在線粒體上和線粒體中選擇性定位活性劑的方法以及相應的活性劑的製作方法

2023-04-24 15:17:51 2

專利名稱：：在線粒體上和線粒體中選擇性定位活性劑的方法以及相應的活性劑的製作方法在線粒體上和線粒體中選擇性定位活性劑的方法以及相應的活性劑本發明涉及在活細胞內的線粒體上和線粒體中選擇性定位活性劑的新方法以及相應的活性劑，所述活性劑在無進一步的佐劑的情況下穿過細胞膜進入細胞並且其既在線粒體上又在線粒體中進行選擇性定位。活性劑分別在線粒體上或線粒體中的定位在整個申請中是指活性劑分別在線粒體上或線粒體中的累積。分別在線粒體上或線粒體中"定位"這一術語在整個申請中是指分別在線粒體上或線粒體中"累積"。線粒體是細胞的半自主性細胞器。它們具有自己的基因組(mtDNA)，其在核基因組之外編碼一部分它們的蛋白質。由線粒體編碼的蛋白質也通過線粒體轉錄、翻譯和合成。線粒體中重要的代謝途徑用以產生能量，從而對於細胞的活力是必需的。線粒體病包括，例如，許多遺傳病、癌症、糖尿病、帕金森病和動脈硬化。其中，線粒體代謝紊亂是造成衰老現象諸如聽覺困難和視覺下降的原因。衰老現象，例如，還分別歸因於線粒體DNA的突變或缺失。("Mitochondriaastargetsfordetectionandtreatmentofcancer",JosephineS.Modica-Napolitano,KeshavK.Singh,z'"Mo/ecw/arMe血/"e，(02)00445-3a.pdf(短代碼txtOOlksb);11April2002,ISSN1462-39942002■CambridgeUniversityPress."Mitochondrialdefectsincancer",JenniferSCarew，PengHuang,Mo/ecw/wC^"cer,2002，I:9.;GA.Cortopassi,AliuWong，醜/o//^w'cafB54^陽5Zoewergertos，1999,1410(2)，183-193.)。構成線粒體病的基礎的基因缺陷的範圍為從偶爾發生且完全母體遺傳的mtDNA點突變和長度突變到突變後在核基因組中的常染色體顯性或隱性遺傳形式。此外，討論了mtDNA突變還在具有複雜遺傳特性的多基因病中起作用。這些疾病的特徵在於它們的臨床現象的多重性、診斷的複雜性、以及目前為止僅有有限的治療方法可以利用。因此，線粒體的獨特性質的研究和診斷，例如線粒體DNA的突變或線粒體代謝紊亂，是開發針對線粒體病的適當的活性劑的重要前提。活性劑在細胞內在線粒體上的選擇性定位也是一個主要的方面，原因在於從而在線粒體上產生高局部濃度的活性劑，這最終導致活性劑輸入線粒體。因此，本發明的一個目的是提供這樣的方法，由此方法，線粒體活性劑，例如小分子或反義活性劑，可以在細胞內選擇性定位於線粒體上和線粒體中。線粒體活性劑是在線粒體上和線粒體中產生有效性的物質，例如在線粒體病的治療中的有效性或與在線粒體上和線粒體中的診斷方法相關的有效性。此外，本發明的一個目的是提供反義活性劑，其在無進一步的佐劑的情況下穿過細胞膜進入細胞並且其既在線粒體上又在線粒體中進行選擇性定位，以在線粒體中產生反義或反基因組效應。這些目的通過通式I化合物加以實現其中n是0至35的整數，優選1至28，更優選9至28，最優選13至20。基團K、L或R'彼此獨立地用至少一個一羥基一硝基苯基取代，優選用4-羥基-3-硝基苯基取代，進一步優選用4-羥基-2-硝基苯基取代，進一步優選用3-羥基-6-硝基苯基取代，或者用一羥基二硝基苯基取代，優選用3,5-二硝基-4-羥基苯基取代，進一步優選用2，5-二硝基-4-羥基苯基取代，進一步優選用2，4-二硝基-5-羥基苯基取代，其中苯基與基團K、L或W的連接位置被定義為位置l，此外，苯基可用一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代，或者用-COOH、-COOR8、-CSOH、-CSOR8、-COSH、-COSR8、-CONH2、-CONHR9、-COR101111、-OH、畫OR8、-SH、-SR8、-NH2、-KHR9、-NR101111、-NR12NOH、-NOR13、膦酸酯官能團或膦酸官能團取代，或者用C,-C6垸基、C2-C6烯基、C2-(V炔基、C,-C6雜烷基、C3-d。環垸基、Qrdo雜環垸基、C6-Ch)芳基、Cs-C9雜芳基、(Vd2芳烷基或C2-Cu雜芳垸基取代，其中R8、R9、R10、R11、R^和Rn彼此獨立地表示Q-C6烷基。E彼此獨立地表示氫原子、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜環基團、任選地由保護基取代的核鹼基諸如天然存在或非天然存在的核鹼基、或者DNA嵌入劑。優選地，各個E彼此獨立地表示腺嘌呤基、胞嘧啶基、假異胞嘧啶基、鳥嘌呤基、胸腺嘧啶基、脲嘧啶基或苯基。每個基團R1彼此獨立地表示氫原子或具有可達20個碳原子的任選地取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、雜環或脂環族基團，其中至少一個基團W不表示氫原子並且用一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能取代。如果基團R1未用一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能取代，它還可以彼此獨立地具有例如一個或多個天然存在或非天然存在的胺基酸側鏈，以及優選地，具有可達20個碳原子的任選地取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、雜環或脂環族基團。優選地，每個基團R'彼此獨立地包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO個碳原子。每個基團R1可以彼此獨立地是支化或未支化的。術語"任選地取代的"在整個申請中涉及其中一個或多個氫原子被氟、氯、溴或碘原子置換或者被-COOH、-COOR8、-CSOH、-CSOR8、-COSH、-COSR8、-CONH2、-CONHR9、-COR10R"、-OH、-OR8、=0、-SH、國SR8、=S、-NH2、=NH、-NHR9、-NR1DR"、-NR12NOH、->^01113或->^02基團、膦酸酯官能或膦酸官能置換的基團。而且，該術語涉及用未取代的d-C6烷基、CVC6烯基、CVC6炔基、Q-C6雜垸基、C3-d。環烷基、C2-C9雜環垸基、CVCu)芳基、Cs-C9雜芳基、CVd2芳垸基或C2-Cn雜芳烷基取代的基團，其中基團R8、R9、R1Q、R11、！^和RU彼此獨立地表示d-C6烷基。膦酸酯官能可例如具有式-P(0)(OV)2或-P(O)(OV)(OH)。在這種情況下，每個V彼此獨立地可表示未取代的垸基、烯基、垸基芳基、芳基或脂環族基團，具有可達20個碳原子，更優選具有可達7個碳原子，且最優選甲基、乙基、環己基、或苄基。在本發明的化合物中，膦酸官能可具有例如式-P(K))(OH)2。最優選地，各個基團R1彼此獨立地選自式-(CrC,o)垸基-[P(=O)(0-V)2]，其中各個V彼此獨立地表示氫原子、甲基、乙基、環己基或苄基。K表示具有式-NR2r3、-^112113114、-NR2(CO)R3或-NR2(CS)R3的基團，其中R2、w和w彼此獨立地表示氫原子、垸基、烷芳基、烯基或炔基、氨基保護基、報導配體、螢光標記、嵌入劑、螯合劑、胺基酸、肽、蛋白質、糖類、脂質、類固醇、脂肪酸、寡核苷酸、量子點、FRET猝滅劑(螢光共振能量轉移猝滅劑)或在水中可溶或不可溶的聚合物，其中上述基團的每一個可任選地被取代。優選地，K表示-NH2官能、"NH(CO)CH3基團、-NH(COHCrdo)烷基官能、-NH(COHd-do)烷芳基官能、-NH(COHC廣do)烯基官能、-NH(CO)-(Crdo)炔基官會巨、具有式-NR2r3或-N^r2r3r4或-NR2(CO)R3的基團，其中r2、w和rm皮此獨立地表示氫原子、天然存在或非天然存在的胺基酸、氮基酸或肽或者各自用或未用膦酸酯官能或膦酸官能取代的垸基、烷芳基、烯基、或炔基，其中上述基團的每一個可任選地被取代。L表示具有式-NR5r6、-NR5(CO)R6、-NR5(CS)R6、-OR7或-SR7的基團，其中w和R6彼此獨立地表示氫原子、垸基、烷芳基、烯基、或炔基、報導配體、螢光標記、嵌入劑、螯合劑、胺基酸、胺基酸醯胺、肽、肽醯胺、蛋白質、糖類、脂質、類固醇、脂肪酸、寡核苷酸、量子點、FRET猝滅劑(螢光共振能量轉移猝滅劑)或在水中可溶或不可溶的聚合物，而w表示氫原子、垸基、報導配體、螢光標記、嵌入劑、螯合劑、胺基酸、胺基酸醯胺、肽、肽醯胺、蛋白質、糖類、脂質、類固醇、脂肪酸、寡核苷酸、量子點、FRET猝滅劑或在水中可溶或不可溶的聚合物，其中上述基團的每一個可任選地被取代。優選地，L表示-OH官能、-NH2官能、-NH-(CrCu))烷基官能、-NH-(C廣do)烷芳基官能、-NH(C廣C,o)烯基官能、-NH-(C廣C,o)炔基官能、天然存在或非天然存在的胺基酸、胺基酸、胺基酸醯胺、肽或肽醯胺單元，所有這些可用或可未用膦酸酯官能或膦酸官能取代，其中上述基團的每一個可任選地被取代。在整個申請中，烷基優選可具有l-6個碳原子，例如，它們可表示甲基、乙基、丙基或丁基。術語"芳垸基"、"烷芳基"和"芳基垸基"在整個申請中是指具有脂肪族和芳香族部分的基團。如果R'不表示氫原子，則產生不對稱中心(*)，原因在於基團R'與通式化合物I的骨架在鍵合位置處的結合。因此，在每個非對稱中心，存在R構型或S構型。在這種情況下，非對稱中心的構型優選根據Cahn-Ingold-Prelog規則進行限定，此外，條件是配體的優先次序總是如下定義非對稱中心的氮原子總是接受優先次序1。非對稱中心的羧基的碳原子總是接受優先次序2。非對稱中心的基團R1的碳原子總是接受優先次序3。非對稱中心的氫原子總是接受優先次序4。根據本發明，通式I化合物具有至少一個非對稱中心，其中至少一個基團W用一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能取代。根據本發明的進一步優選的實施方式，各第二基團R'彼此獨立地對應於天然存在或非天然存在的胺基酸的側鏈，優選地對應於具有可達20個碳原子的任選地取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、雜環或脂環族基團，並且至少一個基團R'表示具有可達20個碳原子的任選地取代的垸基、烯基、垸基芳基、芳基或脂環族基團，其用一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能取代，其中其餘的基團W表示氫原子。根據本發明的進一步優選的實施方式，各第三基團W彼此獨立地對應於天然存在或非天然存在的胺基酸的側鏈，優選地對應於具有可達20個碳原子的任選地取代的垸基、烯基、垸基芳基、芳基、雜環或脂環族基團，並且至少一個基團W表示具有可達20個碳原子的任選地取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂環族基團，其用一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能取代，其中其餘的基團Ri表示氫原子。根據本發明的進一步優選的實施方式，兩個、三個或更多個相鄰的基團RJ彼此獨立地對應於天然存在或非天然存在的胺基酸的側鏈，優選地對應於具有可達20個碳原子的任選地取代的垸基、烯基、垸基芳基、芳基、雜環或脂環族基團，並且至少一個基團R'表示具有可達20個碳原子的任選地取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂環族基團，其用一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能取代，其中其餘的基團R1表示氫原子。根據本發明的進一步優選的實施方式，各基團R1彼此獨立地對應於天然存在或非天然存在的胺基酸的側鏈，優選地對應於具有可達20個碳原子的任選地取代的烷基、烯基、垸基芳基、芳基、雜環或脂環族基團，並且至少一個基團W表示具有可達20個碳原子的任選地取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂環族基團，其用一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能取代。根據本發明的進一步優選的實施方式，一個或多個基團R1彼此獨立地具有至少一個膦酸酯官能或膦酸官能。根據本發明的進一步優選的實施方式，下列適用如果一個以上的非對稱中心和一個以上的具有一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能的任選地取代的基團W存在於通式I化合物中，則具有含一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能的基團的非對稱中心數目的至少50%表現為R構型，優選66%，更優選70%，更優選75%，更優選80%，更優選85%，更優選90%，更優選95%，以及最更優選100%。根據本發明的可選的優選實施方式，下列適用如果一個以上的非對稱中心和一個以上的具有一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能的任選地取代的基團R1存在於通式I化合物中，則具有含一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能的基團的非對稱中心數目的至少50%表現為S構型，優選66%,更優選70%，更優選75%，更優選80%，更優選85°/0，更優選90%，更優選95%，以及最更優選100%。在進一步的實施方式中，基團W數的最多80%被膦酸酯官能或膦酸官能取代，而其餘的基團W表示氫原子。在進一步的實施方式中，基團Ri數的最多60%被膦酸酯官能或膦酸官能取代，而其餘的基團W表示氫原子。在進一步的實施方式中，基團R'數的最多50%被膦酸酯官能或膦酸官能取代，而其餘的基團R'表示氫原子。在進一步的實施方式中，基團W數的最多40%被膦酸酯官能或膦酸官能取代，而其餘的基團W表示氫原子。在進一步的實施方式中，基團RJ數的最多30%被膦酸酯官能或膦酸官能取代，而其餘的基團R'表示氫原子。在進一步的實施方式中，基團R1數的最多20%被膦酸酯官能或膦酸官能取代，而其餘的基團W表示氫原子。在進一步的實施方式中，基團R'數的最多10%被膦酸酯官能或膦酸官能取代，而其餘的基團R'表示氫原子。在進一步的實施方式中，基團W數的最多4%被膦酸酯官能或膦酸官能取代，而其餘的基團R'表示氫原子。在本發明的進一步優選實施方式中，通式化合物I的所有非對稱中心(*)表現出相同的構型。在本發明的進一步優選實施方式中，通式化合物I的所有非對稱中心(*)表現出S構型。在本發明的進一步優選實施方式中，通式化合物I的所有非對稱中心("表現出R構型。而且，公開了根據本發明的組合物，其含有任選地與常見佐劑組合的一種或多種本發明的化合物。根據通式I的化合物的合成優選通過對映體純的單體進行。在通式I化合物的合成期間，化學合成條件可導致小比例的各非對稱中心改變它們先前確定的構型。然而，在該合成期間形成的通式I化合物的最大百分比是立體異構純的。所有這些組合物能夠實現本發明的目的。通式I化合物可通過基團K和L作為連接體與第二通式I化合物連接，其中所述基團如上定義。第一通式I化合物的非對稱中心的構型獨立於通過連接體連接的第二通式I化合物的非對稱中心的構型。因此，例如，第一通式I化合物的所有非對稱中心可以表現為R構型，而第二連接的通式I化合物的所有非對稱中心可以表現為S構型。例如，同樣，第一通式I化合物的所有非對稱中心可以表現為R構型，而第二連接的通式I化合物的所有非對稱中心可以表現為R構型。連接體特別用於以這樣的方式調節兩個通式I化合物之間的距離，使得分別在具有連接體的兩個通式I化合物和單鏈RNA或DNA、或者雙鏈DNA之間，可經由各自的核鹼基發生相互作用。作為連接體，用於該目的或可用於該目的的所有已知的連接體和所有連接體分子都是合適的。例如，這類連接體可表示任選地取代的垸基鏈、肽、寡核苷酸或由至少三個8-氨基-3,6-二氧雜辛酸單元(egl單元)組成的寡聚體。用膦酸酯官能或膦酸官能取代的基團R1的數目和順序可分別根據本發明進行自由選擇。因此，各基團R1、各第二基團R1、各第三基團R1、各第四基團R1、各第五基團R1、各第六基團R、各第七基團R1、各第八基團R1、各第九基團R1、或各第十基團W例如可分別用膦酸酯官能或膦酸官能取代。用膦酸酯官能或膦酸官能取代可以是有規律的或者存在於任何位置。此外，幾個基團R還可以分別以順序的方式(相鄰排列)用膦酸酯官能或膦酸官能取代。在此情況下，在通式I化合物中，更多的這些相鄰排列也可以包含在內。然而，例如，僅個別基團W可以分別在任何位置用膦酸酯官能或膦酸官能取代。其中各連續基團R'分別用膦酸酯官能或膦酸官能取代的位置可以是任意的。在EP1157031中，描述了用膦酸酯官能或膦酸官能取代的化合物，從而表現出良好的細胞滲透性。相比於EP1157031中描述的化合物，目前描述的本發明化合物另外用至少一個一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基取代。在這些本發明的化合物的情況下，發明人評價到了在活細胞的線粒體上和線粒體中的令人驚訝的選擇性定位。在它們選擇性定位於線粒體上和線粒體中後，根據本發明的化合物可通過在線粒體內的令人驚訝的強反義或反基因組效應來展示它們的有效性。為了評價在線粒體上和線粒體中的定位，由於細胞內的綠色螢光，用螢光染料生物素標記根據本發明的化合物，以在細胞滲透性實驗中用共焦顯微鏡檢測這些化合物。對於線粒體染色，使用市售"MitoTracker"，而通過它的應用，由於紅色螢光，可通過共焦顯微鏡識別線粒體。同時，由於其藍色螢光，通過"DAPI"染色鑑別細胞核。細胞與10pM生物素標記的本發明化合物溶液溫育24小時，之後通過共焦顯微鏡分析。在此情況下，測量經細胞的不同線掃描。在圖1-4中經HeLa細胞或親代細胞143B的線掃描分析分別展示出通式I化合物、線粒體、和細胞核的信號強度。利用分別具有一羥基一硝基苯基(圖1-2)或一羥基二硝基苯基(圖3-4)的本發明的通式I化合物和線粒體的平行信號強度，通式I化合物在線粒體上和線粒體內的選擇性定位可得到清楚識別。然而，在細胞核中，未能識別到本發明的化合物。這裡，本發明的化合物在定位於線粒體上和線粒體中方面展現出與市售線粒體染色試劑"MitoTracker"相當的選擇性。本發明的化合物還展示出在線粒體內的令人驚訝的強反義和反基因組效應。相比於未處理的HeLa細胞，涉及線粒體蛋白C0X1表達的本發明化合物，在10pM濃度下，在3天後將HeLa細胞中的COXl的蛋白質水平降低至71%，而在9天後降低至20%。除了時間依賴性效應外，還可觀察到濃度依賴性效應。因此，例如，在9天的溫育後，在2.5piM的濃度下將COX1的蛋白質水平降低至55%，而甚至在500nM的濃度下也降低至80%。通過本發明的化合物處理(用反義COXl序列處理)，也以時間和濃度依賴方式降低HeLa細胞中線粒體DNA的拷貝數。儘管在10nM的濃度下，在3天後仍無效應可以評價，但是在6天後可以觀察到mtDNA下降至81%，而在9天後下降至62%。這些值應該分別與未處理的HeLa細胞比較，或與用本發明的化合物處理但無mtDNA的互補序列的HeLa細胞(陰性對照)進行比較。對於以不同濃度的本發明化合物處理(以反義COXl序列處理)的HeLa細胞，例如，在10下，mtDNA拷貝數在9天後下降至62%;在2.5pM下，下降至82%;而在500nM下，下降至83%。因此，本發明化合物明顯優於已知的與三苯鱗基團偶聯的肽核酸(A.Muratovska，R.N.Lightowlers,R.W.Taylor,D.M.Turnbull,R.A.J.Smith,J.A.Wilce,S,W.Martin,M.P.Murphy,M/c/e/c/^e"喊2001，Vol.29,No.9，1852-1863)。在該出版物中描述的分子僅在無細胞系統中表現出與線粒體DNA的結合。此外，這些分子確實能夠滲透細胞的外部細胞膜，並連接線粒體，然而，它們在細胞內的線粒體中沒有表現出有效性，例如反義或反基因組效應。在取代基K、L或R1處不具有一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基的通式I化合物或者平均分布於細胞內，或者它們連接於不同於線粒體的其它細胞小室。令人驚訝地，用一羥基一硝基苯基或用一羥基二硝基苯基取代通式I化合物導致這些線粒體活性劑在線粒體上和線粒體中的選擇性定位。因此，本發明還提供這樣的方法，通過該方法，化合物，例如可在胞外濃度小於50pM的轉染試劑的幫助下或不在其幫助下滲透穿過外部細胞膜進入細胞內部的化合物，通過與一羥基一硝基苯基或與一羥基二硝基苯基的共價偶聯，可選擇性定位於細胞內線粒體上和線粒體內，以便隨後能夠發展出它們在線粒^^上或線粒體內的有效性。例如，所述方法還包括共價偶聯一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基(任選地通過連接體LinkerM)與能夠氧化或還原的活性劑，例如抗氧化劑，以獲得選擇性針對線粒體病的活性劑。基於這些方法，本發明提供通式V化合物Z-M-PV其中z表示能夠氧化或還原的官能團，M表示連接基團，和P表示一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基。優選地，z表示具有通式vi、vn、vni或ix的基團，OHOVIVIIformulaseeoriginaldocumentpage18其中m和m'表示從0至3的整數。各Y和Y'彼此獨立地表示烷氧基、硫代烷基、滷代垸基、滷素、氨基、硝基或任選地取代的烷基或芳基，或者，如果m等於2或3，則兩個基團Y可一起形成一個或兩個或三個脂族環、雜環(雜原子是O、S或N)或芳族環，它們與芳環稠合。優選地，各Y和Y，彼此獨立地表示甲基或甲氧基。優選地，M表示支化或非支化的、任選地取代的烷基、烯基、炔基或垸基芳基鏈，還任選地具有羧酸酯、醚、胺或羧酸醯胺官能作為這些鏈的組成，其中M總共具有可達30個碳原子，更優選地，M表示-(CH2)p-，其中p表示l至20的整數，最優選地，M表示乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基鏈。最優選地，Z表示具有下式的基團或具有下式的基團:或具有下式的基團:OH本發明的化合物和本發明的方法因此適合於線粒體病的治療以及適合於與線粒體有關的診斷目的。這些包括例如遺傳性疾病、癌症、帕金森病或糖尿病。本發明的化合物也可用作抗衰老劑。本發明的化合物在製備預防和/或治療疾病的藥物中的用途也是本發明的主題。通常，使用己知的和可接受的方式，或單獨地或與任何其它治療劑聯合施用本發明的化合物。例如，所述施用可以通過下列途徑之一進行經口，例如以錠劑、糖衣片劑、丸劑、半固體、軟膠囊和硬膠囊、溶液、乳液或懸浮液施用；腸胃外，例如以可注射溶液施用；以栓劑經直腸施用；通過吸入，例如以粉末製劑或噴霧劑施用；經皮施用或鼻內施用。對於這樣的片劑、丸劑、半固體、糖衣片劑、錠劑和硬膠囊的生產，治療上可用的產品可與藥學上惰性的無機或有機藥物載體物質混合，例如與乳糖、蔗糖、葡萄糖、明膠、麥芽、矽膠、澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽、和脫脂奶粉等等。對於軟膠囊的生產，可以使用藥物載體物質，例如植物油、石油、動物油或合成油、蠟、脂肪、多元醇。對於液體溶液和糖漿的生產，可以使用藥物載體物質，例如水、醇類、含水鹽溶液、含水葡萄糖、多元醇、丙三醇、植物油、石油、動物油或合成油。對於栓劑，可以使用藥物載體物質，例如植物油、石油、動物油或合成油、蠟、脂肪和多元醇。對於氣霧劑，可以使用適於該目的壓縮氣體例如氧氣、氮氣、含氯氟烴、含氟烴、含氯烴和二氧化碳。藥學上可用劑還可包含用於保存、穩定化的添加劑、乳化劑、增甜劑、香料、用於改變滲透壓的鹽、緩衝物質、用於塗布的添加劑和抗氧化劑。例如，可通過通式n化合物以本身已知的方式進行反應，通過文獻中描述的方法，製備本發明的通式I化合物(例如L.Christensen,R.Fitzpatrick，B.Gildea,K.H.Petersen,H.F.Hansen,T.Koch,M.Egholm,O.Buchardt，P.E.Nielsen,J,Coull,R.H.Berg，J屍取5W.3,1995，175-183.T.Koch,H.F.Hansen,P.Andersen,T.Larsen,H.G.Batz,K.Otteson，H.Orum,■/屍取.ifes.49，"97,80-88.F.Bergmann,W.Ba皿warth,S.Tam，！Te/raW，丄e".36，1995,6823-6826)。例如，可通過將通式III或IV的化合物偶聯到基團K、L或R'中的胺官能，將一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基作為取代基引入本發明的化合物。在下文，通式III化合物縮寫為MNPA("—硝基-羥基-苯基-乙酸酯(Acetat)")，而通式IV化合物縮寫為DNPA("二硝基-羥基-苯基-乙酸酯")。在通式II化合物中，基團R"表示例如氫原子或烯丙基、苄基、乙基、或甲基，或者可溶或不可溶的聚合物。Pr表示氫原子或可切割胺保護基。胺保護基在核鹼基保護基存在下必須是可選擇性切割的。優選地，Pr表示氫原子、氧代氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯保護基，最優選地，Pr表示氫原子或Fmoc、Boc、Cbz、Mmt或Bhoc保護基。E和基團R1如上定義。基團R1結合的非對稱中心(*)可具有R或S構型。例如，通式n化合物可根據下列方法產生。在非對稱中心具有R構型的通式II化合物的產生:反應歩驟l:formulaseeoriginaldocumentpage21從吡嗪離析物的S構型開始，可例如如文獻(U.Sch611kopf，U.Busse，R.Lonsky，R.Hinrichs,LiebigsAnn.Chem.1986，2150-2163;A.Schick,T.Kolter，A.Giannis,K.Sandhoff，TetrahedronH，1995，11207-11218)中所述進行該步驟。反應步驟2:formulaseeoriginaldocumentpage21例如，可如文獻(U.Sch6llkopf，U.Busse，R.Lonsky，R.Hinrichs，LiebigsAnn.Chem.1986,2150-2163)中所述進行該步驟。反應步驟3:formulaseeoriginaldocumentpage21在通過鹼(例如NaHC03、NH3)從它們的鹽酸鹽釋放胺之後，反應步驟2的產物的混合物可用於其後的反應中。該反應，一種還原性胺化，可如文獻所述進行(G.Haaima,A.Lohse，O.Buchardt，P.E.Nielsen,CTze/w./"f.35，1996，No17,1939-1942)。代替氰基硼氫化鈉，其它還原劑例如氫和催化劑(例如Pd/C)也可以被使用。反應產物通過色譜法進行分離。反應步驟4:OH可如文獻所述進行該步驟(GHaaima，A.Lohse，O.Buchardt，RE.Nielsen,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35，1996，No17,1939-1942)。在此情況下，也可使用其它偶聯試劑，代替DCC/DHBT。可如文獻所述進行化合物E-CH2-COOH(例如C(PG)-CH2-COOH、A(PG)-CHrCOOH、G(PG)-CH2-COOH或T-CH2-COOH、J(PG)-CH2-COOH，其中A=腺嘌呤基，C=胞嘧啶基，G=鳥嘌呤基，T=胸腺嘧啶基，J=假異胞嘧啶基，PG=保護基，例如苄氧羰基(Z)、苄基(Bzl)、乙醯基(Ac)或茴香醯(An))的產生(S.A.Thomson,J.A.Josey,R.Cadilla,M.D.Gaul,F,C.Hassmann，M丄Lazzio,A丄Pipe,K丄.Reed,D丄Ricca,R.W.Wiether，S.A.Noble,7^ra/zWraw51，1995,6179-6194)。此外的可能保護基也描述於文獻(GBreitpohl,D.W.Will,A.Peymann，E.Uhlmann,Tetrahedron53,1997,14671-14686;T.Kofoed，H.F.Hansen,H.Orum，T.Koch,/5W.，7，2001,402-412)。反應步驟5:可如文獻所述進行該步驟(G.Haaima，A.Lohse,O.Buchardt,P.E.Nielsen,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35，1996，No17，1939-1942)。為了更簡單地描述作為反應步驟5的產物產生的通式II化合物，使用下列縮寫如果例如A(PG)-CH2-COOH被用於反應步驟5,則獲得相應的具有非對稱中心的通式II化合物。該化合物在此一般縮寫為AR(PG)。在本文中，縮寫A在具有非對稱中心的通式II化合物中是指核鹼基，上標R是指化合物的R構型，而縮寫PG是指在核鹼基上的保護基。如果例如苯乙酸被用於反應步驟5，則獲得具有非對稱中心的通式II化合物，其縮寫為P11。相應的不具有非對稱中心的通式II化合物(R1=H)類似於具有非對稱中心的通式II化合物進行縮寫，差別在於使用各自的小寫字母a代替表示核鹼基的大寫字母和表示構型的上標字母(例如A"。例如，具有PG保護的C作為核鹼基的無非對稱中心的通式II化合物縮寫為c(PG)。為了產生在非對稱中心具有S構型的通式II化合物，在反應步驟1中使用具有R構型的吡嗪離析物，並類似地進行反應步驟1至5。然後，例如，獲得縮寫為as(pg)的通式ii化合物。例如，通過以本身已知的方式反應通式II化合物，經由固相合成，可產生本發明的化合物。根據該固相合成，切割核鹼基上的保護基，以便獲得通式II化合物，其縮寫如下例如，本發明的化合物縮寫為MNPA-ARCRGRGRTRCRGRGRCRGRARARCRARTR-NH2，其全部從具有R構型非對稱中心的通式II化合物產生，並且在最後的步驟中與MNPA-OH偶聯，之後從該樹脂切割為伯胺。例如，本發明的化合物縮寫為MNPA-ARCGRgTRCGRgCRgARaCRaTR-NH2，其從具有R構型非對稱中心的通式II化合物和不具有非對稱中心的通式II化合物產生，並且在最後的步驟中與MNPA-OH偶聯，之後從該樹脂切割為伯胺。例如，本發明的化合物縮寫為DNPA-ASCSGSGSTSCSGSGSCSGSASASCSASTS-NH2，其全部從具有S構型非對稱中心的通式II化合物產生，並且在最後的步驟中與DNPA-OH偶聯，之後從該樹脂切割為伯胺。例如，本發明的化合物縮寫為DNPA-AscGsgTscGsgCsgAsaCsaTs-NH2，其全部從具有S構型非對稱中心的通式II化合物和不具有非對稱中心的通式II化合物產生，並且在最後的步驟中與DNPA偶聯，之後從該樹脂切割為伯胺。例如，本發明的化合物縮寫為DNPA,tG、C、A、gactcKcARgCR-Gly-NH2，其全部從具有R構型非對稱中心的通式II化合物和不具有非對稱中心的通式II化合物在Boc-Gly-PAM-MBHA樹脂上產生，並且在最後的步驟中與DNPA偶聯，之後從該樹脂切割為伯胺。例如，本發明的化合物縮寫為DNPA-(DEPABS)2-Gly-tGRcCRtARggactcRcARgCR-Gly-NH2，其全部從具有R構型非對稱中心的通式II化合物和不具有非對稱中心的通式II化合物、從甘氨酸、從兩種胺基酸例如4-(二乙氧基-磷醯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(Boc-DEPABS)，在Boc-Gly-PAM-MBHA樹脂上產生，並且在最後的步驟中與DNPA偶聯，之後從該樹脂切割為伯胺。例如，本發明的化合物縮寫為DNPA-DOTA-gGRcTRcGRaARtARaGRgARgGR-Gly-NH2，其從具有R構型非對稱中心的通式II化合物、從不具有非對稱中心的通式II化合物、和從螯合劑1,4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4,7,10-四乙酸三叔丁酯(DOTA)，在Boc-Gly-PAM-MBHA樹脂上產生，並且在最後的步驟中與DNPA偶聯，之後從該樹脂切割為伯胺。實施例實施例1:(2R，SS)-2-(2-(二乙氧基-磷醯基)乙基)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-5-異丙基吡嗪的製備0.52mol(S)-2，5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪在氬下溶解於400ml無水THF，並冷卻至-78'C。攪拌下，逐滴緩慢加入200ml的2.7M丁基鋰溶液(在庚垸中)(0.54mol)。隨後，在攪拌下，將0.S2mo1二乙基-(2-溴乙基)膦酸酯在300ml無水THF中的溶液逐滴緩慢加入，並將該混合物在-78。C進一步攪拌3h。然後，緩慢加入11.7ml(約0.2mol)無水乙酸。使2反應混合物緩慢升溫至室溫。除去溶劑，並將殘留物溶解於600ml乙醚，並用200ml水洗滌。水相仍用各100ml乙醚萃取三次。合併的醚相經MgS04乾燥，過濾，並在真空中除去溶劑。殘留物溶解於乙醚和己垸(1:IO)的混合物，並經矽膠床過濾。之後，用乙醚和己烷(l:5)洗脫未反應的離析物。最後，用乙酸乙酯洗脫產物。收率約70%的黃色液體'H-醒R(CDCl3):0.71，1.04(d，6H，CH(C//3)2),1.33(t，6H，P(0)(OCH2C//3)2),1.68-2.25(m，4H，CHC//2C//2P)，3.65，3.67(s，6H，OC//3)，4.02(m，1H),4,10-4.20(m,4H，P(0)(OCi/2CH3)2).實施例2:(2R，5S)-2-(8-(二苄氧基-磷醯基)辛基)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-5-異丙基吡嗪的製備類似於實施例1的製備方法，從(S)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪和二苄基-(8-溴辛基)膦酸酯開始，製備(2R,5S)-2-(8-二苄氧基磷醯基)辛基)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-5-異丙基吡嗪。實施例3:(2S，5R)-2-(4-(二環己氧基-磷醯基)丁-2-烯基)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-5-異丙基吡嗪的製備類似於實施例1的製備方法，從(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪和二環己基-(4-溴-丁-2-烯基)膦酸酯開始，製備(2S，5R)-2-(4-(二環己氧基-磷醯基)丁-2-烯基)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-5-異丙基吡嗪。實施例4:(2R)-2-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-氨基-4-(Zl乙氧基-磷醯基)丁酸甲酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage260.38mol(2R,5S)-2-(2-(二乙氧基-磷醯基)乙基)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基巧-異丙基吡嗪溶於400ml乙醚。向該溶液加入1150ml的1N鹽酸水溶液。在60min之後，反應完成，並除去乙醚。如果產物將進行儲存，則還在真空下完全除去水。如果產物將立即進一步反應，則通過旋轉蒸發儀除去大約一半的水，然後通過氨溶液將反應混合物的pH值調節到8-9。該鹼性溶液用二氯甲烷萃取六次，其中每次控制pH值並任選地加以校正。合併二氯甲烷相，經MgS04乾燥，並在真空中除去溶劑。所得到的黃色油立即在隨後的反應——還原性胺化中使用。formulaseeoriginaldocumentpage26將該黃色油(假設完全反應)溶解於600ml甲醇，並冷卻至0'C。隨後，加入0.76molN-Boc-氨基乙醛。在0。C攪拌30min後，首先加入0.90mol無水乙酸，然後加入0.40mo1氰基硼氫化鈉。反應混合物在0。C攪拌，直到氣體產生完成，然後通過旋轉蒸發儀除去溶劑。將殘留物溶解於乙酸乙酯(約600ml)，並進一步用飽和碳酸氫鈉溶液(約200ml)洗滌一次，以及用飽和氯化鈉溶液(約100ml)洗滌一次。有機相經MgS04乾燥，並過濾。隨後，真空下除去溶劑。經矽膠填充的玻璃料，通過SPE，進行進一步純化。首先用己垸和乙酸乙酯(1:l)的混合物洗脫雜質和不需要的產物，然後用純乙酸乙酯洗脫。通過用在二氯甲烷中的10%甲醇萃取，最終獲得期望的產物。在除去溶劑後，獲得約75%的產物，為黃色粘性油。力-醒R(CDCl3):1.35(t，6H,P(0)(OCH2OT3)2)，1.47(s,9H,C(C//3)3);1.8-2.0(m，4H，CHCi/2C//2P，)，2.5-2.6,2.75—2.85,3.0-3.4(m,4H,NC//2C//2N):3.75(s，3H,00/3),4.0-4.2(m，4H,P(0)(OC//2CH3)2).實施例5:(2R)-2-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-氨基-10-(二苄氧基-磷醯基)癸酸甲酯的製備類似於實施例4的製備方法，從(2R，5S)-2-(8-(二苄氧基-磷醯基)辛基)-2,5-二氫-3，6-二甲氧基-5-異丙基吡嗪開始，製備(2R)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-氨基-lO-(二苄氧基-磷醯基)-癸酸甲酯。實施例6:(2S)-2-I2-(叔丁氧基羰基氨基)乙萄-氨基-6-(Zl環己氧基-磷醯基)己-4-酸甲酯的製備類似於實施例4的產生方法，從(2S，5R)-2-(4-(二環己氧基-磷醯基)-丁-2-烯基)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-5-異丙基吡嗪開始，製備(2S)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-氨基-6-(二環己氧基-磷醯基)-己-4-酸甲酯。實施例7.*(R卜2-(2-(N4-苄氧羰基胞嘧啶-l-基L乙醯基-[2-叔丁氧基羰基氨基乙萄-氨萄-4-(二乙氧基-磷醯基)丁酸甲酯的製備向30.96mmol4-N-(節氧羰基)-胞嘧啶-l-基-乙酸和30.96mmol3,4-二氫-3-羥基-4-氧代-l,2,3-苯並三嗪(DHBT-OH)在100ml無水DMF的攪拌溶液中，加入32.51mmol二環己基碳二亞胺，並在40'C攪拌該溶液1h。隨後，加入23.84mmol(2R)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-氨基-4-(二乙氧基-磷醯基)丁酸甲酯，並在4(TC攪拌。通過HPLC監測反應，並且該反應在3天後完成。通過過濾將溶液與不可溶部分分離，且在真空中除去溶劑。將殘留物溶解於二氯甲烷，並在冷凍機中儲存過夜。在該過程中，.二環己基脲進一步沉澱，其通過過濾分離。濾液用稀釋的碳酸氫鈉溶液(1/3飽和碳酸氫鈉溶液，2/3水)洗滌兩次或三次，用稀釋的硫酸氫鈉溶液(1/3飽和硫酸氫鈉溶液，2/3水)洗滌一次或兩次，經MgS04乾燥，並利用旋轉蒸發儀濃縮。通過溶解於乙酸乙酯並在冷凍機中儲存過夜，進行進一步純化，由此，進一步任選地沉澱的二環己基脲通過過濾加以分離，且再次除去溶劑。然後，將粗產物溶解於二氯甲烷(對於每3g粗產物5ml二氯甲垸)，並再次用乙醚(對於每3g粗產物25ml乙醚)和己垸(對於每3g粗產物5ml己垸)加以沉澱。除去含雜質的溶劑，並在真空中乾燥產物。收率約65%的亮黃色固體iH-NMR(CDC3):1.32(t，6H，P(0)(OCH2C7f3)2);1.44(s，9H，C(C//3)3);1.75-2.45(m，4H，CHC7/2C//2P);3.2-3.85(m，4H,NCi/2C7/2N);3.73(s，3H，0073);4.07(m,4H，P(0)(00/2CH3)2);4.28(m，1H,NOTC(O));4.42/4.99(2d，2H,NC//2C(0));5.22(s，2H，OC//2Ph);5.56(t，br,1H,C(0)N//CH2);7.25(d,1H,C07=CHN);7.38(s，5H，屍/);7.55(d，1H，CCH=C//N).實施例8:(R卜2-(2-(N4-節氧羰基氨基-胞嘧啶-l-基^乙醯基H2-叔丁氧基羰基氨基-乙萄氨基)-4-(二乙氧基-磷醯基)丁酸的製備將19.1mmol(R)"2-([2-(N4-苄氧羰基胞嘧啶-l-基)-乙醯基]-[2-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-氨基M-(二乙氧基-磷醯基)丁酸甲酯溶解於80ml的THF和水(2:3)，並冷卻至0°C。向該溶液逐滴加入48ml的1M氫氧化鋰溶液(pH9)。藉助DC監測反應進程(在二氯甲烷中的10%甲醇)。反應完成後，用130ml水和氯化鈉溶液稀釋反應溶液，並用二氯甲烷(200ml)萃取一次。用2M硫酸氫鉀溶液將水相調節至pH值2-3，並用二氯甲垸萃取若干次。由此，pH值得到控制，並任選地反覆進行校正。合併的有機相經MgS04乾燥，並在真空下除去溶劑。如果必要，用乙醚從二氯甲垸再沉澱該粗產物。最後通過低壓升華乾燥機(lyophylisator)乾燥產物。收率約80%的黃白色固體^-NMR(DMS0-d6):1.21(t，6H，P(0)(OCH2C//3)2);1.39(s,9H，C(C//3)3);1.70-2.30(m，4H,CHC/f2Ci/2P);2.90-3.60(m，4H，NC//2C/72N);3.93-4.02(m，4H,P(0)(OC//2CH3)2);4.25(m，1H，NC/ZC(0));4.50-4.83(m,2H,NC//2C(0》；5,19(s，2H，OOT2Ph);6.88(m,br，1H，C(0)Ni/CH2);7.02(d，1H，CC//-CHN);7.31-7,41(m,5H,戶外7.97(d，1H，CCHK:夠.實施例9:進一步的通式II化合物的製備進一步的本發明通式II化合物通過如實施例7和8所描述的類似合成而製備，其中儘管C(Z)-CH2-COOH分別進一步進行Z保護、苄基保護(Bzl)、茴香醯保護(An)或乙醯基保護(Ac)，但分別使用了未保護的核鹼基乙酸組分，例如A(Z)-CH2-COOH、A(An)-CH2-COOH、A(Bzl)-CH2-COOH、G(Z)-CH2-COOH、G(Ac)-CHrCOOH、C(An)-CH2-COOH、C(Bzl)-CH2-COOH、J(Z)-CH2-COOH、J(Bzl)-CH2-COOH、J(An)-CH2-COOH或T-CH2-COOH(A=腺嘌呤基，C=胞嘧啶基，G=鳥嘌呤基，T=胸腺嘧啶基；J=假異胞嘧啶基)以及苯基乙酸。AR(Z):^醒R(CH30H-d4):1,20(t，6H,P(0)(OCH2C//3)2);1.34(s，9H，C(C//3)3);1.70-2.30(m,4H,CHC//2C//2P);3.00-3.80(m，4H,NC//2C//2N);3.93-4.02(m，4H，P(0)(OC//2CH3)2);4.10(m，1H，NC//C(0》；5.18(s，2H，OC//2Ph);5.20-5.40(m,2H，NC//2C(0》；7.15-7.40(m，5H，P/z);8.14(s,1H，N=C7/N);8.46(s，1H,N=CWN).AR(Bzl):、NMR(DMSO-d6):1.21(t，6H，P(0)(OCH2C//3)2)，1.40(s，9H，C(CZ/3)3);1.70-2.20(m,4H,CHC//2C//2P，)，2.卯畫3.75(m，4H,NC//2C//2N);3.90-4.10(m，4H，P(0)(OC//2CH3)2);4.22(m，1H，NC7/C(0));5.25-5.45(m，2H,NC恥(O));6.96(m，br,1H，C(0)NM:H2);7.50-8.10(m，5H，8.42(s，1H，N=C//N);8.69(s,1H，N=Cf/N).AR(An):!H-NMR(DMSO-d6):1.21(t，6H,P(0)(OCH2C^3)2);1.41(s，9H，C(C//3)3);1.70-2.20(m,4H，CHCi/2CH2P);2.卯-3.750(m,4H,NC//2C//2N);3.86(s，3H，OC//3);3.90-4,10(m，4H,P(0)(OC//2CH3)2);4.22(m，1H，NC7/C(0));5.25-5.45(m,2H，NG2C(0));6.96(m，br，1H，C(0,CH2);7.08(d,2H，8,05(d,2H,屍/;);8.42(s,1H，N=C//N);8.69(s，1H，N-C夠，JR(Z):^-醒R(DMSO-d6):1.32(t，6H，P(0)(OCH2C//3)2),1.42(s，9H，C(Ci/3)3);1.60-2.50(m，4H,CHO/2Ci/2P,)，3,10-3.55(m，4H，NC//2C//2N);3.65-3.90(m，2H,N0/2C(0));4.00-4.15(m，4H，P(0)(OC/f2CH3)2);4.20(m，1H，NC/C(0》；5.24(s,2H，OC//2Ph);6.80(m，br，1H，C(0)N77CH2);7.27(d，1H，C-C夠；7.30-7.50(m,5H，jR(An):'H-NMR(DMSO-d6):1.22(t，6H,P(0)(OCH2Ci/3)2);1.38(s，9H，C(C//3)3);1.65-2.25(m,4H,CHC/f2C//2P);2.80-3.70(m,4H，NC//2C/f2N);2.80-3.70(m，2H，CC//2C(0》；3.84(s,3H，OC//3);3.卯-4.05(m，4H,P(0)(OC//2CH3)2);4.17(m，1H,NCiZC(O));6.81(m，br,1H,C(0)N//CH2);7.05(d，2H，7.70(s，1H,NCi/=C);8.07(d,2H，屍外GR(Z):'H陽謹R(DMSO-d6):1.18(t,6H,P(0)(OCH2C//3)2),1.37(s，9H，C(OT3)3);1.70-2.30(m,4H,CHCi/2Ci/2P，)，2.95-3.70(m，4H，NC//2C//2N);3.90-4.10(m,4H,P(0)(OC//2CH3)2);4.20(m，1H，NC7/C(0));4.85-5.20(m,2H，NC7/2C(0));5.269(s,2H，OC//2Ph);6.95(m，br，1H,C(0)N//CH2);7.30-7.50(m，5H,屍/z);7.85(s,1H，N=C//N).GR(Ac):iH-NMR(DMSO-d6):1,20(t,6H，P(0)(OCH2C//3)2);1.41(s，9H,C(C//3)3);1.70-2.18(m,4H，CHC〃2C//2P);2.20(s，3H,C7/3C(0》；2.90-3.60(m，4H，NC//2Ci/2N);3.90-4.10(m，4H，P(0)(OC//2CH3)2);4.22(m,1H,NCZ/C(0));4.91-5.22(m，2H，NC//2C(0));7.00(m，br,1H，C(0,CH2);7.88(s，1H，N=C//-N);.CR(Bzl):^-NMR(DMSO-d6):1.21(t,6H，P(0)(OCH2C//3)2);1,40(s，9H，C(C//3)3);1.70-2.30(m，4H,CHC//2C//2P);3.20-3.60(m,4H,NC//2CH2N);3.93-4.02(m，4H,P(0)(OC//2CH3)2);4.28(m，1H,NC7/C(0));4.50-4,83(m，2H，NC/f2C(0》；6,90(m，br，1H,C(0)N/7CH2);7.33(d，1H，CCH=CHN);7.50-7.55(m，2H，屍/);7.62(d，1H，CCH=C//N);8.00-8.10(m,3H,CR(An):iH-N腿(DMSO-d6):1.22(t，6H，P(0)(OCH2C//3)2);1.39(s,9H,C(C//3)3);1.65-2.10(m，4H,CHC//2C//2P);3.20-3.60(m，4H,NCi72Ci/2N);3.84(s，3H，OC//3);3.85-4.05(m,4H，P(0)(OCi/2CH3)2);4.25(m，1H,NC7/C(0));4.50-4.95(m，2H,NC//2C(0));6.90(m,br，1H，C(0)N//CH2);7.04(d，2H,屍/z);7.30(d,1H,CC//=CHN);8.00(d，1H,CCH-C//N);8.03(d,2H,夠'，H畫NMR(DMSO-d6):1.22(t，6H，P(0)(OCH2C/73)2);1.39(s,9H,C(Ci/3)3);1.65-2.20(m,4H，CHC//2C//2P);1.75(s，3H,C=CC/73);2.90-3.50(m，4H,NC//2C//2N);3.90-4.10(m,4H,P(0)(OOT2CH3)2);4.18(m,1H,NC7/C(0));4.45-4.65(m，2H，NC//2C(0》；6.86(m，br，1H，C(0)N//CH2);7.37(s，1H,NC//=C).PR:^-NMR(DMSO-d6):1.20(t,6H，P(0)(OCH2C//3)2);1.38(s，9H，C(C//3)3);1.46-2.30(m，4H，CHC//2C//2P);3.00-3.45(m，4H，NC/f2C//2N);3,50-3.75(m，2H，CC772C(0));3.80-4.00(m，4H,P(0)(OC//2CH3)2);4.22(m,1H，NC7/C(0));7.10-7,30(m，5H,屍/).實施例10:進一步的在非對稱中心具有S構型的通式ii化合物的製備:具有r構型的通式n化合物的製備方法被類似地用於相應的具有s構型的通式ii化合物。這裡，(r)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪用作在實施例l描述的合成中的原料，並且如所述類似地進行下列合成。例如產生下列化合物js(z):化畫R(DMSO-d6):1.32(t,6H，P(0)(OCH2C//3)2)，1.42(s,9H，C(C//3)3);1,60-2.50(m，4H,CHC//2C//2P，)，3.10-3.55(m，4H,NC7/2C7/2N);3.65-3.90(m，2H，NC//2C(0》；4.00-4.15(m，4H，P(0)(OC7/2CH3)2);4.20(m，1H，NCi/C(0));5.24(s,2H，OC股h);6.80(m，br，1H,C(0)NM:H2);7.27(d,1H,OC闊；7.30-7.50(m,5H,屍/),實施例lh在基團K處具有MNPA取代基的本發明化合物的一般合成說明通過順序連接相應的具有非對稱中心的通式n化合物和減相應的不具有非對稱中心的通式ii化合物和/或胺基酸和/或胺基酸衍生物和/或螢光標記，利用固相肽合成，產生根據本發明的化合物。在此情況下，採用下列合成方案步驟1:在二氯甲烷中預膨脹10mg樹脂(Boc-Gly-PAM-MBHA樹月旨，0.54mmol/g)3h。步驟2:開始合成循環用二氯甲垸洗滌4次。步驟3:通過與TFA和間甲酚(95:5)反應而切割Boc基團。反應期在每一情況下，2x3min。步驟4:用二氯甲烷洗滌5次。步驟5:用NMP洗滌5次。步驟6:用在NMP和吡啶(2:1)中的3.8當量的HATU和9當量NMM分別預活化4當量相應的保護的通式II化合物或相應保護的胺基酸1分鐘。步驟7:使活化的保護的通式II化合物或相應保護的胺基酸分別與固相反應；(l.偶聯；時間30分鐘)。步驟8:用NMP洗滌4次。步驟9:用二氯甲烷洗滌l次。步驟10:重複步驟6至8(2.偶聯)。步驟11:用水合茚三酮檢查偶聯效率(Kaiser試驗；如果Kaiser試驗顯示出陽性結果，則步驟6至8必須用相應的保護的通式II化合物重複)。步驟12:在陰性Kaiser試驗後，該反應序列用Ac20、NMP和吡啶(1:25:25)的溶液封端兩次，每次4分鐘。步驟13:用NMP洗滌5次。步驟14:重複合成循環(步驟2至13),直到與最終的相應被保護的通式II化合物偶聯。隨後，任選地重複合成循環(步驟2至13),直到與最終的相應被保護胺基酸偶聯。步驟15:用二氯甲烷洗滌4次。步驟16:通過與TFA和間甲酚(95:5)反應而切割Boc基團。反應期在每一情況下，2x3min。步驟17:用二氯甲烷洗滌5次。步驟18:用NMP洗滌5次。步驟19:用在NMP和吡澱(2:1)中的5.7當量HATU和13當量NMM預活化6當量MNPA-OH—分鐘。步驟20:使活化的MNPA-OH與固相反應(時間30min)。步驟21:用NMP洗滌4次。步驟22:重複步驟19至21(2.偶聯)。步驟23:用二氯甲烷洗滌5次。步驟24:為了乾燥用乙醚洗滌5次。獲得通式I化合物，其在羧酸末端結合於樹脂。從樹脂切割本發明化合物-具有本發明化合物的樹脂在60'C在氨水溶液(在EbO中28-30重量百分比的NH3)中攪拌20h。隨後過濾切割的樹脂，以及在真空中濃縮濾液，並乾燥。通過製備型HPLC，經RP-C18柱，利用甲醇和水，純化粗產物。獲得本發明化合物，其為無色固體，收率為約50%。本發明化合物的分子量由MALDI-TOF表徵。實施例12:在基團K處具有DNPA取代基的本發明化合物的一般合成說明通過順序連接相應的具有非對稱中心的通式II化合物和/或相應的不具有非對稱中心的通式II化合物和/或胺基酸和/或胺基酸衍生物和/或螢光標記，利用固相肽合成，製備根據本發明的化合物。由此，採用下列合成方案步驟1:在二氯甲烷中預膨脹10mg樹脂(Boc-Gly-PAM-MBHA樹脂，0.54mmol/g)3小時。步驟2:開始合成循環用二氯甲垸洗滌4次。步驟3:通過與TFA和間甲酚(95:5)反應而切割Boc基團。反應期在每一情況下，2x3min。步驟4:用二氯甲烷洗滌5次。步驟5:用NMP洗滌5次。步驟6:用在NMP和吡啶(2:1)中的3.8當量的HATU和9當量NMM分別預活化4當量相應的保護的通式II化合物或相應保護的胺基酸1分鐘。步驟7:使活化的保護的通式II化合物或相應保護的胺基酸分別與固相反應；(l.偶聯；時間30分鐘)。步驟8:用NMP洗滌4次。步驟9:用二氯甲烷洗滌l次。步驟10:重複步驟6至8(2.偶聯)。步驟11:用水合茚三酮檢查偶聯效率(Kaiser試驗；如果Kaiser試驗顯示出陽性結果，則步驟6至8必須用相應的保護的通式II化合物重複)。步驟12:在陰性Kaiser試驗後，該反應序列用Ac20、NMP和吡啶(1:25:25)的溶液封端兩次，每次4分鐘。步驟13:用NMP洗滌5次。步驟14:重複合成循環(步驟2至13)，直到與最終的相應的保護通式II化合物偶聯。之後，任選重複合成循環(步驟2至13)，直到與最終的相應保護胺基酸偶聯。步驟15:用二氯甲烷洗滌4次。步驟16:通過與TFA和間甲酚(95:5)反應而切割Boc基團。反應期在每一'瞎況下，2x3min。步驟17:用二氯甲烷洗滌5次。步驟18:用NMP洗滌5次。步驟19:用在NMP和吡啶(2:1)中的5.7當量HATU和13當量NMM預活化6當量MNPA-OH—分鐘。步驟20:使活化的DNPA-OH與固相反應(時間30min)。步驟21:用NMP洗滌4次。步驟22:重複步驟19至21(2.偶聯)。步驟23:用二氯甲垸洗滌5次。步驟24:為了乾燥用乙醚洗滌5次。獲得通式I化合物，其在羧酸末端結合於樹脂。從樹脂切割本發明化合物具有本發明化合物的樹脂在60'C在氨水溶液(在H20中28-30重量百分比的NH3)中攪拌20h。隨後，通過過濾分離切割的樹脂，以及在真空中濃縮濾液，並乾燥。通過製備型HPLC，經RP-C18柱，利用甲醇和水，純化粗產物。獲得本發明化合物，其為無色固體，收率為約50%。本發明化合物的分子量由MALDI-TOF表徵。實施例13:具有連接體以及在基團K處分別具有MNPA取代基或DNPA取代基的本發明化合物的一般合成說明通過順序連接相應的具有非對稱中心的通式II化合物和/或相應的不具有非對稱中心的通式II化合物和/或胺基酸和/或胺基酸衍生物和/或螢光標記以及合適的連接體單體，利用固相肽合成，製備本發明的化合物。由此，採用下列合成方案合成方案步驟1:在二氯甲垸中預膨脹10mg樹脂(Boc-Gly-PAM-MBHA樹脂，0.54mmol/g)3小時。步驟2:開始合成循環用二氯甲垸洗滌4次。步驟3:通過與TFA和間甲酚(95:5)反應而切割Boc基團。反應期在每一情況下，2x3min。步驟4:用二氯甲垸洗滌5次。步驟5:.用NMP洗滌5次。步驟6:用在NMP和吡啶(2:1)中的3.8當量的HATU和9當量NMM分別預活化4當量相應的保護的通式II化合物或相應保護的胺基酸1分鐘。步驟7:使相應的保護的通式II化合物或相應保護的胺基酸分別與固相反應；(l.偶聯；時間30分鐘)。步驟8:用NMP洗滌4次。步驟9:用二氯甲烷洗滌l次。步驟10:重複步驟6至8(2.偶聯)。步驟11:用水合茚三酮檢查偶聯效率(Kaiser試驗；如果Kaiser試驗顯示出陽性結果，則步驟6至8必須用相應的保護的通式II化合物重複)。步驟12:在陰性Kaiser試驗後，該合成序列用Ac20、NMP和吡啶(1:25:25)的溶液封端兩次，每次4分鐘。步驟13:用NMP洗滌5次。步驟14:重複合成循環(步驟2至13)，直到與連接體egl(8-氨基-2，6-二氧雜辛酸)偶聯。步驟15:偶聯連接體用二氯甲垸洗滌4次。步驟16:通過與TFA和間甲酚(95:5)反應而切割Boc基團。反應期在每一情況下，2x3min。步驟17:用二氯甲烷洗滌5次。步驟18:用NMP洗滌5次。步驟19:用在NMP和吡啶(2:l)中的3.8當量HATU和9當量NMM預活化4當量egl—分鐘。步驟20:使活化的連接體與固相反應(1.偶聯；時間30min)。步驟21:用NMP洗滌4次。步驟22:用二氯甲烷洗滌l次。步驟23:重複步驟19至21(2.偶聯)。步驟24:用水合茚三酮檢查偶聯效率(Kaiser試驗；如果Kaiser試驗顯示出陽性結果，則步驟19至21必須重複進行)。步驟25:在陰性Kaiser試驗後，該反應序列用Ac20、NMP和吡啶(1:25:25)的溶液封端兩次，每次4分鐘。步驟26:用NMP洗滌5次。步驟27:重複合成步驟(步驟15至26)兩次，得到(egl)3。步驟28:重複合成循環的步驟(步驟2至13)，直到與最終的相應的保護通式II化合物偶聯。之後，任選地重複合成循環的步驟(步驟2至13)，直到與最終的相應保護胺基酸偶聯。之後，在偶聯MNPA-OH的情況下，進行實施例11的步驟15至24，或者在偶聯DNPA-OH的情況下，進行實施例12的步驟15至24。獲得具有連接體的本發明化合物，其在羧酸末端結合於樹脂。從樹脂切割具有連接體的本發明化合物具有含連接體的本發明化合物的樹脂在6(TC在氨水溶液(在H20中28-30重量百分比的NH3)中攪拌20h。隨後，通過過濾分離切割的樹脂，以及在真空中濃縮濾液，並乾燥。通過製備型HPLC，經RP-C18柱，禾lj用甲醇和水，純化粗產物。獲得具有連接體的本發明化合物，其為無色固體，收率為約50%。本發明化合物的分子量由MALDI-TOF表徵。實施例14:序列的進一步實施例按照實施例11或12的一般合成說明，產生進一步的本發明化合物MNPA-AKcGKgTKcGKgCKgAKaCKaTK-Gly-NH2MNPA-Bio-ARcGRgTRcGRgCRgARaCRaTR-Gly-NH2(Bio=賴氨酸，經由賴氨酸側鏈的氨基官能用生物素進行官能化)DNPA-ARcGRgTRcGRgCRgARaCRaTR-Gly-NH2DNPA-Bio-ARcGRgTRcGRgCRgARaCRaTR-Gly-NH2DNPA畫tGRcCVRgGRaCRtCRcARgCR-Gly-NH2DNPA—Bio-tGRcCWgGRaCWRgCR-Gly-NH2DNPA-tGRcCRtARggactCRcARgCR-Gly-NH2DNPA—Bio-tGRcCWggactCRcARgCR-Gly畫NH2DNPA-cGRaAWaGRgARgGRcTW-Gly掘2DNPA-Bio國cGRaA^RaGRgARgGRcT、AR-Gly-NH2DNPA-cGRaA^^aggagGRcT、AR-Gly-NH2DNPA-Bio-cGRaARtARaggagGRcTRtAR-Gly-NH2DNPA-gGRcTRcGRaAWaGRgARgGR國GIy掘2DNPA-Bio陽gGRcTRcGWRaGRgARgGR-Gly掘2DNPA-gGRcTRcGRaataaGRgARgGR-Gly-NH2DM>A-Bio-gGRcTRcGRaataaGRgARgGR-Gly-NH2DNPA-aCRaARaTRgCRaTRgGRgC、GR-Gly掘2DNPA-Bio-aCRaARaTRgCRaTRgGRgCRtGR-Gly-NH2DNPA-aCRaARaTRgcatgGRgC、GR-Gly-NH2DNPA-Bio-aCRaARaTVatgGRgC、GR-Gly-NH2DNPA-cGRcC、TRaTRcCRgTRaGRcCR-Gly-NH2DNPA-Bio-cGRcC^TVrRcCRgTRaGRcCR-Gly-NH2DNPA-cGWatccgTRaGRcC^Gly-NH2DNPA國Bio-cGRcC、TRatccgTRaGRcCR-Gly-NH2DM>A-tgccTRaGRgactcCRaGRc-Gly-NH2DNPA-Dota-gGRcTRcGRaA、AKaGRgARgGR-Gly-NH2(DOTA-賴氨酸，經由賴氨酸側鏈的氨基官能用DOTA進行官能化)實施例15:具有通式V的本發明化合物的合成說明將2mlDMF和2ml吡啶放入旋槳杯(screwcup)。攪拌下，加入3S2mg(2.95mmol)DIPEA，隨後加入291mg(1.48mmol)4-羥基-3-硝基-苯基乙酸。隨後加入溶解在2mlDMF中的562mg(1.48mmol)HATU。使反應混合物預活化5分鐘。將該預活化的溶液逐滴加入500mg(1.48mmol)2-(10-羥癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基環己-2,5-二烯-l,4-二酮(Idebenone)溶解在10mlDMF中的溶液，並隨後加熱至40'C。在24h的反應時間之後，除去溶劑，且殘留物溶解在乙酸乙酯中。用2N硫酸氫鉀溶液洗滌有機相兩次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，隨後經硫酸鎂乾燥。通過色譜純化粗產物(矽膠，己烷和乙酸乙酯，1:1，v/v)。oohatu,dmf，d1pea,吡啶，4ox:o實施例16:分別攜帶一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基的通式I化合物的選擇性定位HeLa細胞或143B親代細胞分別與10pM生物素標記的通式I化合物溶液溫育。24h後，加入2jliMMitoTracker溶液，而在又45min後，用乙醇固定細胞。隨後，使螢光素和抗生物素蛋白(5pg/ml)的溶液在室溫作用於所述細胞30min。在洗滌細胞後，使生物素化的抗生物素蛋白溶液(5pg/ml)在室溫作用於所述細胞30min。在進一步洗滌細胞後，再次使螢光素和抗生物素蛋白(5pg/ml)的溶液在室溫作用於所述細胞30min。在進一步洗滌步驟後，通過DAPI對染，標記細胞核。隨後，通過共焦顯微鏡，研究細胞內通式I化合物的線粒體以及細胞核的空間分布或分散。實施例17:在通過本發明的化合物DNPA-tGKcCKtAKggactCKcAKgCK-Gly-NH2處理的HeLa細胞中COX1和mtDNA量的減少HeLa細胞與不同濃度(100nM、250nM、500nM、1)iM、2.5pM、5pM和10nM)的針對編碼線粒體蛋白C0X1的DNPA-tG^C^ARggactC^cARgC、Gly-NH2("有效")溶液溫育不同的時間(3、6、9、11和17天)。在超過3天的實驗的情況下，每3天用具有相同濃度的本發明化合物DNPA-tGRcCRtA、gactCRcARgCR-Gly-NH2的新鮮培養基替換上清液。相對於作為內標的孔蛋白，通過蛋白質印跡，進行COXl水平的測定，孔蛋白是一種線粒體跨膜蛋白，其濃度不受本發明化合物處理的影響。相比於未處理的HeLa細胞，呈現出C0X1減少。在本文中，未處理的HeLa細胞的COX1濃度被定義為100%。在lOpM的本發明化合物濃度，HeLa細胞中的COX1水平在3天後降至67%，而在9天後降至20%。下表示出了在9天的處理時間後COX1減少的濃度依賴性:tableseeoriginaldocumentpage40相對於作為內標的細胞核DNA——其不受本發明化合物DNPA-tGKcCV^ggactC、A、CK-Gly-NH2處理的影響，通過實時PCR，進行mtDNA量的測定。相比於未處理的HeLa細胞，呈現出mtDNA的減少。在本文中，未處理的HeLa細胞的mtDNA的量定義為100%。作為進一步的比較，使用無mtDNA/mtRNA的互補序列的本發明化合物("陰性對照")。在10的本發明化合物DNPA-tGKcC、A、gactCKcA、C、Gly-NH2濃度下，在3天後仍未評估到效應。分別相比於未處理的HeLa細胞或用陰性對照處理的HeLa細胞，在6天後，可以觀察到mtDNA降至81%，而在9天後降至62%。之後，減少的mtDNA的量的值在11天(64%)和17天(61°/。)後也保持不變。下表示出了相比於陰性對照在用有效的本發明化合物處理9天後mtDNA減少的濃度依賴性:tableseeoriginaldocumentpage41權利要求1.式I化合物，其中n表示0至35的整數，各個E彼此獨立地表示氫原子、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜環、任選地由保護基取代的核鹼基、或DNA嵌入劑，各個R1彼此獨立地表示氫原子或天然存在或非天然存在的胺基酸的側鏈，或者任選地取代的具有可達20個碳原子的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、雜環基或脂環族基團，其中所述任選地取代的具有可達20個碳原子的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、雜環基或脂環族基團中的至少一個被一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能取代，K表示具有式-NR2R3、R2R3R4、-NR2(CO)R3或-NR2(CS)R3的基團，其中R2、R3和R4彼此獨立地表示氫原子、烷基、烷芳基、烯基、或炔基、氨基保護基、報導配體、螢光標記、嵌入劑、螯合劑、胺基酸、肽、蛋白質、糖類、脂質、類固醇、脂肪酸、寡核苷酸、量子點、FRET猝滅劑(螢光共振能量轉移猝滅劑)或在水中可溶或不可溶的聚合物，其中上述基團的每一個可任選地被取代，L表示具有式-NR5R6、-NR5(CO)R6、-NR5(CS)R6、-OR7或-SR7的基團，其中R5和R6彼此獨立地表示氫原子、烷基、烷芳基、烯基、或炔基、報導配體、螢光標記、嵌入劑、螯合劑、胺基酸、胺基酸醯胺、肽、肽醯胺、蛋白質、糖類、脂質、類固醇、脂肪酸、寡核苷酸、量子點、FRET猝滅劑(螢光共振能量轉移猝滅劑)或在水中可溶或不可溶的聚合物，並且其中R7表示氫原子、烷基、報導配體、螢光標記、嵌入劑、螯合劑、胺基酸、胺基酸醯胺、肽、肽醯胺、蛋白質、糖類、脂質、類固醇、脂肪酸、寡核苷酸、量子點、FRET猝滅劑或在水中可溶或不可溶的聚合物，其中上述基團的每一個可任選地被取代，其中基團K、L或R1彼此獨立地用至少一個一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基取代。2.權利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物具有至少一個非對稱中心。3.前述權利要求之一所述的化合物，其中至少一個基團R"不表示氫原子，並且所述式I化合物具有至少一個非對稱中心。4.前述權利要求之一所述的化合物，其中各第二個基團R1彼此獨立地表示任選地取代的具有可達20個碳原子的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、雜環或脂環族基團，且其餘的基團R1表示氫原子。5.權利要求1至3之一所述的化合物，其中各第三個基團R1彼此獨立地表示任選地取代的具有可達20個碳原子的烷基、烯基、烷基芳基、芳基-、雜環或脂環族基團，且其餘的基團R'表示氫原子。6.前述權利要求之一所述的化合物，其中兩個、三個或更多個相鄰的基團R1彼此獨立地表示任選地取代的具有可達20個碳原子的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、雜環或脂環族基團，且其餘的基團W表示氫原子。7.權利要求1至3之一所述的化合物，其中各W彼此獨立地表示任選地取代的具有可達20個碳原子的院基、烯基、垸基芳基、芳基、雜環或脂環族基團。8.前述權利要求之一所述的化合物，其中一個或多個基團R'彼此獨立地表示膦酸酯官能或膦酸官能。9.前述權利要求之一所述的化合物，其中所有非對稱中心具有相同構型。10.前述權利要求之一所述的化合物，其中所有非對稱中心具有(S)構型。11.權利要求1至9之一所述的化合物，其中所有非對稱中心具有(R)構型。12.前述權利要求之一所述的化合物，其中各R1彼此獨立地具有一個或多個膦酸酯官能或膦酸官能，其中所述膦酸酯官能具有式-P(O)(0V)2或-P(-O)(OV)(OH)，其中各V彼此獨立地表示未取代的具有可達20個碳原子的烷基、烯基、垸基芳基、芳基或脂環族基團。13.權利要求12所述的化合物，其中各V彼此獨立地表示甲基、乙基、環己基或苄基。14.化合物，其含有經連接體彼此連接的至少兩種權利要求1至13之一所述的化合物。15.權利要求14所述的化合物，其中所述連接體表示垸基鏈、肽、寡核苷酸或由至少三個8-氨基-3，6-二氧雜辛酸單元組成的寡聚體。16.組合物，其含有至少一種前述權利要求之一所述的化合物。17.藥物組合物，其含有至少一種權利要求1至16之一所述的化合物或組合物，任選地與至少一種載體、溶劑或其它藥物佐劑組合。18.權利要求1至16之一的化合物或組合物或權利要求17的藥物組合物在製備治療或預防線粒體病的藥物中的用途。19.權利要求1至16之一的化合物或組合物在線粒體性質或線粒體病的診斷中的用途。20.權利要求1至16之一的化合物或組合物或權利要求17的藥物組合物在治療或預防線粒體病中的用途。21.權利要求18至20之一所述的用途，其中所述線粒體病表示遺傳病。22.權利要求18至21之一所述的用途，用於癌症的治療或預防。23.權利要求18至21之一所述的用途，用於糖尿病的治療或預防。24.權利要求18至21之一所述的用途，用於帕金森病的治療或預防。25.權利要求18至21之一所述的用途，用於衰老現象的治療或預防。26.權利要求18至21之一所述的用途，用於動脈硬化的治療或預防。27.權利要求1至16之一的化合物或組合物或權利要求17的藥物組合物在製備防止細胞或活體生物中mtDNA轉錄的藥物中的用途。28.權利要求1至16之一的化合物或組合物或權利要求17的藥物組合物在製備防止細胞或活體生物中mtRNA翻譯的藥物中的用途。29.式V化合物，formulaseeoriginaldocumentpage6其中z表示能夠氧化或還原的官能團，M表示連接基團，和P表示一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基。30.在線粒體上和線粒體中選擇性定位化合物的方法，其特徵在於所述化合物用至少一個一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基取代。31.權利要求30所述的方法，其中所述化合物包含能夠氧化或還原的官能團。32.權利要求30所述的方法，其中所述化合物包含抗氧化劑。33.權利要求30、31或32之一所述的方法，其中所述化合物是權利要求29所述的式V化合物。34.組合物，其含有至少一種權利要求29所述的化合物。35.藥物組合物，其含有至少一種權利要求29所述的化合物或權利要求34所述的組合物，任選地與至少一種載體、溶劑或其它藥物佐劑組合。36.權利要求29所述的化合物或權利要求34的組合物或權利要求35的藥物組合物在製備治療或預防線粒體病的藥物中的用途。37.權利要求29所述的化合物或權利要求34的組合物或權利要求35的藥物組合物在線粒體性質或線粒體病的診斷中的用途。38.權利要求29所述的化合物或權利要求34的組合物或權利要求35的藥物組合物在治療或預防線粒體病中的用途。39.權利要求36至38之一所述的用途，其中所述線粒體病是遺傳病。40.權利要求36至39之一所述的用途，用於癌症的治療或預防。41.權利要求36至39之一所述的用途，用於糖尿病的治療或預防。42.權利要求36至39之一所述的用途，用於帕金森病的治療或預防。43.權利要求36至39之一所述的用途，用於衰老現象的治療或預防。44.權利要求36至39之一所述的用途，用於動脈硬化的治療或預防。全文摘要本發明涉及在活細胞內在線粒體上和線粒體中選擇性定位活性劑的新方法，以及在無進一步的佐劑下滲透穿過細胞膜進入細胞且在那裡可定位於線粒體上和線粒體中的相應活性劑。這些活性劑用至少一個一羥基一硝基苯基或一羥基二硝基苯基取代。文檔編號C07K14/00GK101547934SQ200780039740公開日2009年9月30日申請日期2007年10月23日優先權日2006年10月24日發明者B·沃納,S·皮珀,T·林霍斯特申請人:Ugichem有機化學學會有限公司