具有減少的初期突釋的聚合物微粒的製備方法和由此製備的微粒的製作方法
2023-05-22 17:15:36
具有減少的初期突釋的聚合物微粒的製備方法和由此製備的微粒的製作方法
【專利摘要】本發明涉及具有減少的初期突釋的聚合物微粒的製備方法以及由此製備的聚合物微粒。更具體而言，本發明涉及具有減少的初期突釋的載藥聚合物微粒的製備方法，該方法包括使聚合物微粒與醇水溶液接觸的步驟，還涉及由該方法製備的聚合物微粒以及所述聚合物微粒用於藥物遞送的用途。因此，本發明提供了具有減少的初期突釋的聚合物微粒的新型製備方法。本發明的方法可用於製備能夠防止由於藥物的過度釋放而導致的各種副作用的新型藥物製劑。
【專利說明】具有減少的初期突釋的聚合物微粒的製備方法和由此製備的微粒
【技術領域】
[0001]本申請要求2011年5月20日遞交的韓國專利申請第10-2011-0048105號的優先權及其權益，為了一切目的以引用的方式將其併入本文中，其等同於在本文中完整闡述。
[0002]本發明涉及具有減少的初期突釋的聚合物微粒的製備方法以及由此製備的聚合物微粒。更具體而言，本發明涉及具有減少的初期突釋的載藥聚合物微粒的製備方法，該方法包括使聚合物微粒與醇水溶液接觸的步驟，還涉及由該方法製備的聚合物微粒以及所述聚合物微粒用於藥物遞送的用途。
【背景技術】
[0003]諸如水溶液、懸浮液及乳液等傳統的注射劑型在施用後很快從體內清除，因而在治療慢性疾病時，必須頻繁施用。為解決該問題而研發的微膠囊化(microencapsulation)是指將藥物封入由高分子化合物構成的微球(在下文中，術語微球(microsphere)包括納米球)的製備工藝。微球一般具有微米單位的大小，能夠通過肌肉或皮下注射施用於人體或動物。另外，微球可以製備成具有各種藥物釋放速度，從而可以控制藥物遞送期。因此，即使治療用藥物僅單次施用，其有效濃度也能夠得以長時間保持，能夠使治療用藥物的總施用量最小化，從而提高患者的藥物依從性。因此，世界上著名的製藥公司對載有藥物的高分子微球的製備抱有很大的興趣。
[0004]然而，在具有延長的釋放劑型的微粒體系中，在很多情況下發生了很高的初期藥物釋放，也就是初期突釋(initial burst)。這是因為藥物通過微粒表面和內部所存在的充有水的孔隙以及連接這些孔隙的水通道而快速擴散。該初期突釋可能導致如毒性響應等副作用。因此，在開發微粒體系時，需要消除或至少最小化該初期突釋。
[0005]有鑑於此，已經進行了很多嘗試來減少初期突釋，例如用其他材料塗覆製備的微粒、將微粒插入另一種受控釋放`體系(水凝膠等)中、調整劑型、調整製備工序、通過用溶劑洗滌來除去微粒表面上的藥物。
[0006]這些方法的缺點/局限如下所述。
[0007]塗覆微粒或將微粒插入另一種受控釋放體系(水凝膠等)中要求有額外的材料和額外的工序。這相對降低了經濟效率，並造成產品研發過程複雜化。另外，還存在的局限是:由於微粒是注射劑，因此在這些方法中待使用的額外的材料極為受限。
[0008]在通過調整劑型或製備工序而減少初期突釋的情形中，該調整通常改變了整體釋放模式。因此，很難獲得減少初期突釋的同時又具有規律地持續所需的時段的模式。此外，即使通過很多嘗試而能夠獲得所需的模式，也僅能夠在調整的劑型或調整的製備工序中對特定藥物或特定聚合物得到該模式。因此，對於新藥物或新聚合物而言，需要發現並應用完全新型的方法。
[0009]通過用溶劑洗滌來除去微粒表面上的藥物的方法主要用於親水性藥物。在微粒製備方法中的0/W和W/0/W製備法中，聚合物溶解於有機溶劑，然後在水溶性溶液中乳化並硬化。因此，在親水性藥物的情形中，由於親水性藥物存在向外進入外部的水溶相的傾向，因此藥物往往大量存在於微粒的表面。這造成了很高的初期藥物釋放。在該方法中，大量存在於表面的藥物預先被水洗滌並除去，從而減少了最終製劑的初期突釋。已經報導了該方法對於親水性藥物的效果。不過，在疏水性藥物的情形中，需要有機溶劑來洗去藥物。有機溶劑通常被用作微粒的原料(PLGA (乳酸-乙醇酸共聚物)、PLA (聚乳酸)等)中的溶劑，由此會導致微粒結構的破壞。因此，不能使用有機溶劑。
【發明內容】
[0010]技術問題
[0011]因此，本發明的發明人進行了研究，從而開發出減少初期突釋的方法，該方法可應用於通過凝聚(相分離)、噴霧乾燥、溶劑蒸發/萃取、溶劑氨解(或水解)等製備的PLGA和PLA微粒。另外，本發明人也研發了減少初期突釋的方法，所述方法可應用於含疏水性藥物的微粒以及含親水性藥物的微粒。結果，本發明人確認，在用醇和水的混合物處理聚合物微粒時，減少了微粒的內部孔隙，由此使得微粒緻密化，隨之明顯減少了初期突釋。基於該發現，本發明人完成了本發明。
[0012]因此，本發明的目的是提供製備具有減少的初期突釋的聚合物微粒的新型方法。另外，本發明的目的是提供用於減少通過各種方法製備的聚合物微粒的初期藥物釋放的方法。
[0013]技術方案
[0014]為實現該目的，關於具有減少的初期突釋的載藥聚合物微粒的製備方法，該方法包括以下步驟:(a)製備載有藥物的聚合物微粒；和(b)使所述載有藥物的聚合物微粒與醇水溶液接觸。
[0015]為完成本發明的另一個目的，本發明提供了通過本發明的方法製備的具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒。
[0016]為了完成本發明的另一個目的，本發明提供了一種藥物遞送用組合物，所述組合物包含通過本發明的方法製備的具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒作為活性組分。
[0017]為了完成本發明的另一個目的，本發明提供了藥物遞送方法，所述方法包括對有需要的受試對象施用有效量的通過本發明的方法製備的具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒。
[0018]為了完成本發明的另一個目的，本發明提供了通過本發明的方法製備的具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒在製備用於藥物遞送的試劑中的應用。
[0019]除非另作限定，本文中所用的所有科技術語具有與本發明所隸屬的領域的技術人員通常所理解的相同的含義。以下文獻提供了對本發明的說明書中使用的各種術語的一般定義:Singleton等，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR B10L0TY(2ded.1994)；THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(ffalkered., 1988)；和Hale&Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY。
[0020]下面將更詳細地描述本發明。
[0021]本發明的用於製備具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒的方法包括以下步驟:
[0022](a)製備載有藥物的聚合物微粒；和
[0023](b)使所述載有藥物的聚合物微粒與醇水溶液接觸，由此將所述聚合物的Tg降至TgA。
[0024]本發明的用於製備具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒的方法包括在與醇水溶液接觸的步驟之前的製備聚合物微粒的步驟。此處，聚合物微粒的製備可以通過本領域中已知的常規方法來進行。
[0025]優選的是，可以使用以下方法:i)通過乳液的溶劑蒸發/萃取方法或溶劑氨解(或水解)方法，ii)使用噴霧乾燥的方法，或iii)使用相分離的方法。更優選的是，以下方法可用來製備聚合物微粒:i)製備包含高分子化合物、藥物和分散溶劑的0/W(水包油型)、0/0(油包油型)或W/0/W(水包油包水型)乳液並使其凝集成為微粒的方法，ii)在被加熱的空氣中噴灑包含高分子化合物和藥物的有機溶劑，由此使聚合物固體化並隨後使其凝集成為微粒的方法，或iii)包括通過加入非溶劑而使含有高分子化合物和藥物的有機溶劑相分離、將其轉移到另一種非溶劑中並由此使聚合物固體化並隨後使其凝集成為微粒的方法。
[0026]更具體而言，在通過製備乳液並使其凝集成為聚合物微粒來製備聚合物微粒的方法中，首先製備包含高分子化合物、藥物和分散溶劑的0/W、0/0或W/0/W乳液。
[0027]乳液的製備可以通過本領域中已知的常規方法來進行。更具體而言，0/W或0/0乳液可通過在分散溶劑中加入包含高分子化合物和藥物的分散相來製備。同時，W/0/W乳液可如下製備:使溶解有藥物的水溶液在溶解有高分子化合物的溶劑中乳化來製備W/0乳液，然後將該W/0乳液添加到分散`溶劑中。
[0028]在所述含有藥物的聚合物微粒中，乳液通過溶劑蒸發法或溶劑萃取法而凝集成為微粒，或者通過氨解或水解而凝集成為微粒。在通過氨解或水解製備乳液時，進一步包含水不溶性有機溶劑，其中，通過加入氨水(氨解過程)或者酸或鹼(水解過程)進行的氨解或水解將水不溶性有機溶劑轉化為水溶性溶劑。
[0029]溶劑蒸發法包括但不限於例如美國專利第6，471，996號、5，985，309號和5，271，945號中公開的方法。在所述方法中，藥物分散或溶解在其中溶解有聚合物的有機溶劑中，然後在水等分散介質中乳化以製備0/W(水包油)乳液，之後使乳液中的有機溶劑在分散介質中擴散，並通過空氣/水界面蒸發，從而形成含有藥物的聚合物微粒。
[0030]溶劑萃取法包括在製備含有藥物的聚合物微粒時所用的常規溶劑萃取，例如，通過使用大量增溶性溶劑來有效萃取乳液液滴中的有機溶劑的方法。
[0031]此外，作為同時採用溶劑蒸發法和溶劑萃取法的方法，例如，可以使用美國專利第4，389，840 號、4，530，840 號、6，544，559 號、6，368，632 號和 6，572，894 號中公開的方法。
[0032]在通過氨解進行凝集時，例如，可以使用韓國專利第918092號中公開的方法。在該方法中，，通過在乳液中加入氨水以在包含水不溶性有機溶劑的o/w、w/o/w或0/0乳液中引發氨解，同時水不溶性有機溶劑被轉化為水溶性有機溶劑，由此凝集微粒。
[0033]在通過水解進行凝集時，例如，可以使用韓國專利第2009-109809號和2010-70407號中公開的方法。在這些方法中，通過在乳液中加入鹼(如NaOH、LiOH, Κ0Η)或酸(如HCl、H2SO4)溶液以在包含水不溶性有機溶劑的0/W、ff/0/ff或0/0乳液中引發水解(酯水解的一種)，同時水不溶性有機溶劑被轉化為水溶性有機溶劑。
[0034]在通過噴霧乾燥製備聚合物微粒的方法中，高分子化合物溶解在揮發性有機溶劑中，然後在聚合物溶液中溶解或分散藥物。當在加熱的空氣中噴灑溶液(或分散液)時，溶劑瞬間蒸發，聚合物固體化，由此形成聚合物微粒。
[0035]在通過相分離(凝集)製備聚合物微粒時，高分子化合物溶解於有機溶劑之後，使藥物溶解在聚合物溶液中，並以固體粉末狀態分散，或者溶解在水中並分散在有機溶劑中。在溶液(或分散液)中加入液滴狀非溶劑，以引發溶液的相分離。然後，將溶液轉移到另一種非溶劑中，由此使聚合物固體化並形成聚合物微粒。
[0036]換言之，本發明的用於製備具有減少的初期突釋的載藥聚合物微粒的方法的特徵在於該方法包括以下步驟:(a)將聚合物和藥物溶解在溶劑中，並使其凝集成為微粒，和
(b)使凝集的聚合物微粒與醇水溶液接觸，由此將所述高分子化合物的Tg降至TgA。
[0037]對本發明的製備方法中使用的高分子化合物不做限制，只要其是本領域中已知的高分子化合物即可。優選的是，所述高分子化合物可以選自由聚乳酸、聚丙交酯、乳酸-乙醇酸共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈、聚亞氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸-己內酯共聚物、聚己內酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯、聚胺基酸、乳酸-胺基酸共聚物及其混合物組成的組。
[0038]本發明的方法中使用的藥物可以包括全部親水性藥物和疏水性藥物，只要該藥物能夠封入聚合微球中則可以不受限地使用。藥物的實例包括黃體酮、氟哌啶醇、替沃噻噸、奧氮平、氯氮平、溴哌利多、匹莫齊特、利培酮、齊拉西酮、安定、氯氟卓乙酯、阿普唑侖、奈莫必利、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、多奈哌齊、他克林、加蘭他敏、利斯的明(rivastigmine)、司立吉林、羅平尼咯、培高`利特、苯海索、溴隱亭、苯託品、秋水仙鹼、去甲西泮、依替唑侖、溴西泮、氯噻西泮、美沙唑侖、丁螺環酮、醋酸戈舍瑞林、生長激素、醋酸亮丙瑞林、奧曲肽、西曲瑞克、醋酸善寧、促性腺激素、氟康唑、伊曲康唑、咪唑立賓、環孢素、他克莫司、納洛酮、納曲酮、克拉屈濱、苯丁酸氮芥、維甲酸、卡莫司汀、阿那格雷、阿黴素、阿那曲唑、伊達比星、順鉬、更生黴素、多西他賽、紫杉醇、雷替曲塞、表柔比星、來曲唑、甲氟喹、伯氨喹、奧昔布寧、託耳替羅、烯丙雌醇、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、雷洛昔芬、氧雄龍、結合雌激素、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、乙炔雌二醇、依託孕烯、左炔諾孕酮、替勃龍、炔諾酮和吡羅昔康組成的組，而且，所述藥物也可以是諸如白細胞介素、幹擾素、腫瘤壞死因子、胰島素、胰高血糖素、生長激素、促性腺激素、催產素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、集落刺激因子、促紅細胞生成素、促血小板生成素、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、血小板源性生長因子、轉化生長因子、成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子和人骨形成蛋白等大分子蛋白質或核酸。
[0039]本發明的用於製備具有減少的初期突釋的載藥聚合物微粒的方法的特徵在於包括使通過諸如溶劑蒸發/萃取、溶劑氨解(或水解)、噴霧乾燥、相分離(凝集)等常規方法配製的聚合物微粒與醇水溶液接觸的步驟。
[0040]在本發明的用於製備聚合物微粒的方法中，醇水溶液可以為60%(體積/體積)以下。優選的是，其可以是0%~60%(體積/體積)的醇水溶液，更優選的是，其可以是0%~50%(體積/體積)的醇水溶液，進而更優選的是，其可以是5%~50%(體積/體積)的醇水溶液，最優選的是，其可以是10%~40%(體積/體積)的醇水溶液。醇水溶液中醇含量的下限可以為 0.001%,0.01%,0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%。上限可以為 60%、59%、58%、57%、56%、55%、54%、53%、52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%。
[0041]本文中使用的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇和己醇等Cl~C6低碳醇。優選為乙醇。
[0042]在處理中所用的醇水溶液中，在因W/0/W方法所致而存在許多表面孔隙的情況下醇的含量優選為60%(體積％)，或者在因0/W方法所致而存在少量的表面孔隙的情況下醇的含量優選為小於40%(體積％)。包含上述範圍或更高的量的醇時，在醇水溶液內，不能維持球形形狀的聚合物微粒。相反，它們可能凝集成為一個整體。另外，包含上述含量或更低的量的醇時，可能無法充分實現初期藥物釋放效果。
[0043]通過進行所述醇處理，聚合物微粒內的聚合物的Tg降低(降低後的Tg=TgA)。因此，聚合物微粒的表面/內部孔隙被關閉或填滿，由此實現更加使聚合物微粒高度緻密化的效果。本文中，降低後的Tg(TgA)可以等於、或低於或高於用醇進行處理時的反應溫度。TgA低於反應溫度或預定溫度(例如，大於O至小於或等於5°C的任何值，優選1°C、2°C、3°C、4°C或5°C以下)時，則後述的升溫步驟不是必需的。另外，當TgA等於或高於反應溫度時，優選增加如下所述的升溫步驟。通過上述效果，減少了使得聚合物微粒內的藥物能夠流到外部的結構。這可以導致減少初期突釋的效果。在本發明的比較例2中，基於醇處理減小了聚合物微粒的粒徑，確認了所述效果。
[0044]同時，本發明的用於製備具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒的方法還可包括使載有藥物的聚合物微粒與具有高於聚合物的TgA的溫度的醇水溶液接觸的步驟。
[0045]換言之，該方法`可包括以下步驟:(a)在溶劑中溶解聚合物和藥物，並使其凝集成為微粒，(b)升高凝集的聚合物微粒的溫度直至高於微粒內的聚合物的TgA的溫度，和(C)使凝集的聚合物微粒與醇水溶液接觸，由此將聚合物化合物的Tg降至TgA。
[0046]此外，在與醇水溶液接觸之後可以執行升溫步驟。
[0047]換言之，所述方法可包括以下步驟:(a)在溶劑中溶解聚合物和藥物，並使其凝集成為微粒，(b)使凝集的聚合物微粒與醇水溶液接觸，由此將聚合物化合物的Tg降至TgA，和(C)升高凝集的聚合物微粒的溫度直至高於微粒內的聚合物的TgA的溫度。
[0048]所述溫度可以為從比Tg Δ溫度高4°C的溫度至比Tg Δ溫度高50°C的溫度。換言之，可以為TgA+4°C~TgA+50°C。優選的是，可以為TgA+4°C~TgA+40°C。
[0049]當溫度低於TgA +4°C時，無法實現效果，而當溫度高於Tg Δ +50°C時，微粒的形狀可能變形。
[0050]在溫度升至高於Tg Δ溫度的溫度之後，執行與醇水溶液接觸的步驟，從而在聚合物微粒凝集後減少初期藥物釋放。可以在沒有升溫步驟的條件下結束該過程。另外，升溫步驟和處理步驟也可以依次進行。此外，例如，在上述每一個步驟之前、期間或之後還可以包括諸如洗滌步驟和乾燥步驟等其他步驟。
[0051]在本發明的製備方法中，通過使聚合物微粒與醇水溶液接觸，可以在預定的溫度範圍內執行預定時間的對聚合物微粒的處理。例如，可以通過在醇水溶液中放置或浸沒聚合物微粒來進行處理。[0052]接觸時間可以隨高分子化合物的種類、醇水溶液的濃度、接觸溫度等的不同而變化。例如，接觸可以進行大於O秒至小於或等於48小時。
[0053]另外，通過僅與醇水溶液接觸而使得初期藥物釋放未減少或未充分減少的情況是由聚合物化合物的Tg未降至反應溫度以下(即，TgA>反應溫度)造成的。因此，在升溫後的處理步驟中，溫度可以升高至高於聚合物化合物的TgA溫度的溫度，隨後進行大於O秒至小於或等於48小時的額外處理步驟。
[0054]Tg表示高分子化合物內分子開始積極移動的玻璃化轉變溫度。通常，固相的低分子量物質通過加熱發生相變，由固相變為液相。另一方面，通過加熱，由於物理性質的變化，固相聚合物變為柔性狀態而非液相。導致該變化的溫度則稱為Tg。根據所用的高分子化合物的種類和組合，各Tg值可能有所不同。例如，基於製造商(Lakeshore)的數據，通常用於製備聚合物微粒的PLGA和PLA聚合物的Tg為約50°C，如下表1中所示。
[0055]表1
【權利要求】
1.一種用於製備具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒的方法，所述方法包括以下步驟: (a)製備載有藥物的聚合物微粒；和 (b)使所述載有藥物的聚合物微粒與醇的水溶液接觸，由此將所述聚合物的Tg降至TgA。
2.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(a)的所述載有藥物的聚合物微粒由包括以下的步驟製備: (i)製備含有聚合物、藥物和分散溶劑的0/W、0/0或W/0/W乳液；和 (?)使所述乳液凝集成微粒。
3.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(a)的所述載有藥物的聚合物微粒由包括以下的步驟製備: (i)在溶劑中溶解聚合物和藥物； (?)在被加熱的空氣中噴灑所述Q)的溶劑；和 (iii)使所述聚合物和所述藥物固體化，由此使其凝集成微粒。
4.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(a)的所述載有藥物的聚合物微粒由包括以下的步驟製備: (i)將非溶劑添加到包·含聚合物和藥物的有機溶劑中，由此引發相分離；· (?)將具有分離的相的混合物轉移到另一種非溶劑中；和 (iii)使所述聚合物和所述藥物固體化，由此使其凝集成微粒。
5.如權利要求1所述的方法，其中，所述醇的水溶液的濃度為小於60%(體積/體積)。
6.如權利要求1所述的方法，其中，所述醇的水溶液的濃度為1%~50%(體積/體積)。
7.如權利要求1所述的方法，其中，所述方法還包括使所述載有藥物的聚合物微粒與具有比所述聚合物的Tg △高的溫度的醇的水溶液接觸的步驟。
8.如權利要求7所述的方法，其中，所述醇的水溶液的濃度為小於60%(體積/體積)。
9.如權利要求8所述的方法，其中，所述醇的水溶液的濃度為1%~50%(體積/體積)。
10.如權利要求7所述的方法，其中，所述比聚合物的TgA高的溫度為TgA+4°C~TgA+50 0C ο
11.如權利要求1所述的方法，其中，所述聚合物選自由聚乳酸、聚丙交酯、乳酸-乙醇酸共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈、聚亞氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸-己內酯共聚物、聚己內酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯、聚胺基酸、乳酸-胺基酸共聚物及其混合物組成的組。
12.如權利要求1所述的方法，其中，所述藥物選自由黃體酮、氟哌啶醇、替沃噻噸、奧氮平、氯氮平、溴哌利多、匹莫齊特、利培酮、齊拉西酮、安定、氯氟卓乙酯、阿普唑侖、奈莫必利、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、多奈哌齊、他克林、加蘭他敏、利斯的明、司立吉林、羅平尼咯、培高利特、苯海索、溴隱亭、苯託品、秋水仙鹼、去甲西泮、依替唑侖、溴西泮、氯噻西泮、美沙唑侖、丁螺環酮、醋酸戈舍瑞林、生長激素、醋酸亮丙瑞林、奧曲肽、西曲瑞克、醋酸善寧、促性腺激素、氟康唑、伊曲康唑、咪唑立賓、環孢素、他克莫司、納洛酮、納曲酮、克拉屈濱、苯丁酸氮芥、維甲酸、卡莫司汀、阿那格雷、阿黴素、阿那曲唑、伊達比星、順鉬、更生黴素、多西他賽、紫杉醇、雷替曲塞、表柔比星、來曲唑、甲氟喹、伯氨喹、奧昔布寧、託耳替羅、烯丙雌醇、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、雷洛昔芬、氧雄龍、結合雌激素、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、乙炔雌二醇、依託孕烯、左炔諾孕酮、替勃龍、炔諾酮和吡羅昔康組成的組；所述藥物也能是諸如白細胞介素、幹擾素、腫瘤壞死因子、胰島素、胰高血糖素、生長激素、促性腺激素、催產素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、集落刺激因子、促紅細胞生成素、促血小板生成素、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、血小板源性生長因子、轉化生長因子、成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子和人骨形成蛋白等大分子蛋白質或核酸。
13.一種具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒，所述微粒由權利要求1~12中任一項所述的方法製備。
14.一種藥物遞送用組合物，所述組合物包含權利要求13所述的具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒作為活性組分。
15.一種藥物遞送方法，所述方法包括對有需要的受試對象施用有效量的權利要求13所述的具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒。
16.權利要求13所述的具有減少的 初期突釋的載有藥物的聚合物微粒在製備用於藥物遞送的試劑中的應用。
【文檔編號】A61K47/30GK103826615SQ201280031917
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年5月21日 優先權日:2011年5月20日
【發明者】金洪起, 李圭鎬, 吳畯教, 李峰鏞 申請人:Sk化學株式會社