包含穿心蓮和與磷脂複合的銀杏提取物的組合物的製作方法

2023-05-23 03:12:21 1

專利名稱：包含穿心蓮和與磷脂複合的銀杏提取物的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含穿心蓮提取物和與磷脂複合的銀杏提取物的組合物，所述組合物可用於治療神經變性疾病，特別地阿爾茨海默病和多發性硬化。
現有技術諸如阿爾茨海默病和多發性硬化這樣的疾病具有多因素的病因學。特別地，在這兩種疾病的發病原因中，可以鑑定的是自身免疫問題和血管炎症問題，其導致了腦部區域的變性。所述變性導致記憶カ喪失和周圍功能的喪失。由於平均預期壽命、尤其是在エ業化國家中的快速増加，這些疾病在全世界也增 長快速。阿爾茨海默病是エ業化國家中痴呆的最常見原因。其影響了大約10%的70歲以上的人群，導致明顯的記憶カ喪失。這意味著在西方世界影響了 8百萬至I千萬的個體。在臨床上，阿爾茨海默病在初期表現為記憶カ喪失，其隨時間惡化，直到發展成明顯的老年性痴呆，認知能力和經常的功能性行為能力喪失。基於病理學觀點，在腦中觀察到大腦皮層的瀰漫性萎縮，以及腦溝和腦室的放大和含β_澱粉樣蛋白(Ab)的胞外斑塊的形成。此外，該蛋白質在腦血管的動脈壁中的積累造成腦血管阻塞，導致受影響部位的萎縮。與ー些最新鑑定的基因相關的這些變性的基礎是瀰漫性血管炎症，其催化上述改變過程。對於目前可用的治療，所用產品包含抗こ醯膽鹼酯酶活性的化合物，例如他克林、多奈哌齊、毒扁豆鹼衍生物和加蘭他敏。然而，儘管這些產品的初期效果是有利的，但對其長期效果仍存在疑問。備選的提議是使用雌激素，其顯然能改變該疾病在婦女中的發展，以及使用非類固醇抗炎藥物，但在兩種情況下，功效數據是相衝突的。選擇性接種疫苗的其他嘗試並沒有給出較好的結果。此外，如果增加上述產品的劑量，那麼會表現出嚴重的毒性問題。用天然來源的產品如包含銀杏的產品在臨床上治療阿爾茨海默病的最新嘗試在初歩研究中給出了令人鼓舞的結果，隨後被證明是無效的，可能是由於其施用劑量不足和/或活性成分的吸收低下。在銀杏中存在的活性成分中，ニ萜和倍半萜如白果內酯和白果苦內酯已被鑑定為潛在可用於治療神經變性疾病的化合物，但它們都沒有達到用於這些治療性目的的臨床階段。已經證明，単獨的銀杏提取物對與阿爾茨海默病和老年性痴呆相關的腦功能異常具有有益的作用，並且該提取物活性的顯著促進作用歸因於白果內酯(Sasaki等人，Lifescience, 67，709-15，2000);還可通過 KiddPM(Alternative medicine, 4，144-61，1999)已知銀杏提取物治療腦疾病的用途，Kidd PM還報導了其與磷脂醯絲氨酸混合的用途。在美國市場上存在的銀杏提取物與磷脂醯絲氨酸的混合物以「飲食補充劑」的形式，旨在增加認知功能並預防阿爾茨海默病(US 6, 572, 899-JP2003169632A-J. Geriatricand Neurology 11，163-73，1998)。對照試驗並沒有確認期望的治療有效性，因此需要不同的技術和治療方法，以獲得好的結果。已知當銀杏提取物與磷脂複合時，增加了被認為是活性成分的提取物的化學物種的生物利用度。活性成分的吸收及其在腦中的足夠濃度在治療該器官疾病中是極其重要的。最近，在WO 2005/074956 和 Human Psychopharmacology 22,1999-2010, 2007 中
證明施用與磷脂複合、特別地與含10-50%磷脂醯絲氨酸的磷脂複合的銀杏，在治療和預防與認知能力降低相關的疾病如老年性痴呆和阿爾茨海默病中是有效的。
EP 0441297B1公開了白果內酯與磷脂、包括磷脂醯絲氨酸的複合物，當局部或全身施用時，其顯示出明顯的抗炎症作用。最近，據報導，施用與磷脂複合的銀杏比施用未複合形式導致在腦中檢測到更高量的活性成分(Rossi R.等人，J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 50, 224-27，2009)。WO 2005/074953 公開了提取自穿心蓮(Andrographis paniculata)的半日花燒ニ職(labdane diterpene)組分,其可用於治療自身免疫疾病和阿爾茨海默病。文獻中所描述的和市場上存在的全部混合物並沒有完全滿足治療要求。因此，需要鑑定新的組合物，其有效治療神經變性疾病，特別地阿爾茨海默病和多發性硬化，並且考慮不同的作用，如免疫調節、抗炎症和血管動力學(vasokinetic)作用。由於神經變性疾病的發病機理是複雜且多因素的，顯然單一活性成分不太可能改變其發展；因此，需要提取物的組合，其出於不同原因可以對這些疾病的許多觸發因子發揮作用，從而減緩其發展。發明概述本發明涉及組合物，包含(a)穿心蓮的提取物或純的穿心蓮內酷，(b)與磷脂複合的銀杏提取物。本發明還涉及組合物的用途，所述組合物包含(a)穿心蓮的提取物或純的穿心蓮內酷，(b)與磷脂複合的銀杏提取物，用於治療神經變性疾病，特別地阿爾茨海默病和多發性硬化。發明詳述目前，已經令人驚奇地發現通過組合穿心蓮提取物和與磷脂複合的銀杏提取物獲得的組合物，可用於治療神經變性疾病，特別地阿爾茨海默病和多發性硬化。本發明涉及組合物，包含(a)穿心蓮的提取物或純的穿心蓮內酷，(b)與磷脂複合的銀杏提取物。穿心蓮提取物優選地如下從新鮮或脫水植物的地上部分製備用與水混溶的醇、優選用こ醇，或者取決於起始植物物質，用酮和/或脂肪族酯和醚提取生物物質。在真空下將初級提取物濃縮至小體積後，將殘留物在水和不混溶溶劑之間分配，以選擇性地濃縮活性成分穿心蓮內酯，直到達到最終提取物中的期望濃度。
穿心蓮提取物優選地含有20%至60%和更優選地35%的穿心蓮內酯類物質(andrographolides)(例如穿心蓮內酷、14-脫氧-11，12-雙脫氫穿心蓮內酯和新穿心蓮內酷)。此外，根據本發明的另一方面，根據已知方法可獲得的純穿心蓮內酯可用於特定的製劑，但是富含穿心蓮的提取物是特別優選的，因為它們提供了最好的生物利用度和活性數據。所使用的銀杏提取物優選地含有20-30%、更優選地24%的銀杏黃酮苷，以及優選地2-10%之間、更優選地約6%的ニ萜/倍半萜的混合物。與磷脂混合物複合的銀杏提取物根據已知的製備方法(如US 5，043，323和US5，202，313)製備。 優選地含有5-50%的磷脂醯絲氨酸的粗磷脂混合物，其改善活性成分的生物利用度，可用於形成銀杏磷脂複合物。根據本發明優選的方面，磷脂混合物含有20%的磷脂醯絲氨酸。目前已經令人驚奇的發現通過將穿心蓮提取物和與優選地含有磷脂醯絲氨酸的磷脂混合物複合的銀杏提取物組合，在僅僅一周ロ服治療後，可以在實驗室動物中降低阿爾茨海默病和部分多發性硬化典型的神經血管變性，增強認知能力。在組合物中已經證明有效的穿心蓮提取物的劑量為每千克體重O. 5-2mg,每天施用I至3次。對於銀杏磷脂複合物，劑量為每ー藥物形式100-300mg，如以下實施例所示。在特定的測試中，根據本發明的組合物顯示出控制神經變性疾病如阿爾茨海默病和多發性硬化的發展的能力。此外，申請人已經令人驚奇地發現上述組合物，當在富含ω-3多不飽和脂肪酸的油中施用時，顯示出穿心蓮提取物與與磷脂複合的銀杏提取物之間的進一步協同效應。可以將組合物摻入到最常見的藥物製劑中，如軟或硬明膠膠囊和纖維素膠囊、特別是適合於含有油的那些、片劑和栓劑。特別優選使用纖維素膠囊。優選的製劑是纖維素製劑，其中組合物的活性成分懸浮在富含ω-3不飽和脂肪酸的植物油或動物油中。所使用的油可以是植物油，例如亞麻(Linum usitatissimum)油、月見草(Oenothera biennis)油和黑茶薦子(Ribes nigrum)油及其衍生物,或者動物油如魚油,及其衍生物。根據另ー優選的方面，可以將250mg銀杏與含磷脂醯絲氨酸的磷脂的複合物與150mg具有35%穿心蓮內酯含量的穿心蓮提取物一起分散在油中的製劑中。根據另一方面，根據本發明的組合物可以連同其他物質施用，所述其他物質具有有用的或者互補的活性。根據本發明的藥物組合物可以根據常規技術如那些在「Remington’sPharmaceutical Handbook」,Mack Publishing Co. ,N. Y.美國中所述的技術配製。具體而言，根據本發明的組合物將根據常規植物成分製劑技術配製，其需要採取特別的注意，以避免與賦形劑和膠囊基質相互作用。實施例以下給出的實施例進ー步說明本發明。實施例Iー製備具有月見草油的纖維素膠囊穿心蓮提取物(35%穿心蓮內酷)150mg與磷脂複合的銀杏提取物250mg月見草適量600mg實施例2—製備具有改良魚油的纖維素膠囊 穿心蓮提取物(35%穿心蓮內酷)150mg與磷脂複合的銀杏提取物250mg二十碳五烯酸こ酯適量600mg實施例3—製備硬明膠膠囊穿心蓮提取物(35%穿心蓮內酷)150mg具有磷脂醯絲氨酸的銀杏150mg實施例4一組合物(實施例I)對APPswe/PSl雙轉基因小鼠飛行時間的作用進行研究的實驗模型是APPswe/PSl轉基因小鼠。該動物模型表達人類基因早老素Kpresenilin I) ( Λ E9)和澱粉狀前體蛋白(APP)的嵌合小鼠/人類基因，其繼而含有Swedish突變。以前已經顯示，該動物模型的特徵在於不正常的澱粉樣沉積，以及進行性記憶カ喪失(Borchelt D.等人，Neuron 19，1997，939-945)，因此成為用於研究g在治療阿爾茨海默病的藥物的最具預測性的模型之一。用實施例I所述的組合物和單個的活性成分治療每組20隻轉基因小鼠，顯示，根據本發明的組合物顯著降低了由於澱粉樣蛋白在轉基因小鼠中積累誘導的記憶カ喪失，如Morris 水迷宮測試(Morris GM, J. Neurosci. Methods 1984 ；11 :47-60)中所不。具體而言，已經發現了組合物成分之間驚人的協同作用(表I)。表I
權利要求
1.組合物，包含(a)穿心蓮的提取物或純的穿心蓮內酷，(b)與磷脂複合的銀杏提取物。
2.根據權利要求I的組合物，其中所述穿心蓮提取物含有20%-60%、優選35%的穿心蓮內酯類物質。
3.根據權利要求2的組合物，其中所述穿心蓮內酯類物質是穿心蓮內酷、14-脫氧-11，12-雙脫氫穿心蓮內酯和新穿心蓮內酷。
4.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述銀杏提取物含有20%至30%的銀杏黃酮苷和2%至10%的ニ萜/倍半萜的混合物。
5.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述磷脂包含磷脂醯絲氨酸。
6.根據權利要求5的組合物，其中所述磷脂醯絲氨酸為5-50%。
7.根據前述權利要求中任一項的組合物，其進ー步包含富含ω-3多不飽和脂肪酸的植物油或動物油。
8.根據權利要求7的組合物，其中所述油選自亞麻油、月見草油、黑茶薦子油、魚油；以及它們的衍生物。
9.組合物，包含(a)穿心蓮的提取物或純的穿心蓮內酷，(b)與磷脂複合的銀杏提取物，用於治療神經變性疾病。
10.組合物在製備用於治療神經變性疾病的藥物的用途，所述組合物包含(a)穿心蓮的提取物或純的穿心蓮內酷，(b)與磷脂複合的銀杏提取物。
11.根據權利要求10的用途，用於治療阿爾茨海默病。
12.根據權利要求10的用途，用於治療多發性硬化。
全文摘要
本發明涉及包含穿心蓮提取物和與磷脂複合的銀杏提取物的組合物。此外，在富含ω-3多不飽和脂肪酸的油中施用該組合物顯示出成分之間進一步的協同作用。所述組合物可用於治療神經變性疾病，特別地阿爾茨海默病和多發性硬化。
文檔編號A61K36/16GK102724989SQ201180005846
公開日2012年10月10日 申請日期2011年1月3日 優先權日2010年1月12日
發明者A·焦裡, E·邦巴爾代利 申請人:因德納有限公司