍射模式的結晶。
10.特異性治療良性前列腺增生的多沙唑嗪製劑，其中含有根據權利要求1的(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，且實質上不含(+)多沙唑嗪。
全文摘要
(－)多沙唑嗪鹽酸鹽及其多晶型化合物，含有該(－)多沙唑嗪鹽酸鹽的特異性治療良性前列腺增生的多沙唑嗪製劑。
文檔編號C07D239/22GK1746168SQ20041007682
公開日2006年3月15日 申請日期2004年9月8日 優先權日2004年9月8日
發明者任雷鳴, 牛長群, 李彩輝, 劉慶彬, 賀建功 申請人:華北製藥集團新藥研究開發有限責任公司