具有生物活性的芳氧苯氧烷酸衍生物及其製備方法與流程

2023-05-23 02:21:46

本發明涉及一種化合物，具體涉及一種芳氧苯氧烷酸衍生物及其應用。

背景技術：

芳氧苯氧丙酸(APP)類衍生物作為禾本科雜草類除草劑，因具有高效、低毒、高選擇性和對環境友好等特點，自上市以來，其研究備受關注。此類除草劑經抑制禾本科雜草內乙醯輔酶A羧化酶(ACCase)，阻斷植株體內酯肪酸的合成，從而有效的選擇性地防除禾本科雜草，從而對闊葉作物無影響。

通常，此類化合物的R構型體為除草劑的活性成分。在1991年，諾華公司開發了第一個用於小麥田的APP類除草劑——炔草酯，此後，道化學和韓國化工技術研究院陸續開發出了兩種用於水稻田的APP類除草劑——氰氟草酯(P1)和噁唑醯草胺(P2)。研究發現，當苯氧基被吡啶氧基替代後，選擇性和活性將大幅提高。在此類APP類除草劑中，氟吡乙禾靈(P3)為代表性除草劑。

為獲得活性更高的化合物，發明人設計併合成一系列未見文獻報導的芳氧苯氧烷酸衍生物，發現其具有顯著的除草活性。

技術實現要素：

本發明提供了一種芳氧苯氧烷酸衍生物及其異構體，其特徵在於，其化學結構式如式I或Ⅱ所示：

式中，R1為氫或C1～C3烷基或C1～C3滷代烷基中的任意一種；X為氮或碳；X1、X2、X3為氫或氟或氯或溴或碘或三氟甲基或氰基或硝基中的任意一種。

上面給出的化合物(I、II)的定義中，所用術語不論單獨使用還是用在複合詞中，代表如下取代基:

烷基：指直鏈或支鏈烷基；

滷代烷基：指直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子部分或全部被滷原子取代；

本發明的化合物可以一種或多種異構體的形式存在。異構體包括對映異構體、非對映異構體、幾何異構體。如本發明的式(I、II)所示的化合物，由於一個碳原子上連接四個不同的取代基而形成立體異構體(分別以R和S來表示不同的構型)，本發明包括R型異構體和S型異構體以及它們任何比例的混合物。

優選的方案中，所述的芳氧苯氧烷酸衍生物的具體結構式為：

本發明還涉及所述的芳氧苯氧烷酸衍生物的除草活性，在5克/畝用量下具有顯著的除草生物活性。

本發明提供的式(I、II)化合物具有很好的雜草防治作用，在很低的劑量下就可以獲得很好的效果。

本發明提供的式(I、II)化合物，具有生物活性且部分化合物具有很好的生物活性.特別是在農業、園藝、花卉和衛生雜草的防治方面表現出活性。這裡所述的雜草包括，但不僅限於此：

禾本科雜草：馬唐、稗草、狗尾草、硬草、菵草、雀麥、看麥娘、節節麥、鹼茅、星星草、野燕麥、黑麥草；

闊葉雜草：苘麻、繁縷、龍葵、藜、凹頭莧、反枝莧等。

單獨使用本發明的式(I、II)化合物時，對控制雜草是有效的，它們也可以與其他生物化學物質一起使用，這些生物化學物質包括其他除草劑。

本發明還涉及所述的芳氧苯氧烷酸衍生物農用除草劑中的應用。

本發明涉及的芳氧苯氧烷酸衍生物的合成原料易得，製備方法簡單，易於工業化生產。

具體實施方式

下面結合具體實施，進一步闡明本發明。這些實施例應理解為僅用於說明本發明而不是用於限制本發明的保護範圍。在閱讀了本發明記載的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發明權利要求書所限定的範圍。

實施例1:(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基)丙醯氧基]-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯(1)的製備

N,N-二甲基甲醯胺(40mL)、(R)-(+)-2-(4-羥基苯氧)丙酸(0.02mol，3.64g)，碳酸鉀(0.02mol，2.76g)，75℃下攪拌0.5h後，再加入等量的碳酸鉀，繼續攪拌0.5h。緩慢滴加2,3-二氟-5-氯吡啶(0.02mol，3.00g)，滴加完畢後，反應溫度維持75℃，過夜。停止加熱，冷卻至室溫，將反應液倒入200mL冰水中，稀鹽酸調節pH 4-5，過濾，用少量冰水洗滌三次，真空乾燥，得(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸白色固體3.86g，產率62.0％。

甲苯40mL，(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸(3.3mmol，1.04g)，加入到100mL的單口燒瓶中，攪拌溶解後，加入氯化亞碸(20mmol，2.24g)，回流反應4h，減壓蒸餾，得到(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙醯氯黃色油狀液體，無需分離純化，直接用於下一步反應。

上述(R)-(+)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙醯氯加入二氯甲烷(40mL)，然後加入(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環己酯(0.31g，3.3mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.02g，0.17mmol)，冰浴下攪拌15min，滴加三乙胺(1.37mL，10mmol)，滴加完畢後，繼續攪拌10min，撤去冰浴，自然升溫至室溫，攪拌4h，停止反應，將反應液倒入150mL冰水中，二氯甲烷萃取(40mL*3)，有機相先後用50mL飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，100mL水洗三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷，矽膠柱層析分離純化產品，洗脫劑(V石油醚：V乙酸乙酯＝3:1)，得黃色油狀液體(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基)丙醯氧基]-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯(1)0.27g，產率14.1％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.75(d,3H,J＝6.8Hz,CH3),0.82～1.06(m,11H,cyclohexane-H+CH3),1.63～1.70(m,5H,CH3+cyclohexane-H),1.93～2.02(m,2H,cyclohexane-H),3.02～3.44(m,2H,CH2),4.69～4.79(m,2H,OCHCH2+CHCH2S),5.61(s,1H,SCH),6.81(d,J＝4.0Hz,1H,CHCH2S),6.92(d,J＝9.2Hz,2H,PhH),7.07(d,J＝9.2Hz,2H,PhH),7.49(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H,Py-H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H,Py-H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:16.13,18.37,20.71,21.94,23.25,26.06,31.36,34.09,40.59,47.04,73.09,80.21,100.43,116.29,116.58,122.19,122.34,124.84,136.24,140.06,140.17,147.21,154.77,168.44,170.81.

實施例2:(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-氧基)苯氧基)丙醯氧基]-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯(2)的製備

(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸(3g)，DMF(35ml)，緩慢加入K2CO3(4.55g)，升溫至70～80℃，攪拌1h，逐滴加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(3.56g)，保持70～80℃攪拌8h，停止反應，自然冷卻至室溫，將混合物倒入冰水(200mL)中，使用稀鹽酸調節pH 4～5，用乙酸乙酯萃取，有機相水洗，乾燥，脫溶得(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸棕色液體5.03g，產率84.4％。

(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸(3.3mmol，1.08g)，溶於甲苯(35mL)中，滴加SOCl2(20mmol，2.24g)，加熱回流，反應4h，脫溶得(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙醯氯直接用於下一步。

所得醯氯溶於二氯甲烷(35mL)中，加入中間體(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環己酯(0.80g)及催化量的DMAP，於攪拌下緩慢滴入三乙胺(0.85g)，攪拌反應8h。反應完成，將混合物到到倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(80mL*2)萃取，有機相水洗，乾燥，脫溶。經柱層析純化得(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-氧基)苯氧基)丙醯氧基]-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯(2)淡棕色粘稠狀液體0.38g，產率22.04％。1H NMR:δ0.76(d,J＝7.2Hz,3H,CHCH3),0.90-1.10(m,11H,CH2,CH3),1.64-1.71(m,5H,CH,CH2),1.90-2.02(m,2H,CH2),3.03-3.49(m,2H,CH2),4.69-4.80(m,2H,CH,CHCH3),5.62(d,J＝10.0Hz,1H,CH),6.82(d,J＝4.0Hz,1H,CH),6.93-6.98(m,2H,Ph-H),7.06-7.09(m,2H,Ph-H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H,Py-H),8.25(s,1H,Py-H)；13C NMR:δ16.16,18.34,20.66,21.92,23.32,26.10,31.37,34.12,40.61,47.08,73.11,80.26,100.47,116.33,116.62,119.17,122.53,122.67,124.21,136.22,142.57,147.03,155.14,161.33,168.44,170.72.

實施例3:(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙醯氧基]-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯(3)的製備

在N,N-二甲基甲醯胺(DMF,40mL)中，加入(R)-2-(4-羥基苯氧)丙酸(3.03g，0.02mol)，分批加入碳酸鉀(5.52g，0.04mol)，升溫到70℃～80℃下，持續攪拌1h，逐量加入3,4-二氟苯腈的(2.38g，0.02mol)，繼續攪拌反應6～7h。冷卻至室溫，倒入冰水(250mL)中，緩慢加入稀鹽酸，調節至pH 4～5，抽濾，水洗，經真空乾燥箱乾燥得(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸灰色固體(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸3.26g，產率65.7％。

(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸(1g，3.3mmol)溶解於甲苯(40ml)中，緩慢加入SOCl2(1.18g，10mmol)，回流反應5h，用旋轉蒸發儀脫去溶劑後，得(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙醯氯，直接進行下一步反應。

將所得醯氯溶於二氯甲烷(40ml)中，加入(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環己酯(0.95g，3.3mmol)與催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下攪拌10min，逐滴滴加三乙胺(1g，10mmol)。繼續攪拌3小時到10小時。反應完成後，倒入100ml冰水中，用二氯甲烷萃取，收集有機相，並用水洗(100ml×2)，所得粗產物用無水硫酸鈉乾燥，脫溶後經矽膠色譜柱提純得淡黃色黏液狀的(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙醯氧基]-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯(3)1.067g，產率56.7％。1H NMR:δ0.74(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),0.80～1.01(m,11H,CH+CH2+CH3),1.62～1.69(m,5H,CH,CH2),1.88～1.99(m,2H,CH,CH2),3.21～3.47(m,2H,CH2),4.67～4.76(m,2H,CH),5.59(s,1H,S-CH-O),6.80～6.99(m,6H,PhH,CH),7.30～7.34(m,1H,PhH),7.42～7.45(m,1H,PhH)；13C NMR:δ16.14,18.34,20.70,21.93,23.26,26.08,31.35,34.07,40.59,47.06,72.91,80.24,100.02,100.51,116.77,117.09,118.60,120.67,120.97,121.06,129.36,148.77,149.54,152.31,154.80,168.36,170.64.

實施例4:(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙醯氧基]-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯(4)的製備

在100mL反應瓶中加入N，N-二甲基甲醯胺(DMF)(40mL)，將(R)-2-(4-羥基苯氧)丙酸(3.0g，0.02mol)加入到反應瓶中，攪拌溶解。在室溫下，分批緩慢加入碳酸鉀(4.46g，0.03mol)，繼續攪拌15～30min，升溫至75℃攪拌2h，緩慢加入2,6-二氯喹喔啉(3.28g，0.0165mol)，升溫至145℃反應6h。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水(150mL)中，滴加稀鹽酸至pH＝4～5，過濾，水洗，乾燥得到黃色的固體(R)-2-(4-((6-氯喹喔啉-2-基)氧)苯氧)丙酸5.55g，產率97％。

在100mL反應瓶中加入甲苯(40mL)，(R)-2-(4-((6-氯喹喔啉-2-基)氧)苯氧)丙酸(1.0g，3.3mmol)，攪拌下加入二氯亞碸(1.19g，10mmol)，升溫至125℃，回流反應4h，冷卻脫溶得(R)-2-(4-((6-氯喹喔啉-2-基)氧)苯氧)丙酸醯氯，直接用於下一步。

在裝有醯氯的反應瓶中加入二氯甲烷(40mL)，(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環己酯(0.95g，3.3mmol)和DMAP(催化量)，冰浴攪拌下滴入三乙胺(1.0g，10mmol)。將反應混合物攪拌6～8hr後倒入200mL冰水中，使用二氯甲烷在梨形漏鬥中萃取。將有機相水洗，加入無水硫酸鈉乾燥，脫去溶劑得到粗產物。柱層析(V石油醚/乙酸乙脂＝6:1)得到(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙醯氧基]-1,3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯(4)0.12g黃色固體產物，產率5.88％，m.p.42-44℃，1HNMR:δ0.76(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),0.87～1.08(m,11H,CH+CH3),1.68～1.70(m,5H,CH3,CH2),1.88～2.03(m,2H,CH2S),3.08(d,J＝12.0Hz,1H,CH),3.44(dd,J＝12.0Hz,4.0Hz,1H,CH),4.68～4.82(m,2H,CH),5.63(s,1H,S-CH-O),6.84(J＝4.0Hz,1H,O-CH-O),6.96(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H,PhH),7.59(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H,quinoxaline-H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H,quinoxaline-H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H,quinoxaline-H),8.67(s,1H,quinoxaline-H)；13C NMR:δ16.13,18.38,20.70,21.93,23.25,26.06,31.35,34.07,40.58,47.03,72.99,80.23,100.45,116.22,122.51,127.92,128.78,131.14,132.85,138.50,139.75,140.10,146.73,154.92,157.18,168.43,170.80.

實施例5:除草活性評價

方法如下：(1)在截面積64cm2的塑料盆缽中定量裝土壓平，置於不鏽鋼盆中，選取籽粒飽滿、大小一致的種子，分單子葉雜草(馬唐Digitaria sanguinalis、稗草Echinochloa crus-galli、狗尾草Setaria viridis)和雙子葉雜草(苘麻Abutilon theophrasti(或繁縷Stelleria media或龍葵Solanum nigrum)、藜Chenopodium album、凹頭莧Amaranthus ascedense或反枝莧Amaranthus retroflexus)分缽播種，各佔缽面積的1/3，覆1cm厚細土，從塑料盆缽底部加水至上層土壤浸潤，置於溫室培養，待試材長至所需葉齡進行試驗處理；(2)稱取適量本發明提供的芳氧苯氧烷酸衍生物，以N，N-二甲基甲醯胺溶解，再加入少量吐溫80乳化劑，攪拌均勻，加入定量清水，配製成所需濃度，設相應溶劑和清水為對照；(3)處理方式：試材播種次日進行苗前土壤處理，單子葉試材長至1葉1心期、雙子葉試材長至2片真葉期進行苗後莖葉處理；(4)按設置劑量定量移取藥液進行莖葉噴霧和土壤噴霧處理，分別以噴霧溶劑和清水為對照；(5)處理試材置於溫室培養；(6)處理15-25天後目測地上部生長情況，根據調查結果，按以下公式計算各化合物對雜草的防效：防效(％)＝100*(對照株高-處理株高)/對照株高；(7)根據防效進行除草活性分級：A級防效＞90％，B級防效75～90％，C級防效50～75％，D級防效25～50％，E級防效＜25％。結果表明本發明化合物在5g/畝劑量下，大部分化合物對單子葉雜草具有選擇性的除草活性，其中化合物1、2、4對單子葉雜草莖葉處理大都具有A級除草活性，化合物1、2對單子葉雜草土壤處理均具有A級除草活性，化合物3、4對單子葉雜草土壤處理均具有B級活性，化合物3對單子葉雜草莖葉處理具有B級活性，部分結果如下。