一種注射用阿扎胞苷及其製備方法

2023-05-23 01:05:46

專利名稱：一種注射用阿扎胞苷及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種注射用阿扎胞苷及其製備方法，屬醫藥技術領域。
背景技術：
阿扎胞苷(Azacitidine)為DNA甲基轉移酶抑制劑，可引起DNA低甲基化，並具有直接細胞毒作用，由美國Pharmion製藥公司研製開發。2004年5月美國FDA批准該藥物 Vidaza上市，用於對骨髓增生異常症候群的所有亞型的治療。由於該藥物活性成分阿扎胞苷在水中迅速水解，使得凍幹製劑有關物質很難控制，儲存期間產品穩定性差，因而對於臨床用藥安全和有效性造成了潛在的影響。
5-氮雜胞嘧啶核苷結構式如下:
阿扎胞苷(化合物I)是一種胞嘧啶核苷類似物，在水中極易水解，主要產生兩個水解產物，是注射用阿扎胞苷的主要雜質。如下反應所示，阿扎胞苷的含氮雜環首先開環得到化合物2，這一步反應為可逆反應，兩者可以相互轉化保持平衡。化合物2進一步水解得到化合物3,這一步反應為不可逆反應。
化合物I化合物2化合物3 發明內容
本發明的目的是提供一種穩定的注射用阿扎胞苷製劑及其製備方法，主要通過控制阿扎胞苷水溶液的PH值，抑制阿扎胞苷在水中迅速水解，減少水解產物的生成，從而大大降低了凍乾產品的有關物質，提高產品質量。
實驗過程中 ，首先研究了阿扎胞苷在不同pH值下的甘露醇水溶液中的穩定性情況，具體實驗條件為:採用鹽酸或氫氧化鈉調節甘露醇水溶液的pH值分別為5,6,6.5,7,7.5和8，控制溶液溫度在-1 -3°C範圍內，每份甘露醇水溶液中加入等量的阿扎胞苷原料藥溶解，分別於0，30，60和90min取樣，採用HPLC法測定有關物質情況(水解產物，即化合物2 )，篩選適宜的pH值範圍。
有關物質檢測方法如下:
⑴色譜條件:
色譜柱:0DS-C8(4.6 X 250mm, 5um)
進樣量:IOuL
柱溫:25°C
流速:1.0ml/min
檢測波長:205nm
流動相:A相，2mmol/L乙酸銨；B相，甲醇
梯度:
權利要求
1.一種注射用阿扎胞苷，其特徵在於配製阿扎胞苷水溶液時，調節溶液的pH值範圍為6-8，優選pH值範圍為7-8，最佳pH值為7. 5。
2.根據權利要求I所述的注射用阿扎胞苷，其特徵在於主要成分包含阿扎胞苷和甘露醇，每支注射用阿扎胞苷含有主藥阿扎胞苷lOOmg。
3.根據權利要求I所述的注射用阿扎胞苷，其製備方法包括如下步驟⑴量取80%注射用水，加入甘露醇，攪拌至完全溶解；⑵加入活性炭，80°C水浴保溫20分鐘，過濾除碳；⑶用注射用水補足全量，降溫至-I _3°C，調節pH值6-8 ；⑷加入阿扎胞苷，攪拌至完全溶解，嚴格控制溫度在-I _3°C ；(5)分裝，25ml/瓶;(6)按預設溫度凍幹；⑴真空壓塞、壓蓋、包裝。
4.根據權利要求3所述的注射用阿扎胞苷，其特徵在於，所述的活性炭用量為 O. 1%-0. 5%。
5.根據權利要求3所述的注射用阿扎胞苷的製備方法，其特徵在於，所述的製備溫度為-I -3。。。
6.根據權利要求1-5所述的任一注射用阿扎胞苷，其特徵在於用於製備治療部分FAB 分型骨髓增生異常症候群亞型患者藥物中的用途。
全文摘要
一種注射用阿扎胞苷及其製備方法，主要成分包含主藥阿扎胞苷和甘露醇，本發明主要通過控制阿扎胞苷水溶液的pH值，有效抑制阿扎胞苷水解，降低凍幹後產品的有關物質，提高了阿扎胞苷凍幹製劑的產品質量。
文檔編號A61K47/10GK103251564SQ20131008562
公開日2013年8月21日 申請日期2013年3月18日 優先權日2013年3月18日
發明者王曉梅, 王曉丹 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司