注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑及其製備方法
2023-05-23 02:36:11
專利名稱：注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸溴己新的劑型及其製備方法，特別涉及注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑及其製備方法。
背景技術：
鹽酸溴己新屬於粘痰溶解藥，該藥能改變痰液的粘性成分，降低痰粘稠度，使痰易於咳出，1965年上市後，臨床上已應用多年。中國於1973年開始生產，現已成為國內外臨床首選的祛痰藥。英國、法國、德國、荷蘭、瑞士、義大利、葡萄牙、中國藥典均已收載。本品主要作用於氣管、支氣管粘液腺體的粘液產生細胞，使之分泌粘滯性較低的小分子蛋白，並因此使氣管、支氣管分泌的流變學特性恢復正常，粘痰減少，痰液稀釋易於咳出。鹽酸溴己新能促進杯狀細胞的退化和清除，刺激纖毛上皮細胞並激活粘液纖毛的功能，有助於氣道分泌物的排出；還能抑制溶酶體酸性磷酶，促進表面活性物質的生成和分泌，刺激支氣管肺病患者的漿液活性，恢復硫粘蛋白的生成，從而有助於肺表面物質的生成和分泌，在我國該藥已列入國家基本醫療保險藥品目錄呼吸系統祛痰藥甲類藥品。本品的適應徵為用於慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫，尤其適用於白色粘痰咳出困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的危重急症等，其劑量小，毒性低，長期應用不產生副作用。
市場上現有的鹽酸溴己新劑型有片劑、注射液、2％溶液、氣霧劑等。口服片劑在患者使用後容易引噁心、胃部不適等不良反應，可直接用於靜脈輸注的鹽酸溴己新注射液，避免了口服劑型服用後的不良反映，臨床使用方便，但存在著劑型穩定性差的缺陷，且儲存的時間和條件都受到了很大的限制，不便於長途運輸及長期保存。因此，市場上對穩定性好、臨床應用廣泛、使用方便、製備工藝簡單的鹽酸溴己新無菌製劑提出了需求。
發明內容
針對上述現有技術存在的缺陷與不足，本發明的目的在於提供一種鹽酸溴己新無菌凍幹製劑及其製備方法，採用本發明方法製備的鹽酸溴己新無菌凍幹製劑改善了製劑的穩定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解並避免了口服用藥引起的噁心、胃部不適等反應，臨床使用方便。
為實現上述發明目的，注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，由鹽酸溴己新、酸度調節劑、注射用水和賦形劑組成，活性成分為鹽酸溴己新。
所述每1000瓶凍幹製劑含有下述組分鹽酸溴己新 4.0～12.0g賦形劑 40.0～200.0g酸度調節劑 適量注射用水 1000～3000ml所述賦形劑選自糖類、多元醇類、胺基酸、明膠、甘氨酸、尿素中的一種或多種；所述糖類選自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麥芽糖、蔗糖中的一種或多種；所述多元醇選自甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或多種；所述胺基酸選自半胱氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸、L-色氨酸中的一種或多種；所述酸度調節劑選自苯甲酸、檸檬酸、醋酸、蘋果酸、硼酸、乳酸中的一種或多種；所述優選的組分為鹽酸溴己新 4.0g甘露醇 50.0～150.0g磷酸 適量注射用水 1000～3000ml所述最優選的組分為鹽酸溴己新 4.0g甘露醇 50.0～150.0g磷酸 適量注射用水 1500～2000ml本發明提供的注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑製備方法，其特徵在於包括下述步驟1)按上述配方配料，在賦形劑中加入適量的注射用水，攪拌溶解後，再加入0.2％～0.3％(m/v)的藥用活性炭，攪拌均勻，熱水浴中保溫20～30分鐘，先用無菌無熱源濾器初濾脫炭，並用少量注射用水洗兩次，合併濾液，得賦形劑配液；2)按配方取鹽酸溴己新，加入約3/4倍量的注射用水，用所述的酸度調節劑調節其pH值至2.0～3.5並使其溶解，得鹽酸溴己新配液；3)合併賦形劑配液與鹽酸溴己新配液，測定中間體，符合注射用要求後，加用所述的酸度調節劑調節後、pH值為2.0～3.5的注射用水定容，使鹽酸溴己新的含量為4-12mg/1-5ml，得注射用鹽酸溴己新溶液；4)在嚴密的無菌操作條件下，用0.22μm濾膜除菌過濾；5)分裝，半塞藥用氯化丁橡膠瓶塞，送入凍幹機凍幹；所述冷凍乾燥條件優選地為將注射用鹽酸溴己新溶液置於-40℃溫度以下，在常壓下預凍2～10小時；然後在溫度-25℃～-10℃、壓力1.33～13.33帕的條件下，一期凍幹10～20小時；再升溫至0℃～10℃、壓力0.13～1.33帕的條件下，二期凍幹5～10小時；6)乾燥完畢，壓緊瓶塞，緩慢放掉真空，出箱，壓蓋，檢查，包裝。
採用本發明方法製成的注射用鹽酸溴己新凍幹製劑，臨床應用時加注射用溶媒配製成符合注射用製劑，人體吸收時無首過效應，提高了生物利用度，在使用時即配即用，有效防止了降解，大大提高了其光、熱穩定性。
具體實施例方式
下面的具體實施方式
是對本發明的進一步說明，但本發明並不被限制在所述的實施例範圍之中。
在下面的實施例中，產品配方有3種生產規格(4mg/支，8mg/支，12mg/支)，其中鹽酸溴己新為主藥，根據不同規格要求按配方分別投藥，甘露醇為賦形劑，用於提高垂體後葉素的穩定性，磷酸用於調節溶液的酸度，使溶液的pH值在2.0～3.5的範圍內；注射用水作為溶解原料的溶劑，根據主藥的濃度及每支藥的充填量，加入適量。
產品配方如下
實施例14mg/瓶的規格。1000瓶注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑配方是鹽酸溴己新4g，甘露醇70g，檸檬酸適量，注射用水加至2000ml，共製成1000瓶。
製備方法1)按處方稱好甘露醇70g，加入適量的注射用水，攪拌溶解後，加入0.2％(m/v)的注射用活性炭，攪拌均勻，在熱水浴中保溫20～30分鐘，然後用濾器初濾脫炭，並用少量注射用水洗兩次，合併濾液，得賦形劑配液；2)取鹽酸溴己新4g，加入約3/4量的注射用水，使其溶解，用0.1mol/L磷酸調節其pH值至2.0～3.5，得鹽酸溴己新配液；3)合併賦形劑配液與鹽酸溴己新配液，測定中間體，合格後，加用0.1mol/L磷酸調節後、pH值為2.0～3.5的注射用水定容，使鹽酸溴己新的含量為4mg/2ml；4)在嚴密的無菌操作條件下，用0.22μm濾膜除菌濾過；5)分裝1000瓶，半塞藥用氯化丁橡膠瓶塞，送入凍幹機凍幹；6)乾燥完畢，壓緊瓶塞，緩慢放掉真空，出箱，壓蓋，檢查，包裝。
冷凍乾燥條件將該溶液於溫度-40℃以下，在常壓下預凍10小時；然後在溫度-25℃、壓力1.33～13.33帕的條件下，一期凍幹20小時；再升溫至0℃、壓力0.13～1.33帕的條件下，二期凍幹10小時。
臨床應用時加注射用溶媒(可用注射用生理鹽水、葡萄糖注射液)配製成符合注射用製劑。
實施例24mg/瓶規格。1000瓶注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑配方是鹽酸溴己新4.0g，葡萄糖70g，甘露醇100g，磷酸酸適量，注射用水加至2000ml，共製成1000瓶。
製備方法1)按處方稱好葡萄糖70g、甘露醇100g，加入適量的注射用水，攪拌溶解後，加入0.2％(m/v)的注射用活性炭，攪拌均勻，熱水浴中保溫20～30分鐘，用濾器初濾脫炭，並用少量注射用水洗兩次，合併濾液，得賦形劑配液；2)按處方取鹽酸溴己新4.0g，加入約3/4量的注射用水，使其溶解，用0.1mol/L磷酸調節其pH值至2.0～3.5，得鹽酸溴己新配液；3)合併賦形劑配液與鹽酸溴己新配液，測定中間體，合格後，加用0.1mol/L磷酸調節後、pH值為2.0～3.5的注射用水定容，使鹽酸溴己新含量為4mg/2ml；4)在嚴密的無菌操作條件下，用0.22μm濾膜除菌過濾；5)分裝1000瓶，半塞藥用氯化丁橡膠瓶塞，送入凍幹機凍；6)乾燥完畢，壓緊瓶塞，緩慢放掉真空，出箱，壓蓋，檢查，包裝。
冷凍乾燥條件將該溶液於-40℃溫度以下，在常壓下預凍10小時；在溫度-25℃、壓力1.33～13.33帕的條件下，一期凍幹20小時；再升溫至0℃、壓力0.13～1.33帕的條件下，二期凍幹10小時。
臨床應用時加注射用溶媒(可用注射用生理鹽水、葡萄糖注射液)配製成符合注射用製劑。
穩定性實驗本發明注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑穩定性檢測報告如下檢驗標準國家藥品監督管理局標準(試行)。
試驗名稱注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑穩定性實驗試驗項目強光照射試驗、高溫試驗檢測樣品注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，4mg/瓶。
1、強光照射試驗試驗方法將採用本發明方法製備的樣品置於可調光強度的強光照射試驗箱中，在光強度為4500lx±500lx的條件下處理10天，分別檢測0天、5天和10天樣品的重點質量指標。結果表明，在強光照射下，樣品隨照射時間的延長，樣品主要質量指標均無明顯變化，產品合格，說明本品對光極穩定(見表1)。
2、高溫試驗結果試驗方法將採用本發明方法製備的樣品在60℃條件下進行高溫試驗，分別對處理0天、5天和10天樣品的重點質量指標進行檢測。結果表明，60℃條件下存放，本品的質量穩定，含量和有關物質均無顯著變化(見表2)。
表1.強光照射試驗結果(批號20021120) 表2.高溫試驗結果(批號20021120)
權利要求
1.注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，其特徵在於由鹽酸溴己新、賦形劑、酸度調節劑和注射用水組成，活性成分為鹽酸溴己新。
2.根據權利要求1所述的凍幹製劑，其特徵在於每1000瓶凍幹製劑含有下述組分鹽酸溴己新4.0～12.0g賦形劑40.0～200.0g酸度調節劑適量注射用水 1000～3000ml
3.根據權利要求1或2所述的注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，其特徵在於所述賦形劑選自糖類、多元醇類、胺基酸、明膠、甘氨酸、尿素中的一種或多種。
4.根據權利要求3所述的注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，其特徵在於所述糖類選自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麥芽糖、蔗糖中的一種或多種。
5.根據權利要求3所述的注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，其特徵在於所述多元醇選自甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或多種。
6.根據權利要求3所述注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，其特徵在於所述胺基酸選自半胱氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸、L-色氨酸中的一種或多種。
7.根據權利要求1或2所述的注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，其特徵在於所述酸度調節劑選自苯甲酸、檸檬酸、醋酸、蘋果酸、硼酸、乳酸中的一種或多種。
8.根據權利要求1或2所述的注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，其特特徵在於優選的組分為鹽酸溴己新 4.0g甘露醇 50.0～150.0g磷酸適量注射用水1000～3000ml
9.根據權利要求1或2所述的注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑，其特徵在於最優選的組分為鹽酸溴己新 4.0g甘露醇 50.0～150.0g磷酸適量注射用水1500～2000ml
10.注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑製備方法，其特徵在於包括下述步驟1)按權利要求1或2所述配方配料，在賦形劑中加入適量的注射用水，攪拌溶解後，再加入0.2％～0.3％(m/v)的藥用活性炭，攪拌均勻，熱水浴中保溫20～30分鐘，先用無菌無熱源濾器初濾脫炭，並用少量注射用水洗兩次，合併濾液，得賦形劑配液；2)按配方取鹽酸溴己新，加入約3/4倍量的注射用水，用所述的酸度調節劑調節其pH值至2.0～3.5並使其溶解，得鹽酸溴己新配液；3)合併賦形劑配液與鹽酸溴己新配液，測定中間體，符合注射用要求後，加用所述的酸度調節劑調節後、pH值為2.0～3.5的注射用水定容，使鹽酸溴己新的含量為4-12mg/l-5ml，得注射用鹽酸溴己新溶液；4)在嚴密的無菌操作條件下，用0.22μm濾膜除菌過濾；5)分裝，半塞藥用氯化丁橡膠瓶塞，送入凍幹機凍幹；所述冷凍乾燥條件優選地為將注射用鹽酸溴己新溶液置於-40℃溫度以下，在常壓下預凍2～10小時；然後在溫度-25℃～-10℃、壓力1.33～13.33帕的條件下，一期凍幹10～20小時；再升溫至0℃～10℃、壓力0.13～1.33帕的條件下，二期凍幹5～10小時。6)乾燥完畢，壓緊瓶塞，緩慢放掉真空，出箱，壓蓋，檢查，包裝。
全文摘要
本發明公開了注射用鹽酸溴己新無菌凍幹製劑及其製備方法，該製劑由鹽酸溴己新、賦形劑、酸度調節劑和注射用水組成，活性成分為鹽酸溴己新；該製劑的製備方法通過用酸度調節劑把水不溶性的鹽酸溴己新製成澄明水溶液，然後加入賦形劑，通過冷凍乾燥製成凍幹體；用本發明方法製備的鹽酸溴己新無菌凍幹製劑提高了製劑的穩定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解並避免了口服用藥引起的噁心、胃部不適等反應，臨床使用方便。
文檔編號A61K31/137GK1557285SQ20041002178
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月5日 優先權日2004年2月5日
發明者馬小歧 申請人:馬小歧