縮肽衍生物、其製造方法及其新型中間體的製作方法
2023-05-23 01:40:06 3
專利名稱：縮肽衍生物、其製造方法及其新型中間體的製作方法
技術領域：
本發明是關於具有驅蟲活性的縮肽衍生物的另一種製造方法，以及合成這種縮肽衍生物的新型中間體。
背景技術：
下述目的化合物(I)，是一種公知的作為動物和人類驅蟲劑的、具有殺滅寄生蟲活性的化合物，作為它的一種製造方法，根據總合成，已知有如下途徑的方法(國際公開號WO 93/19053號公報)。
老法的途徑
但，這樣的合成方法，化合物(B)以後，至目的化合物(I)的中間體，由於其分子內具有鹼性的嗎啉代基(morpholino基)，處理中增加了限制，難以利用重結晶進行精製，進而得到的化合物(I)自身的結晶性也不好，為此，例如需要用柱色譜法進行精製，因此，作為工業規模的製造方法，未必適用。
本發明就是為解決上述缺點，通過經由新型合成中間體的合成方法，從而提供一種目的化合物(I)收率等極佳的工業規模的新型的製造方法。
發明的公開本發明的目的化合物縮肽衍生物是公知的，以下式(I)表示。
根據本發明，目的化合物(I)或它的鹽，可根據下述一系列工序所示的方法進行製造。
製造方法工序1
或羧基中的其反應性衍生物或它的鹽
或氨基中的其反應性衍生物或它的鹽
(上式中，R1為氫或氨基保護基、R2為羧基或被保護的羧基、R3和R4分別為氫、低級烷基或氨基保護基R3、R4中至少一個是氨基保護基、X表示為脫離基)。
上述工序中化合物(Ia)和化合物(IV)是新物質。
通貫本說明書中的胺基酸、肽、保護基、縮合劑等，以該技術領域中通常使用的IUPAC-IUB(生物化學命名法委員會)規定的縮寫號來表示。
如果沒有特別指出，胺基酸和它們的殘基以這樣的縮寫號表示時，意味著L型配置的化合物及殘基，而D型配置的化合物及殘基以記載成D-表示。
本發明中所用的縮寫如下所示Boc叔丁氧羰基Bzl苄基Lac2-羥基丙酸(乳酸)MeLeu甲基白氨酸P-CbmNHPhLac2-羥基-3-(4-甲氧基羰基氨苯基)丙酸〔β-(p-甲氧羰基氨苯基)乳酸〕P-MorPhLac2-羥基-3-(4-嗎啉代苯基)丙酸〔β-(p-嗎啉代苯基)乳酸〕P-NH2PhLac3-(4-氨苯基)-2-羥丙酸〔β-(p-氨苯基)乳酸〕Ms甲磺酸化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的最適宜鹽類，可舉出慣用的無毒性鹽，即，和與各種鹼的鹽及酸加成鹽。更具體講，有鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)、和像銨鹽一類的無機鹼的鹽；有機胺鹽(例如，三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N′-二苄基亞乙基二胺鹽等)等一類的有機鹼的鹽；無機酸加成鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸加成鹽或有機磺酸加成鹽(例如，甲酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等)；和鹼性或酸性胺基酸的鹽(例如，精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽等)等。
以下詳細說明本說明書中以上記載的和以下記載的，包含在本發明範圍內的各種定義的最佳實例和說明。
所謂「低級」，若沒有特殊指出，意指1～6個碳原子，最好1～4個碳原子的範圍。
作為合適的「脫離基」，可列舉的有氟、氯、溴、碘等滷素、甲磺酸酯等烷基磺酸酯、p-甲苯磺酸酯等的芳基磺酸酯等。
作為合適的「被保護的羧基」，可舉出下面有「被酯化的羧基」記載的酯化羧基。作為酯化羧基的酯部分的最佳實例，可列舉的有至少有1個適宜取代基的低級烷基酯。作為該種實例，例如有甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等低級烷基酯(低級烷氧基羰基)；例如醋酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、戊酸甲酯、新戊醯氧基甲酯、己醯氧基甲酯等低級烷醯氧低級烷基酯(低級烷醯氧基低級烷氧基羰基)；例如2-碘代乙酯、2，2，2-三氯乙酯等單(或二、或三)滷(低級)烷基酯(單(或二、或三)滷(低級)烷氧基羰基)；例如乙烯酯、烯丙酯等低級鏈烯酯(低級鏈烯氧基羰基)；例如，苯甲酯、4-甲氧苯甲酯、4-硝基苯甲酯、苯乙酯、三苯甲酯、苯聯甲苯酯、二(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧苯甲酯、4-羥基-3，5-二-叔丁苯甲酯等一類的具有1或2個以上取代基的芳基(低級)烷基酯(芳(低級)烷氧基羰基)等。其中較好的有低級烷基酯(低級烷氧基羰基)和芳(低級)烷基酯(芳(低級)烷氧基羰基)，作為更好的有丁酯(丁氧基羰基)和苯甲酯(苯甲氧基羰基)。
被保護羧基中的保護基，包括在胺基酸和肽化學領域中通常使用的羧基以暫時保護為目的而使用的保護基。
作為合適的〔氨基保護基〕，例如有甲醯、乙醯、丙醯、丁醯、異丁醯、戊醯、異戊醯、新戊醯、己醯等低級烷醯基；例如有氯乙醯、溴乙醯、二氯乙醯、三氟乙醯等單(或二、或三)滷(低級)烷醯基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等低級烷氧羰基；氨基甲醯基；例如苯甲醯基、甲苯醯基、萘醯基等芳醯基；例如，苯乙醯、苯丙醯等芳(低級)烷醯基；例如，苯氧羰基、萘氧羰基等芳氧羰基；例如，苯氧乙醯、苯氧丙醯等芳氧(低級)烷醯基；例如苯乙醛醯、萘乙醛醯等芳基乙醛醯基；例如苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、p-硝苯甲氧羰基等的，具有適當取代基的芳(低級)烷氧羰基等醯基，例如亞苄基、羥基亞苄基等取代的或非取代芳(低級)亞烷基；例如，苯甲基、苯乙基、苄聯甲苯基、三苯甲基等單(或二、或三)苯基(低級)烷基一類的芳(低級)烷基等，作為這些中最好的有低級烷氧羰基，作為對上式中R1最好的有叔丁氧羰基、作為對上式中R3或R4最好的有甲氧羰基。
上述氨基保護基，包括在胺基酸和肽化學領域中通常使用的具有暫時起保護作用的氨基保護基。
以下詳細說明目的化合物(I)的製造方法。
製造方法工序1化合物(IV)或它的鹽，可以通過使化合物(II)或羧基上的其反應性衍生物或它的鹽，與化合物(III)或氨基上的其反應性衍生物或它的鹽進行反應而製造。
該反應可按照常法將羧基變成醯胺鍵而進行。
作為化合物(II)的羧基上合適的反應性衍生物，有醯滷、酸酐、活性化醯胺、活性化酯等。作為它的最佳實例，可舉出醯氯、醯基疊氮化物；取代磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苯甲基磷酸、滷化磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、烷基碳酸、低級烷烴磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸等)、脂肪族羧酸(例如，醋酸、丙酸、酪酸、異酪酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基酪酸、三氯醋酸等)或芳香族羧酸(例如安息香酸等)等酸的混合酸酐；對稱酸酐；咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性化醯胺；活性化酯(例如，氰甲酯、甲氧甲酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯酯、丙炔酯、p-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、五氟苯酯、甲磺醯苯酯、苯偶氮苯酯、苯硫酯、p-硝基苯硫酯、p-甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、呱嗶酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等)；或N-羥基化合物(例如，N，N-二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基酚醯亞胺、1-羥基-1H-苯並三唑等)的酯等。這些反應性衍生物，可根據所用化合物(II)的種類從中適當選擇。
作為化合物(III)的氨基中合適的反應性衍生物，可舉出有使化合物(III)與醛、酮等的羰基化合物反應生成的席夫鹼型亞氨基或它的烯胺型互變異構體；使化合物(III)與二(三甲基甲矽烷)乙醯胺、單(三甲基甲矽烷)乙醯胺、二(三甲基甲矽烷)尿素等甲矽烷化合物反應生成的甲矽烷衍生物；使化合物(III)與三氯化磷或光氣反應生成的衍生物等。
反應通常在水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、吡啶等常用的溶劑中，或者對反應不產生惡劣影響的任意其它有機溶劑中進行。這些溶劑中，親水性溶劑也可以使用和水形成的混合物。
雖然對反應溫度沒有特殊限定，但，通常在冷卻下、室溫、或加溫下進行反應。
本反應中，以游離酸的形式或其鹽的形式使用化合物(II)時，最好在慣用的縮合劑存在下進行反應，作為縮合劑的例，可舉出有碳化二亞胺類或它的鹽(例如，N，N′-二環己基碳化二亞胺、N-環己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N′-環己基-N(4-二乙氨基環己基)碳化二亞胺、N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺或它的鹽酸鹽、二苯基磷酸疊氮化物、二乙基磷酸氰化物、氯化二(2-氧代-3-氧氮雜環基)磷化氫等)；三唑類(例如，1-(p-氯苯磺醯氧基)-6-氯-1H-苯三唑、N-羥苯三唑等)；咪唑類(例如，N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基二-(2-甲基咪唑等)；烯酮亞胺化合物(例如，亞戊基烯酮-N-環己亞胺、二苯烯酮-N-環己亞胺等)；乙氧基炔；1-烷氧基-1-氯亞乙基；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯、氯氧化磷(氯化磷醯基)；二苯基磷酸氯化物；三苯基磷化氫；三氯化磷；氯化亞硫醯；乙二醯氯；滷吡啶鎓鹽(例如，碘化2-氯-1-甲基吡啶鹽等)；氯化氰尿；滷代甲酸低級烷基酯(例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等)；2-乙基-7-羥苯基異噁唑(オキサゾリウム)鹽；2-乙基-5-(m-磺苯基)異噁唑氫氧化物分子內鹽；N，N-二甲基甲醯胺和氯化亞硫醯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、氯氧化磷等反應而製備的所謂ビルスマイヤ-試劑等。
本反應也可以在鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹼金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、三(低級)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)、吡啶或它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉(例如，N-甲基嗎啉等)、N，N-二(低級)烷基苯甲基胺等無機或有機鹼的存在下進行。
工序2通過對化合物(IV)或它的鹽給與羧基保護基的脫離反應，製造化合物(V)或它的鹽。
本反應按照可使羧基保護基脫離的加水分解，還原等慣用的方法進行。
加水分解，最好是在鹼或酸(也含路易斯酸)的存在下進行。
作為合適的鹼，例如有，鹼金屬(例如鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鎂、鈣等)，這些金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、鹼金屬醇鹽(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、鹼金屬醋酸鹽、鹼土金屬磷酸鹽、鹼金屬磷酸氫鹽(例如，磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)、三(低級)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)；吡啶或它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉(例如，N-甲基嗎啉等)、1，5-二氮雜二環〔4.3.0〕酮-5-烯、1，4-二氮雜二環〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜二環〔5.4.0〕(十一烷基)(ウンデク)-7-烯、喹啉等無機或有機鹼。
作為合適的酸，可以舉出有機酸(例如，甲酸、醋酸、丙酸、三氯醋酸、三氟醋酸等)和無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸等)。使用三滷醋酸(例如，三氯醋酸、三氟醋酸等)的脫離反應，可通過添加陽離子捕捉劑(例如，酚、苯甲醚等)進行加速。
該加水分解，通常在水、醇(例如甲醇、乙醇等)、二乙基醚、二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、醋酸乙酯、醋酸等常用的溶劑中或它們的混合物中，或者對反應不產生惡劣影響的任意其它有機溶劑中進行。上述鹼或酸為液體時，它們也可作為溶劑使用。
反應溫度沒有特殊限定，但通常在冷卻下、室溫或加溫下進行反應。
作為適用於該脫離反應的還原法，可舉出的有化學還原和接觸還原。
作為化學還原中使用的適宜還原劑，可舉出的有金屬(例如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(例如，氯化鉻、醋酸鉻等)和有機或無機酸(例如，甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、p-甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)，和它們的組合。
作為接觸還原中使用的適宜催化劑，可舉出有慣用的催化劑，例如白金催化劑(例如，自金板、白金海綿、白金黑、膠質白金、氧化白金、白金絲等)、鈀催化劑(例如，鈀海綿、鈀黑、膠質鈀、氧化鈀、鈀-碳、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇等)、鎳催化劑(例如，還原鎳、氧化鎳、拉奈鎳等)、鈷催化劑(例如，還原鈷、拉奈鈷等)、鐵催化劑(例如，還原鐵，拉奈鐵等)、銅催化劑(例如，還原銅、拉奈銅、烏爾曼銅等)等。
還原，通常在水、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、N，N-二甲基甲醯胺等對反應不產生惡劣影響的溶劑中或它們的混合物中進行。在化學還原中使用的上述酸是液體時，將其也可作為溶劑使用。進而，作為接觸還原中使用的適宜溶劑，除上述溶劑外，可舉出有二乙基醚、二噁烷、四氫呋喃等常用的溶劑或它們的混合物。
該還原反應溫度沒有特殊限定，通常在冷卻下，室溫或加溫下進行反應。
工序3通過對化合物(V)或它的鹽給與氨保護基的脫離反應，可以製造化合物(VI)或它的鹽。
該反應的進行實質上和工序2相同。因此，對於該反應的條件等，可參照上述工序2的說明。
工序4對化合物(VI)或氨基或羧基中它的反應性衍生物或它的鹽給與閉環反應，以製造化合物(Ia)或它的鹽。
作為化合物(VI)的氨基中最適宜的反應性衍生物，與工序1中所示的相同。
作為化合物(VI)的羧基中最適宜的反應性衍生物，與工序1中所示的相同。
該反應以通常閉環反應中所用的方法，例如加熱或在縮合劑存在下進行。最好的縮合劑與工序1中所示的相同。
本反應也可在鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、三(低級)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)、吡啶和它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉(例如，N-甲基嗎啉等)、N，N-二(低級)烷基苯甲胺等無機或有機鹼的存在下進行。
在該縮合劑存在下的反應，通常在醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲醯胺、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯等常用的溶劑中或它們的混合物中，或對反應不產生惡劣影響的任意其它有機溶劑中進行。
反應溫度沒有特殊限定，通常在冷卻下、室溫、或加溫下進行反應。
加熱下的閉環反應可在上述有機溶劑中，在所用溶劑的沸點以下進行加熱。
工序5通過對化合物(Ia)或它的鹽作與氨保護基的脫離反應，製造化合物(Ib)或它的鹽。
本反應可通過適宜的酸和用作溶劑的液狀酸的組合來進行。
作為適宜的酸，例如有氯化氫、溴化氫、碘化氫等。
作為適宜的液狀酸，例如有甲酸、醋酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。
反應溫度沒有特殊限定，通常在冷卻下，室溫或加溫下進行反應。
最好在溴化氫和醋酸的存在下，反應溫度可在35℃左右進行。溴化氫的濃度通常在5％～飽和濃度，最好在30％左右下進行。
工序6通過使化合物(Ib)或它的鹽和化合物(VII)反應，製造目的化合物(I)或它的鹽。
該反應可利用已知方法進行，例如，國際公開WO 093/19053號公報中記載的環化方法，即，將具有2個脫離基(此時為氯基)的化合物(VII)和適當的鹼及添加物進行組合使用的方法。
作為適宜的鹼，可以使用碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫等無機鹼、三乙胺、吡啶等有機鹼。
作為適宜的添加物，可舉出有碘化鈉、碘化鉀、碘化四烷基胺鹽等。
作為溶劑可使用通常的有機溶劑，或水和有機溶劑的混合物。
反應溫度沒有特殊限定，通常在冷卻下、室溫或加溫下進行反應。
最好是將化合物(VII)(X＝氯)、碳酸鈉、碘化鈉、乙腈組合起來，在乙腈回流下進行。
上述各工序中得到的化合物，可以提取、粉末化、重結晶、柱色譜、重結晶等常用的方法，進行分離、精製。
根據本發明，在作為動物及人類驅蟲劑，具有優良殺滅寄生蟲活性的化合物，即公知的目的化合物(I)的合成中，可獲得比過去合成中間體更容易精製的新的合成中間體。進而，將該新型合成中間體，通過必經的合成方法，可獲得工業規模的，化合物(I)結晶性良好，收率極佳的新的製造方法。
以下，根據製造例和實施例，更詳細地說明該發明。
製造例1在冰冷下將樟腦磺酸(23.8g)和二甲基氨吡啶(24.9g)加入到乙腈(1.7l)中，完全溶解後，在冰冷下加入Boc-MeLeu-OH(125.6g)和H-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(182g)、再添加N，N′-二環己基羰化二亞胺(126.8g)，在同溫下攪拌4小時。濾出析出的二環己基尿素後，蒸餾去除溶劑。在殘渣中加入二異丙醚(5l)，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(1.7l)、水(0.9l)、5％的檸檬酸水溶液(1.7l)、水(0.9l)和飽和食鹽水(1.0l)進行洗滌，加入醋酸(20ml)和甲醇(15ml)，室溫下攪拌15小時。濾除析出的二環己基尿素後，再將二異丙醚溶液，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(1.7l)、水(0.9l)和飽和食鹽水(1.0l)進行洗滌，用無水硫酸鈉(700g)乾燥後，蒸餾去除溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(282.05g)。
NMR(CDCl3，δ)0.90 (6H，d)，1.4-1.65(12H，m)，2.63(s)及び2.65(s)(3H)，3.05-3.15(2H，m)，3.76(3H，s)，4.65-4.75(m)及び4.95-5.25(m)(4H)，6.73(1H，br.s)，7.08 (2H，d)，7.2-7.4(7H，m)製造例2在氮氣氣氛，室溫下，將10％鈀-碳(含水品、41.5g)和甲酸銨(52.8g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(223.25g)的甲醇(1.26l)溶液中，攪拌45分鐘。通過硅藻土(セライト)，將鈀-碳從反應液中濾除，再用甲醇(1.2l)將硅藻土洗淨後，將溶劑蒸餾去除。在殘渣中加入5％的硫酸氫鉀水溶液(1.7l)、和醋酸乙酯(1.7l)分液後，取出有機層，進一步將水層用醋酸乙酯(0.87l)，再用醋酸乙酯(0.7l)進行提取。將得到的有機層合併，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(1.0l)、水(1.0l)和飽和食鹽水(0.7l)進行洗滌，用無水硫酸鈉(700g)乾燥後，蒸餾去除溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(208.15g)。NMR(CDCl3，δ)0.81-0.95(6H，m)，1.19-1.80(12H，m)，2.72(s)及び277(s)(3H)，3.05-3.28(2H，m)，3.77(3H，s)，4.60-4.75(1H，m)，5.18-5.35(1H，m)，5.45-5.75(1H，m)，6.82-7.03(1H，m)，7.14(2H，d)，7.30(2H，d)製造例3在具有溫度計和迪-斯塔克(デイ-ン·スタ-ク)裝置的可減壓的3頸燒瓶內，加入85％的乳酸水溶液(127.12g)、苯甲醇(260.8ml)、甲苯(1.2l)和p-甲苯磺酸l水合物(45.65g)，反應液在內溫60～65℃下回流，邊減壓(＞200mmHg)，邊在加熱到80℃的油浴上進行3小時半脫水加熱。待反應液冷卻到室溫，仔細加入5％的碳酸氫鈉水溶液(400ml)，取出有機層，將有機層依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(400ml)、5％的檸檬酸水溶液(400ml)和飽和食鹽水(400ml)進行洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，餾去有機溶劑。在殘渣中加入喹啉(190ml)進行蒸餾，得到94-112℃/1.5mmHg的餾份(177.92g)。在餾份中加入二異丙醚(0.5l)，依次用5％的檸檬酸水溶液(200ml)洗滌2次，和用飽和食鹽水(200ml)洗滌，再用無水硫酸鈉進行乾燥後，餾去有機溶劑，得到H-L-Lac-OBzl(153.27g)。
NMR(CDCl3，δ)1.44(3H，d)，2.75-2.90(1H，m)，4.23-4.40(1H，m)5.21(2H，s)，7.3-7.45(5H，m)製造例4將三乙胺(177ml)加入到H-L-Lac-OBzl(153.27g)的N，N-二甲基甲醯胺(1.27l)溶液中，冰冷下，在100分鐘內滴加甲磺醯氯化物(145.48g)。將反應液注入水(6.4l)中，用二異丙醚(1.8l)進行提取，進一步用二異丙醚(0.6l)提取2次，得到的有機層合併，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(850ml)洗滌2次，5％的檸檬酸水溶液(850ml)和飽和食鹽水(850ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，餾去有機溶劑，得到Ms-L-Lac-OBzl(171.8g)。
NMR(CDCl3，δ)1.64(3H，d)，3.09(3H，s)，5.10-5.28(3H，m)，7.30-7.45(5H，m)製造例5將碳酸銫(79.2g)加入到Boc-MeLeu-OH(108.52g)的N，N-二甲基甲醯胺(331ml)溶液中，室溫下攪拌1.5小時後，在懸浮液中加入Ms-L-Lac-OBzl(171.4g)的N，N-二甲基甲醯胺(111ml)溶液，室溫下攪拌20小時。反應液中加入水(2.2l)，用二異丙醚(1.1l)提取，進一步用二異丙醚(0.55l)提取2次，將得到的有機相合併，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(1.1l)，5％的檸檬酸水溶液(1.1l)和飽和食鹽水(1.1l)進行洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，餾去有機溶劑。
冰冷下，向殘渣(酯化物)中加入調製的4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(1.66l)，同溫下攪拌1小時後，餾去溶劑。向殘渣中加入0.1N鹽酸水溶液(4.4l)、用二異丙醚(2.2l)洗滌，進一步用二異丙醚(1.1l)洗滌2次。向水相中加入二異丙醚(2.2l)後，邊攪拌邊加入碳酸氫鈉，直到使pH為8～9止，分出有機相。再用二異丙醚將水相提取2次。將得到的有機相合併，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(1.1l)洗滌2次，飽和食鹽水(1.1l)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，餾去有機溶劑，得到H-MeLeu-D-Lac-OBzl(130.5g)。
NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，d)，0.94(3H，d)，1.30-1.58(5H，m)，1.62-1.82(1H，m)，2.34(3H，s)，3.26(1H，t)，5.10-5.22(3H，m)，7.28-7.45(5H，m)製造例6在冰冷下，將N-甲基嗎啉(101.6ml)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(179.4g)和H-MeLeu-D-Lac-OBzl(124.3g)的乙腈(1.93l)溶液中，在內溫4～5℃下，約1小時內滴加二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl，95.8ml)，在同溫下攪拌40分鐘。濾除析出的結晶後，餾去溶劑。向殘渣中加入水(2.7l)和醋酸乙酯(2.7l)，分液後，取出有機相。再用醋酸乙酯(2.0l)、醋酸乙酯(1.6l)將水相提取。將得到的有機相合併，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(1.6l)、水(1.1l)、5％的碳酸氫鈉水溶液(1.6l)、水(1.1l)和飽和食鹽水(1.1l)進行洗滌，用無水硫酸鈉(1kg)乾燥後，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(306.7g)。
NMR(CDCl3，δ)0.82-1.00(12H，m)，1.40-1.80(18H，m)，2.72-2.95(6H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.77(3H，s)，4.60-4.80(m)及び4.90-5.45(m)(6H)，6.60(1H，br.s)，7.13-7.40(9H，m)製造例7在氮氣氛中，室溫下，將10％的鈀-碳(含水品，19.2g)和甲酸銨(24.5g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(146.6g)的甲醇(0.58l)溶液中，攪拌35分鐘。通過硅藻土將鈀-碳從反應液中濾去，再用甲醇(0.5l)洗滌硅藻土後，餾去溶劑。向殘渣中加入5％的硫酸氫鉀水溶液(1l)和醋酸乙酯(1l)，分液後，取出有機相。再用醋酸乙酯(0.6l)、醋酸乙酯(0.5l)提取水相。將得到的有機相合併，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(0.63l)、水(0.63l)和飽和食鹽水(0.5l)洗滌，再用無水硫酸鈉(400g)乾燥後，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu』-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(134.41g)。
NMR(CDCl3.δ)0.82-1.00(12H.m).1.39-1.80(18H，m)，2.72-3.20(8H，m)，3.77(3H，s)，4.62-5.78(4H，m)，6.25-6.45(1H，m)，6.72-6.85(1H，m)7.16(2H，d)，7.29(2H，d)製造例8室溫下，將調製的4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(0.483l)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(160g)中，攪拌30分鐘後，餾去溶劑，向殘渣中加入水(0.965l)和醋酸乙酯(0.48l)後，加入碳酸鈉，直到pH為8～9，分液後，取出有機相。再用醋酸乙酯(0.24l)提取水相。將得到的有機相合併，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(0.48l)、水(0.48l)和飽和食鹽水(1.1l)進行洗滌，用無水硫酸鈉(500g)乾燥後，餾去有機溶劑，得到H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(141.21g)。
NMR(CDCl3，δ)0.75-0.99(12H，m)，1.30-1.80(9H，m)，2.35(3H，s)，2.93(3H，s)，3.05(2H，d)，3.24(1H，t)，3.77(3H，s)，5.04-5.55(5H，m)，6.64(1H，br.s)，7.18(2H，d)，7.26-7.40(7H，m)實施例1在冰冷下，將N-甲基嗎啉(51.2ml)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(134.41g)和H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(141.21g)的乙腈(0.97l)溶液中，在內溫3～6℃，35分鐘內滴加二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl，62.6g)，同溫下攪拌1小時15分鐘。再加入N-甲基嗎啉(5.12ml)和二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl，6.26g)，攪拌45分鐘。濾出析出的結晶後，餾去溶劑。向殘渣中加入水(2.3l)和醋酸乙酯(2.3l)，分液後，取出有機相，再用醋酸乙酯(1.7l)、醋酸乙酯(1.3l)提取水相，將得到的有機相合併，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(1.3l)、水(0.9l)、5％的碳酸氫鈉水溶液(1.3l)、水(0.9l)和飽和食鹽水(0.9l)洗滌，用無水硫酸鈉(0.8kg)乾燥後，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(269.15g)。
NMR(CDCl3，δ)0.80-1.05(24H，m)，1.15-1.80(27H，m)，2.72-3.18(16H，m)，3.77(6H，s)，5.05-5.52(10H，m)，6.66(2H，br.s)，7.10-7.33(13H，m)實施例2在氮氣氣氛，室溫下，將10％的鈀-碳(含水品，19.2g)和甲酸銨(24.5g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(269g)的甲醇(0.8l)溶液中，攪拌40分鐘。通過硅藻土將鈀-碳從反應液中濾除，再用甲醇(0.6l)洗滌硅藻土後，餾去溶劑。向殘渣中加入5％的硫酸氫鉀水溶液(1.8l)和醋酸乙酯(1.8l)，分液後，取出有機相。再用醋酸乙酯(1.0l)、醋酸乙酯(0.5l)提取水相，將得到的有機相合併，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(1l)、水(1l)和飽和食鹽水(0.8l)洗滌，用無水硫酸鈉(700g)乾燥後，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(250.35g)。
NMR(CDCl3，δ)0.80-1.10(24H，m)，1.35-1.80(27H，m)，2.72-3.18(16H，m)，3.76(6H，s)，4.60-5.65(8H，m)，6.75-7.40(10H，m)實施例3室溫下，將調製的4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(0.483l)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(250.3g)中，攪拌30分鐘後，餾去溶液。向殘渣中加入醋酸乙酯(0.3l)和甲苯(0.3l)，餾去溶劑。再次進行同樣操作，得到HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(270.3g)。
NMR(CDCl3，δ)0.72-1.00(24H，m)，1.15-1.90(18H，m)，2.50-3.20(16H，m)，3.76(6H，s)，3.70-3.85(1H，m)，4.95-5.72(7H，m)，7.00-7.55(10H，m)實施例4在冰冷下，將N-甲基嗎啉(78.4ml)和二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl，78.2g)的四氫呋喃(2.88l)溶液中，約4.5小時內室溫下滴加HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(270g)的四氫呋喃(1l)溶液，再攪拌1小時。加入水(4l)和醋酸乙酯(2l)，分液後，取出有機相。再用醋酸乙酯(1.5l)、醋酸乙酯(1l)提取水相。將得到的有機相合併，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(2l)、水(1.6l)、5％的碳酸氫鈉水溶液(2l)、水(1.6l)和飽和食鹽水(1.6l)洗滌，用無水硫酸鈉(0.8kg)乾燥後，餾去溶劑，得到
的粗結晶(215.55g)。將得到的粗結晶用乙醇(886ml)加熱溶解，加入水(564ml)，析出結晶。濾取結晶，用乙醇/水(1∶1.400ml)洗滌後，進行減壓乾燥，得到結晶(125.44g)，再向得到的結晶中加入甲醇(1.25l)，加熱回流10分鐘。放冷後，濾去不溶物，餾去甲醇。向殘渣中加入異內醇(1.25l)，加熱溶解；加入水(0.5l)，室溫下攪拌2天。濾取析出的結晶，用異丙醇/水(5∶2，0.18l)洗滌後，進行減壓乾燥，得到
(66.6g)。
NMR(CDCl3，δ)0.80-1.10(24H，m)，1.20-1.82(18H，m)，2.70-3.20(16H，m)，3.77(6H，s)，4.40-4.55(m)及び5.05-5.70(m)(8H)，6.62-6.70(2H，m)，7.17(4H，d)，7.32(4H，d)
實施例5將
(21.22g)加入到調製的30％溴化氫-醋酸溶液(96.9ml)中，35℃下加熱3小時，再在室溫下，攪拌14.5小時。減壓下餾去溴化氫-醋酸溶液，向殘渣中加入醋酸乙酯(0.4l)和水(0.4l)，加入碳酸氫鈉，使pH為8。取出有機相後，再用醋酸乙酯(0.2l)和醋酸乙酯(0.1l)提取水相。將得到的有機相合併，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(0.2l)和飽和食鹽水(0.2l)洗滌，用無水硫酸鈉(500g)乾燥後，餾去溶劑，得到
(19.92g)。
NMR(CDCl3，δ)0.7-1.15(24H，m)，1.20-1.85(18H，m)，2.60-3.10(16H，m)，3.15-3.40(4H，m)，4.40-4.57(m)及び5.0-5.70(m)(8H)，6.60(4H，d)，7.00(4H，d)實施例6將
(19.61g)、碳酸鈉(10.28g)、碘化鈉(7.27g)和二(2-氯乙基)醚(7.01ml)的乙腈懸浮液，在加熱回流下攪拌14小時。再加入碳酸鈉(0.41g)和二(2-氯乙基)醚(0.28ml)、加熱回流下攪拌3小時。向反應液中加入水(0.4l)，用醋酸乙酯提取3次(0.4l、0 2l和0.1l)。將得到的有機相合併，依次用水(0.2l)和飽和食鹽水(0.2l)洗滌，用無水硫酸鈉(500g)乾燥後，餾去溶劑。將殘渣溶解在醋酸乙酯(0.1l)後，加入調製的4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(50ml)。餾去溶液後，加入二異丙醚(0.1l)，室溫下攪拌1小時，濾取生成的結晶，得到
的鹽酸鹽粗結晶(29.25g)。
將
的鹽酸鹽粗結晶加入到5％的碳酸氫鈉水溶液(0.4l)和醋酸乙酯(0.4l)中，室溫下攪拌。取出有機相後，再用醋酸乙酯(0.2l×2)提取水相2次，將得到的有機相合併，用5％食鹽水(0.4l)洗滌3次，用無水硫酸鈉(500g)乾燥後，通過填裝了矽膠(38.8g)的柱子。減壓餾去溶出液的溶劑，得到
的粗結晶(20.33g)。將得到的
的粗結晶加熱下溶解在甲醇(200ml)中，加入水(60ml)後，放冷，攪拌約15小時。濾取析出的結晶，減壓下乾燥，得到結晶(17.18g)。將得到的結晶再次加熱下溶解到甲醇(170ml)中，加入水(51ml)後，放冷，約攪拌15小時。濾取析出的結晶，減壓下乾燥，得到
(15.83g)。
NMR(CDCl3，δ)0.70-1.20(24H，m)，1.20-1.90(18H，m)，2.62-3.20(24H，m)，3.70-3.90(8H，m)，4.4-4.58(m)及び5.0-5.70(m)(8H)，6.82(4H，d)，7.13(4H，d)FAB-MS1119(M+H)+
權利要求
1.一種以下式表示的化合物或它的鹽，式
(式中，R3和R4分別是氫、低級烷基或氨基保護基R3、R4中至少有一方是氨基保護基)。
2.權利要求1記載的化合物或它的鹽，其中R3是氫，R4是低級烷氧羰基。
3.權利要求1記載的化合物或它的鹽，其中R3是氫，R4是甲氧羰基。
4.一種以下式表示的化合物或它的鹽，式
(式中，R1是氫或氨基保護基、R2是羧基或被保護的羧基、R3和R4分別是氫、低級烷基或氨基保護基、R3和R4中至少有一方是氨基保護基)。
5.權利要求4記載的化合物或它的鹽，其中R1是低級烷氧基羰基、R2是芳(低級)烷氧基羰基、R3是氫、R4是低級烷氧基羰基。
6.權利要求4記載的化合物或它的鹽，其中R1是叔丁氧基羰基、R2是苯甲氧基羰基、R3是氫、R4是甲氧基羰基。
7.權利要求4記載的化合物或它的鹽，其中R1是叔丁氧基羰基、R2是羧基、R3是氫、R4是甲氧基羰基。
8.權利要求4記載的化合物或它的鹽，其中R1是氫、R2是羧基、R3是氫、R4是甲氧基羰基。
9.一種縮肽衍生物或它的鹽的製造方法，其特徵是對以下式表示的化合物或它的鹽給與氨保護基的脫離反應，式
(式中，R3和R4分別是氫、低級烷基或氨基保護基、R3、R4中至少一方是氨基保護基)。得到下式表示的化合物或它的鹽，式
10.一種縮肽衍生物或它的鹽的製造方法，其特徵是對以下式表示的化合物或它的鹽給與氨基保護基的脫離反應，式
(式中，R3和R4分別是氫、低級烷基或氨基保護基、R3、R4中至少一方是氨基保護基)。得到下式表示的化合物或它的鹽，式
進一步通過對該化合物或它的鹽進行式(XCH2CH2)2O所示化合物(式中X為脫離基)的反應，得到下式所示的化合物或它的鹽，式
全文摘要
一種以工業規模製造以Ⅰ式表示的,具有驅蟲活性的縮肽衍生物的製造方法,收率極佳。
文檔編號C07D273/00GK1189159SQ96195073
公開日1998年7月29日 申請日期1996年6月24日 優先權日1995年6月30日
發明者西山均, 大垣勝, 山西了 申請人:藤澤藥品工業株式會社