法羅培南鈉的一步合成法的製作方法

2023-04-24 22:28:56

專利名稱：法羅培南鈉的一步合成法的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化學領域，具體地說是一種法羅培南鈉的製備方法。
法羅培南鈉{511-(311,611)-6-(1-羥基乙基)-7-氧-(四氫-2-呋喃基)-4硫-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉}，結構式如下所示
法羅培南鈉是青黴烯類(3-內醯胺，由日本Simtory公司研製開發，它與已 上市的碳青黴烯類抗生素相似，具有廣譜抗菌、強活性抗菌、對P-內醯胺酶 穩定，它既可口服又可供注射，高效抑制廣泛的革蘭氏陽性、陰性菌和厭氧 菌，是目前最有效的抗厭氧菌(3-內醯胺，其療效和安全性已得到充分的肯定。
專利申請US49978929、 US5820889、 JP92041489和EP410727公開的法 羅培南製備方法，它們以4-AA[化學名(3R,4R， 1， R) -4-乙醯氧基-3- O-叔丁基二甲矽基氧乙基)-2-氮雜環丁酮]為原料，分別經6 9步反應合成法 羅培南鈉。上述製備方法的工藝較長，所得中間體均需提純，造成收率較低、 成本過高，難以實現工業化生產。
專利申請CN1733772A公開了 "一鍋法"工藝，也是用4-AA為原料，首 先與R-四氫呋喃-2-硫代甲酸發生縮合反應，所得縮合物不經純化直接與丙烯
背景技術：
氧基草醯氯發生縮合反應，然後直接溶於適當的溶劑，在分子內發生Witting 反應得到環合物，環合物經脫保護後，在2-乙基己酸鈉中反應得到法羅培南 鈉。該專利申請的最後一步製備所得樣品仍然需要經過粗品、重結晶，並且 使用的催化劑用量很大，成本高，使用的溶劑為低沸易爆溶劑，對於安全生 產不利，另外該方法製備的樣品在重金屬殘留項控制較難，如其專利申請中 實施例5所述，未見去除鈀的操作，而該項指標為法羅培南鈉的關鍵質量指 標之一。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種 法羅培南鈉的一步合成法，其反應條件溫和、操作簡單安全、成本低、收率 高，以適合工業化生產。
為此，本發明採用如下的技術方案法羅培南鈉的一歩合成法，其方法 如下採用有機溶劑和水的兩相混合體系，以醋酸鈀、碳酸氫鈉、5， 5-二甲
基-1 ， 3-環己二酮、有機磷和去矽物為試劑，在0 50°C下進行反應，反應2-36h， 所得的水層經洗滌、脫色和濃縮後加入丙酮結晶得到法羅培南鈉成品；上述 去矽物選用(5R， 6S) -6-[ (R) -1-羥乙基]-2-[ (R) -2-四氫呋喃基]青黴烯-3-
羧酸烯丙酯。
兩相混合體系中水的用量沒有特殊要求，以溶解法羅培南鈉產品為基本 要求(當然少一些也行，法羅培南鈉產品的收率相對低一些)；有機溶劑的用 量也沒有特殊要求，主要用於溶解醋酸鈀和去矽物，根據反應的實際情況來 選擇。
本發明採用了有機溶劑、水溶液兩相反應體系和醋酸鈀試劑，利用了有機溶劑溶解反應底物(去矽物)和催化劑(醋酸鈀)的特性，避免了醋酸鈀 不溶於體系導致的催化效率低、使用量大、使用前需要碾磨(碾磨醋酸鈀不 但操作複雜而且容易分解)等情況，使催化效率大大增加，催化劑用量減少， 反應速度加快。
本發明利用水相對產物法羅培南鈉和碳酸氫鈉易溶，有機溶劑相對去矽 物及其他雜質易溶的特性，在脫烯丙基保護的同時完成了成鹽反應，並且很 方便地使產物(溶於水中)跟去矽物、醋酸鈀及其他雜質(溶於有機溶劑中) 有效分離。尤其是鈀的去除，因藥品中對重金屬限度要求很高，採用本發明 可以非常簡便地完成該重金屬的去除。
作為本發明的進一步技術方案，有機溶劑為垸烴、醚類、酯類、滷代烴
類或芳烴，如環己烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲垸、氯仿、甲苯中的一 種或多種，優選為二氯甲垸、氯仿、甲苯中的一種或多種(溶解醋酸鈀)。
作為本發明的進一步技術方案，所述的有機磷為亞磷酸三烷基酯或三苯 基磷，亞磷酸三烷基酯優選為亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯。
作為本發明的進一步技術方案，反應溫度優選為30 40°C，在該工藝條 件下，反應速度快並且雜質生成較少。
作為本發明的進一步技術方案，醋酸鈀用量為去矽物重量的1%~10%， 優選為1% 3%，本發明醋酸鈀的用量大幅度減少，有效降低成本以及鈀的殘留。
本發明所得產品的檢測方法如下
1) HPLC檢測方法照高效液相色譜法(中國藥典2005版二部附錄VD) 試驗，用十八烷基矽垸鍵合矽膠為填充劑，0.02mol/L磷酸氫二鉀溶液(用醋酸調節pl^6.0)-乙腈(90: 10)為流動相A，以乙腈為流動相B，線形梯度
洗脫，流速每分鐘1.5ml，檢測波長222nm。
2)重金屬檢測方法中國藥典2005年版二部附錄VIII H第二法。 本發明大幅度減少催化劑用量，有效降低了成本以及鈀的殘留；工藝反
應條件溫和，操作簡單安全，成本低，收率高，適合工業化生產；所得的法
羅培南鈉質量較現有方法有明顯提高，具體表現為顏色較淺、重金屬含量可
控、雜質含量少，符合作為藥品的要求。
具體實施例方式
下列實施例用於說明本發明，但不限制在權利要求中闡明的保護範圍。 實施例l
將49.0g碳酸氫鈉溶於1000g水中，加亞磷酸三乙酯33.0g、醋酸鈀6.80g、 47.0克5， 5-二甲基-l， 3-環已二酮和二氯甲垸500ml，攪拌lh，加入去矽物 188.7g和二氯甲垸1000ml的溶液，升溫到35 37。C，保溫攪拌3h左右，分 出水層，在加1500ml二氯甲烷洗滌一次，分層水層，水層加活性碳6g，脫色 lh，過濾，濾液回收至約700ml水，滴加丙酮3000ml，析出攪拌lh，過濾得 到溼品，用丙酮100mW2漂洗，得到白色固體，即得法羅培南鈉158.6g,收 率77. 7%。 HPLC 99.6%。重金屬含量〈10ppm。
實施例2
將49.0g碳酸氫鈉溶於1000g水中，加亞磷酸三乙酯33.0g、醋酸鈀3.2g、 47.0克5， 5-二甲基-l， 3-環已二酮和二氯甲烷500ml，攪拌lh，加入去矽物 188.7g和二氯甲烷1000ml的溶液，升溫到30 4(TC，保溫攪拌3h左右，分 出水層，在加1500ml二氯甲烷洗滌一次，分層水層，水層加活性碳6g，脫色lh，過濾，濾液回收至約700ml水，滴加丙酮3000ml，析出攪拌lh，過濾得 到溼品，用丙酮100mW2漂洗，得到白色固體，即得法羅培南鈉155.9g，收 率76. 4%。 HPLC 99. 5%。重金屬含量〈10ppm。
實施例3
將49.0g碳酸氫鈉溶於1000g水中，加亞磷酸三乙酯330g、醋酸鈀3.2g、 47.0克5， 5-二甲基-l， 3-環已二酮和二氯甲垸500ml，攪拌lh，加入去矽物 188.7g和氯仿1000ml的溶液，升溫到30 4(TC，保溫攪拌3h左右，分出水 層，在加1500ml氯仿洗滌一次，分層水層，水層加活性碳6g，脫色lh，過 濾，濾液回收至約700ml水，滴加丙酮3000ml，析出攪拌lh，過濾得到溼品， 用丙酮100mW2漂洗，得到白色固體，即得法羅培南鈉157.6g，收率77. 3°/。。 HPLC 99. 6%。重金屬含量〈10ppm。
實施例4
將490g碳酸氫鈉溶於1000g水中，加亞磷酸三乙酯33.0g、醋酸鈀3.2g、 47.0克5， 5-二甲基-l， 3-環已二酮和二氯甲垸500ml，攪拌lh，加入去矽物 188.7g和甲苯1000ml的溶液，升溫到30 40。C，保溫攪拌3h左右，分出水 層，在加1000ml甲苯洗滌一次，分層水層，水層加活性碳6g，脫色lh，過 濾，濾液回收至約700ml水，滴加丙酮3000ml，析出攪拌lh，過濾得到溼品， 用丙酮100ml*2漂洗，得到白色固體，即得法羅培南鈉157. 6g，收率77. 25%。 HPLC 99.2%。重金屬含量〈10卯m。將49.0g碳酸氫鈉溶於1000g水中，加亞磷酸三乙酯33.0g、醋酸鈀3.2g、 47.0克5， 5-二甲基-l， 3-環已二酮和二氯甲烷500ml，攪拌lh，加入去矽物 188.7g和二氯甲烷1000ml的溶液，升溫到30 40。C，保溫攪拌36h左右，分 出水層，在加1500ml二氯甲垸洗滌一次，分層水層，水層加活性碳6g，脫色 lh，過濾，濾液回收至約700ml水，滴加丙酮3000ml，析出攪拌lh，過濾得 到溼品，用丙酮100mW2漂洗，得到白色固體，即得法羅培南鈉153.8g，收 率75. 4%。 HPLC 99.4%。重金屬含量〈10ppm。
實施例6
將49.0g碳酸氫鈉溶於1000g水中，加亞磷酸三乙酯33.0g、醋酸鈀3.2g、 47.0克5， 5-二甲基-l， 3-環已二酮和二氯甲垸500ml，攪拌lh，加入去矽物 188.7g和二氯甲烷1000ml的溶液，升溫到45 50。C，保溫攪拌36h左右，分 出水層，在加1500ml二氯甲垸洗滌一次，分層水層，水層加活性碳6g，脫色 lh，過濾，濾液回收至約700ml水，滴加丙酮3000ml，析出攪拌lh，過濾得 到溼品，用丙酮100mW2漂洗，得到黃色固體，即得法羅培南鈉133.4g，收 率65. 4%。 HPLC 99.0%。重金屬含量〈10卯m。
實施例7
將49.0g碳酸氫鈉溶於1000g水中，加亞磷酸三乙酯33.0g、醋酸鈀3.2g、 47.0克5， 5-二甲基-l， 3-環已二酮和二氯甲烷500ml，攪拌lh，加入去矽物 188.7g和二氯甲烷1000ml的溶液，降溫到0'C，保溫攪拌48h左右，分出水 層，在加1500ml二氯甲垸洗滌一次，分層水層，水層加活性碳6g，脫色lh， 過濾，濾液回收至約700ml水，滴加丙酮3000ml，析出攪拌lh，過濾得到溼實施例8
將49.0g碳酸氫鈉溶於1000g水中，加三苯基磷66.0g、醋酸鈀3.2g、 47.0 克5， 5-二甲基-l， 3-環已二酮和二氯甲垸500ml，攪拌lh，加入去矽物188.7g 和氯仿1000ml的溶液，升溫到30 4(TC，保溫攪拌3h左右，分出水層，在 加1500ml氯仿洗滌一次，分層水層，水層加活性碳6g，脫色lh，過濾，濾 液回收至約700ml水，滴加丙酮3000ml，析出攪拌lh，過濾得到溼品，用丙 酮100ml*2漂洗，得到白色固體，即得法羅培南鈉153. 5g，收率75. 3%。 HPLC 99.6%。重金屬含量〈10ppm。
權利要求
1、法羅培南鈉的一步合成法，其方法如下採用有機溶劑和水的兩相混合體系，以醋酸鈀、碳酸氫鈉、5，5-二甲基-1，3-環己二酮、有機磷和去矽物為試劑，在0～50℃下進行反應，所得的水層經洗、脫色和濃縮後加入丙酮結晶得到法羅培南鈉成品；所述的去矽物為(5R，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[(R)-2-四氫呋喃基]青黴烯-3-羧酸烯丙酯。
2、 根據權利要求1所述的一步合成法，其特徵在於所述的有機溶劑為烷 烴、醚類、酯類、滷代烴類或芳烴。
3、根據權利要求2所述的一步合成法，其特徵在於所述的有機溶劑為環 己垸、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一種或多種。
4、 根據權利要求3所述的一步合成法，其特徵在於所述的有機溶劑為二 氯甲烷、氯仿、甲苯中的一種或多種。
5、 根據權利要求1所述的一步合成法，其特徵在於所述的有機磷為亞磷 酸三烷基酯或三苯基磷。
6、 根據權利要求5所述的一步合成法，其特徵在於所述的亞磷酸三烷基 酯為亞磷酸三乙酯或亞磷酸三甲酯。
7、 根據權利要求1所述的一步合成法，其特徵在於反應溫度為30 40。C。
8、 根據權利要求1所述的一步合成法，其特徵在於所述的醋酸鈀用量為 去矽物重量的1%~10%。
9、 根據權利要求8所述的一步合成法，其特徵在於所述的醋酸鈀用量為 去矽物重量的1% 3%。
全文摘要
本發明公開了一種法羅培南鈉的製備方法。現有製備方法的工藝較長，所得中間體均需提純，造成收率較低、成本過高，難以實現工業化生產；使用的催化劑用量很大，成本高，另外重金屬殘留項控制較難。本發明採用有機溶劑和水的兩相混合體系，以醋酸鈀、碳酸氫鈉、5，5-二甲基-1，3-環己二酮、有機磷和去矽物為試劑，在0～50℃下進行反應，所得的水層經洗、脫色和濃縮後加入丙酮結晶得到法羅培南鈉成品。本發明大幅度減少催化劑用量，有效降低了成本以及鈀的殘留；重金屬含量可控、雜質含量少，產品符合作為藥品的要求。
文檔編號C07D499/893GK101585848SQ200910097888
公開日2009年11月25日 申請日期2009年4月21日 優先權日2009年4月21日
發明者梁洪江, 王偉強, 王法平, 金志平 申請人:浙江京新藥業股份有限公司