抗真菌指甲/趾甲塗劑及使用方法

2023-05-12 11:32:41 1

專利名稱：抗真菌指甲/趾甲塗劑及使用方法
技術領域：
本發明涉及可用於緩解或防治腳趾甲或手指甲及鄰近皮膚的甲癬的局部抗真菌組合物。更具體而言，本發明涉及具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物(coat composition)以及將所述抗真菌組合物施用於易受真菌感染或已被真菌感染的指甲、趾甲和/或鄰近皮膚的方法。
背景技術：
皮膚、頭髮、指甲/趾甲或黏膜的淺表真菌感染在所有人群中仍然非常普遍。具體而言，甲癬是一種指甲/趾甲真菌感染。甲癬常常涉及高達約15％的年齡在40至60步之間的人群。有估計表明甲癬感染了約6～13％的北美人口，其中美國受感染的人數估計為490萬至1230萬。甲癬在歐洲人群的總體患病率估計在約3至10％之間。
以甲塗劑(nail lacquer)的形式將抗真菌劑通過指甲/趾甲遞送至甲床及周圍皮膚對於甲癬(指甲、趾甲以及直接相鄰的周圍皮膚感染)的治療效果總是最低限度的，這主要是因為所使用的不溶於水的成膜聚合物會限制該藥物從乾燥膜擴散進入指甲/趾甲和皮膚，以及因為以往的甲塗劑組合物不能獲得以足夠達到最佳抗真菌活性的量將藥物遞送至指甲/趾甲和周圍皮膚的滲透促進作用的最佳平衡。
指甲/趾甲真菌感染常被稱為甲癬，通常由皮膚真菌引起，但也可能由黴菌和念珠菌(Candida sp)引起。甲癬主要出現在趾甲而不是指甲中、出現在男性以及中老年人中。甲癬通常由深紅色髮癬菌(T.rubrum)、鬚髮癬菌(T.mentagrophytes)和絮狀表皮癬菌(E.floccusum)引起。由非皮膚真菌引起的甲癬通常由念珠菌屬如白色念珠菌引起，與具有免疫能力個體的腳趾甲相比，這種甲癬更有可能在具有免疫能力個體的手指甲中引起侵襲性甲疾病。
甲癬在醫學上具有重要意義，特別是在患有某些疾病的個體中，所述疾病例如是糖尿病及就免疫妥協個體而言的其它疾病。甲癬還會對日常生活行為如走動產生實質上不希望的影響，並且很少可以自發減輕。目前甲癬的治療方法包括口服施用抗真菌劑如依曲康唑(商品名SPORONOX，Ortho Biotech Products L.P.公司配售)和特比萘芬(商品名LAMISIL，諾華製藥公司配售)。雖然依曲康唑和特比萘芬鹽酸鹽可提供相當高的治癒率、與咪唑類化合物(如酮康唑)相比較短的治療方案以及較低水平的不良事件，但是可能發生在臨床上顯著的藥物相互作用並且治療期需要至少數月。因此，目前仍需要並渴求一種非口服治療甲癬的方法。
這方面已經作過一種嘗試，使用Dermik Laboratories Inc.公司以商品名PENLACTM甲塗劑市售的抗真菌劑環己吡酮乙醇胺作為含有不溶於水的成膜聚合物的8％局部溶液，在Bohn等的美國專利No.4,957,730中也對其作了描述。Samour在美國專利No.6,495,124中描述了另一種利用不溶於水的成膜聚合物的抗真菌指甲/趾甲塗劑。另一種甲塗劑配方含有5％的嗎啉衍生物阿莫羅芬，其是Roche Laboratories生產的商品名為LOCERYLTM的產品。然而，不溶於水的成膜聚合物例如傳統甲塗劑組合物中所使用的那些是不溶於水的聚合物的速幹(不到1分鐘)溶液，如果塗在指甲/趾甲周圍的皮膚區域往往會刺激該皮膚區域。另外，這種傳統的不溶於水的速幹成膜聚合物會得到高粘度的甲塗劑組合物，因此限制抗真菌劑在該膜與指甲/趾甲板之間的遷移性和有效交換時間，從而導致療效損失。在某些情況下，甲塗劑只適用於治療不涉及甲母質的輕度甲癬，仍然需要對於涉及甲床的嚴重甲癬的系統治療。
加拿大專利1,175,355和歐洲專利055,397中描述了採用由含有不溶於水的脂肪組分、增溶劑和水溶性速幹聚乙烯吡咯烷酮或其乙酸乙烯酯共聚物和三元聚物的組合物施用得到的濃度為0.5-1％的吡咯衍生物的嘗試。
本發明的具有雙重作用的抗真菌局部指甲/趾甲塗劑組合物和方法提供了一種適於治療在需要治療的哺乳動物中的不同程度甲癬的殺真菌方案。
發明概述本文公開了具有雙重作用的含有抗真菌劑的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其用於緩解或防治指甲/趾甲及其周圍皮膚的真菌感染、特別是甲癬。本發明組合物既通過甲板又通過周圍皮膚組織遞送活性成分。本文還公開了對易受或已被真菌感染的指甲/趾甲局部塗覆所述具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的方法。通過實施本發明可使所述抗真菌劑的生物利用度最優化。
所述抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物可製成「單塗(one-coat)」型和「雙塗(two-coat)」型組合物。
一種優選的單塗型抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的實施方案包含殺真菌有效量的抗真菌劑；滲透促進量的大體上不揮發的滲透促進劑，其選自N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯或其可藥用酸加成鹽、可藥用醇以及它們的混合物；成膜量的親水性聚合物；和可藥用的揮發性有機載體。
在單塗型的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中，所述有機載體優選有助於所述藥物即所述抗真菌劑在所述指甲/趾甲塗劑組合物與易受或已被真菌感染的指甲/趾甲和或相鄰皮膚接觸時大體上均勻地分布，並且在施用後於大約1至5分鐘內揮發，從而在指甲/趾甲和相鄰皮膚組織上提供大體上水溶性的含有所述藥物和一種或多種大體上不揮發的滲透促進劑的殺真菌膜用於持續緩解或防治真菌感染。
另一種優選的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物是雙塗型組合物，其包含用於提供抗真菌底塗層的第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其含有分散於可藥用的揮發性有機載體中的殺真菌有效量的抗真菌劑；用於提供抗真菌膜塗層的第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其含有成膜量的親水性聚合物、殺真菌有效量的抗真菌劑和可藥用的揮發性有機載體，並且其中第一或第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中的任何一個可選地含有大體上不揮發的滲透促進劑。
在雙塗型的具有雙重作用的組合物中，從所述第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物當與其接觸時向易受或已被真菌感染的指甲/趾甲迅速釋放所述抗真菌劑以提供殺真菌底塗層。所述第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物當隨後與其接觸時在前述已塗覆殺真菌底塗層的指甲/趾甲上提供殺真菌膜塗層。所述殺真菌膜塗層提供可在延長的時間內釋放的附加抗真菌劑補給，並提供保護性指甲/趾甲阻擋層以維持抗真菌劑從所述底塗層向指甲/趾甲的持續釋放以使抗真菌劑的局部生物利用度最優化和使真菌孢子從環境中向已被感染的指甲/趾甲進一步接近的可能最大限度地減小。
所述抗真菌劑優選選自烯丙基胺和吡咯類抗真菌劑。特別優選烯丙基胺抗真菌劑特比萘芬，通常作為特比萘芬鹽酸鹽。吡咯類抗真菌劑包括吡咯類、咪唑類以及三唑類。
所述親水性聚合物可以是含有乙烯吡咯烷酮單體單元的成膜聚合物，包括均聚物(如聚乙烯吡咯烷酮)、共聚物以及它們的複合物、樹膠、樹脂等在內。優選地，所述親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
所述揮發性有機載體優選為具有2至約5個碳原子的可藥用脂族醇，更優選為乙醇。
特別優選的大體上不揮發的滲透促進劑是2-(N，N-二甲基氨基)異丙酸十二烷基酯(DDAIP)、苄醇和它們的組合。
本發明的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物可以包含其量可有效地在指甲/趾甲和周圍皮膚中獲得抗真菌劑的抗真菌濃度的一種或多種滲透促進劑以及輔助抗感染藥物(如抗菌劑、防腐劑等)，從而提高療效。
藉助本文描述的方法通過其中以單塗型或雙塗型的形式施用本文公開的具有雙重作用的抗真菌局部指甲/趾甲塗劑組合物的殺真菌方案可以緩解或防治指甲或趾甲的真菌感染。本發明的方法優選至少每天實施一次持續至緩解或防治真菌感染所需的時間。
使用具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物實施本發明旨在提高抗真菌劑的局部生物利用度，特別是用於治療腳趾甲或手指甲的甲癬。有利地，所述具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物可以縮短總治療時間、避免或消除通常與口服治療相關的不良系統反應以及提高臨床療效。
附圖簡述在所述附圖中，

圖1是從所選個體上採集的人體指甲/趾甲剪取物對特比萘芬攝取情況的代表圖，以殘留在特比萘芬源溶液中的特比萘芬濃度對時間的函數表示，其中溶液A是在無水乙醇中的10重量％特比萘芬鹽酸鹽，溶液B是在無水乙醇中的10重量％特比萘芬鹽酸鹽加上10重量％聚乙烯吡咯烷酮(K-30)，溶液C是在無水乙醇中的10重量％特比萘芬鹽酸鹽加上0.5重量％DDAIP·HCl，溶液D是在無水乙醇中的10重量％特比萘芬鹽酸鹽加上1重量％DDAIP·HCl；圖2是特比萘芬從圖1的所選個體上採集的人體指甲/趾甲剪取物中的釋放情況的代表圖，以殘留在指甲/趾甲剪取物中的特比萘芬鹽酸鹽的計算量對時間的函數表示，其中樣品A預先用溶液A處理，樣品B預先用溶液B處理，樣品C預先用溶液C處理，樣品D預先用溶液D處理；圖3是保留在人體指甲/趾甲殼剪取物中的特比萘芬鹽酸鹽的計算量對在無水乙醇中的特比萘芬鹽酸鹽溶液中的DDAIP·HCl濃度的函數的代表圖；圖4是從在無水乙醇中的10重量％特比萘芬鹽酸鹽溶液以及從含有0.5重量％DDAIP·HCl並且在無水乙醇中的10重量％特比萘芬鹽酸鹽溶液中特比萘芬鹽酸鹽在人體指甲/趾甲剪取物中的滲透情況對時間的函數的代表圖。
優選實施方案詳述用於本發明抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中的術語「雙重作用」是指所述指甲/趾甲塗劑組合物提供含有所述對甲/趾甲及鄰近皮膚組織的抗真菌劑和促進抗真菌劑滲透進入指甲/趾甲及周圍皮膚組織的大體上不揮發的滲透促進劑的水溶性殺真菌膜塗層。
對於用於本發明的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的抗真菌劑沒有特殊限制，只要所述抗真菌劑能夠有效地對抗已知會引起趾甲或指甲及周圍皮膚感染的真菌、特別是甲癬。在不限制本發明的情況下，可以在例如The Merck Index第13版(2001)的治療分類和生物活性索引部分中「Antifungal(Antibiotic)」和「Antifungal(Synthetic)」標題下找到抗真菌劑的清單，這些文獻通過引用併入本文。
合適的抗真菌劑包括例如烯丙基胺類，如特比萘芬、萘替芬和布替萘芬；吡咯類，如咪唑類和三唑類等。咪唑類包括酮康唑、聯苯苄唑、布託康唑、氯登妥因、氯米達唑(chlormidazole)、氯康唑、克黴唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、拉諾康唑、咪康唑、萘替康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑和噻康唑。三唑類包括氟康唑、依曲康唑、泊沙康唑、沙康唑、特康唑和伏立康唑。特別優選烯丙基胺類，特比萘芬；咪唑類，酮康唑；和三唑類，氟康唑、依曲康唑。
所述本發明特別適用於特比萘芬和其酸加成鹽，但並不限於此。希望使用特比萘芬實施本發明，因為提高該藥物的局部生物利用度對於治療腳趾甲或手指甲的甲癬是有用的。有利地，所述具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物可以縮短總治療時間、避免和消除通常與口服治療相關的不良系統反應以及提高臨床療效，因為它被施用於真菌感染的靶點上。
特比萘芬化學上被稱作(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺，其具有如下結構式 本文使用的術語「特比萘芬」包括該化合物的游離鹼形式以及可用於化學治療的酸加成鹽。合適的鹽形式包括鹽酸鹽、富馬酸氫鹽或萘-1，5-二磺酸鹽。為達到本發明的目的，特別優選無機酸鹽特比萘芬鹽酸鹽。特比萘芬是一種與萘替芬有關的合成的抗真菌烯丙基胺，它是商品名為LAMISIL(諾華製藥公司)的市售抗真菌劑的活性成分(相當於250mg鹼)，該藥物被配製成口服片劑。包括特比萘芬在內的烯丙基胺製劑在美國專利No.4,755,534中作了描述，其中報導的藥用局部施用劑型是濃度為0.05至5、特別是0.1至1重量％的軟膏劑或乳膏劑。
本發明使得可以在局部治療的全面控制過程中對特比萘芬的臨床抗真菌效果最優化以緩解其中隱藏有皮膚真菌的指甲和趾甲及周圍皮膚的不同嚴重程度的甲癬。所述全面控制過程優選包括如下所述每日局部施用具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物以緩解或防治甲癬的治療方案，並且優選包括至少每月除去無所依附的被感染指甲/趾甲。
具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的實施方案可以製成「單塗」型組合物或「雙塗」型組合物。本文使用的術語「單塗型組合物」是指抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有揮發性載體，其有助於在與指甲/趾甲及周圍皮膚接觸時最初分配所述藥物，隨後該載體相對迅速地揮發(即在約0.5至約10分鐘的時間內)，因而所述親水性聚合物和大體上不揮發的滲透促進劑可以在指甲/趾甲及鄰近皮膚組織上提供大體均勻的殺真菌膜塗層作為獲得持續緩解殺真菌作用或防治真菌作用的藥物補給。所述殺真菌膜塗層因此保持與指甲/趾甲接觸直至該指甲/趾甲塗層被除去，例如通過水衝洗或沐浴。通過這種方式可以避免現有技術的抗真菌甲塗劑遇到的不希望的積累聚合物載體膜的現象。
單塗型組合物優選根據需要至少每天施用一次，並且可以在其間進行水洗滌的條件下或者在其間不進行水洗滌的條件下再次施用。
在單塗型抗真菌指甲/趾甲組合物中，抗真菌劑存在的量通常為約0.1～約20重量％，優選為約0.5～約15重量％，最優選為約1～約5重量％。
本文使用的術語「雙塗型抗真菌指甲/趾甲組合物」是指兩部分的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物配方，其分別依次施用，至少每天一次。因此，雙塗型抗真菌指甲/趾甲組合物包含第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其可提供抗真菌底塗層用於特比萘芬相對迅速、大體均勻地滲透進入、穿越和到達指甲/趾甲板及鄰近組織區域；以及第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其隨後在已塗覆抗真菌底塗層的指甲/趾甲上提供大體均勻的膜補給塗層充當保護指甲/趾甲的阻擋層和可逐步釋放的附加特比萘芬補給。因此，第二抗真菌指甲/趾甲組合物被直接施用於已塗覆所述底塗層的指甲/趾甲上，其間不需要水洗滌。
在雙塗型抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的實施方案中，第一和第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中存在抗真菌劑的量可以變化，但是優選第二指甲/趾甲塗劑組合物中的抗真菌劑與第一指甲/趾甲塗劑組合物中的抗真菌劑的重量比小於約1。根據感染的嚴重程度，第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中抗真菌劑的量可以為整個組合物的約0.1～約20重量％，第二指甲/趾甲塗劑組合物中抗真菌劑的量可以為整個組合物的約0.1～約15重量％。
對於雙塗型組合物，第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的一個優選實施方案是含有以約0.5～約20重量％、優選約10重量％的濃度溶解在揮發性可藥用載體中的特比萘芬的大體透明的無色溶液。所述揮發性載體優選為具有2～約5個碳原子的醇，例如乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇等。乙醇是特別優選的。所述揮發性載體還可以用作滲透促進劑。
一個特別優選的第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有在乙醇中以重量計約10％的特比萘芬。優選地，第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物可以通過毛細作用沿著指甲/趾甲板的毛細管系統並穿過指甲/趾甲板遞送到達在指甲/趾甲板和甲床中的真菌孢子並將其固定。對於雙塗型組合物的實施方案，一個特別優選的第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物優選含有濃度為約0.1重量％至不超過約10重量％的特比萘芬、成膜有效量的親水性成膜聚合物和上文所述作為餘下部分的可藥用的揮發性載體。所述第一和第二組合物中的揮發性載體可以根據需要是相同的或不同的。
所述親水性聚合物可以是含有乙烯吡咯烷酮單體單元的成膜聚合物，包括均聚物(即聚乙烯吡咯烷酮)、共聚物和它們的複合物、樹膠、樹脂等。本文及所附權利要求書中使用的術語「共聚物」是指含有兩種或更多種不同單體重複單元的任何聚合物，包括通常被稱為「三元共聚物」、「四元共聚物」等的聚合物。
含有乙烯吡咯烷酮(VP)單體單元的成膜聚合物的實例有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其以一定的粘度範圍銷售，重均分子量在約8,000至約3,000,000道爾頓範圍內變化(PVP K均聚物系列)。PVP是由BASF公司以商品名KOLLIDONCL銷售的。優選USP級的聚乙烯吡咯酮(PVP)。成膜共聚物的實例包括可以一定範圍的VP/VA摩爾比獲得的乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VA)共聚物，例如由ISP銷售的PVP/VA共聚物系列等。VP複合物的一個實例是聚乙烯吡咯酮碘(PVP-I)。
所述親水性聚合物優選為K值約30(即重均分子量在約45,000-60,000道爾頓範圍內)的聚乙烯吡咯烷酮。
樹膠的實例包括瓊脂膠、角叉萊膠、印度膠(ghati gum)、刺梧桐樹膠、rhamson gum、黃原膠等。
樹脂的實例包括卡波姆，其是一種與聚烯基多聚醚輕度交聯的聚丙烯酸聚合物。它可以從Noveon Inc.(Cleveland，Ohio)市售獲得，商品名為「CARBOPOL」。一個特別優選的卡波姆級別是被稱作「CARBOPOL940」的卡波姆。其它適合使用的是可市售獲得的商品名為「PEMULEN」(Noveon Inc.)的那些，POLYCARBOPHILTM(A.H.Robbins Company，Inc.，Richmond，VA)是一種與二乙烯基乙二醇交聯的聚丙烯酸。PEMULEN聚合物是與蔗糖烯丙基醚或季戊四醇烯丙基醚交聯的丙烯酸C10-C30烷基酯和一種或多種丙烯酸、甲基丙烯酸單體或者它們的一種簡單酯的共聚物。
對於所用的親水性成膜聚合物的形式(即液體或粉末)或用量沒有限制，只要所述指甲/趾甲塗劑組合物可以容易地施用於指甲/趾甲上並在其上形成膜。
本發明的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物可以包含一種或多種大體上不揮發的滲透促進劑、輔助抗感染藥物如抗菌劑、防腐劑等以及它們的混合物。在雙塗型組合物實施方案中，一種或多種大體上不揮發的滲透促進劑可以包含在第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物或第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中或同時包含在兩者中。在本發明的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中的滲透促進劑優選可提高藥物滲透進入指甲/趾甲以及其周圍皮膚組織中的作用。
優選的皮膚滲透促進劑包括乙醇、丙二醇、甘油、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸異丙酯、月桂氮卓酮(AZONE)、二氧戊烷(描述於美國專利No.4,861,764中)、大環酮類、1-癸基-硫羥乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、噁唑烷酮和可生物降解的滲透促進劑(描述於Wong等的美國專利No.4,980,378和5,082,866中)如2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯(如2-(N，N-二甲基氨基)異丙酸十二烷基酯(DDAIP))、N，N-二取代氨基鏈烷醇鏈烷酸酯)和它們的混合物。脂族醇和芳族醇是主要的指甲/趾甲滲透促進劑。
所述滲透促進劑以足以促進所述抗真菌劑滲透的量存在。特定的量根據所需的釋放速率和使用的具體抗真菌劑而必要地變化。一般來講，所述滲透促進劑存在的量為所述抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物總重量的約0.1重量％～約25重量％。優選地，所述滲透促進劑存在的量為所述抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的約0.1重量％～約10重量％，更優選0.5重量％～5重量％。
一般地，合適的滲透促進劑可以選自上面列舉的那些，以及脂族醇和芳族醇、亞碸、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、醯胺、表面活性劑、萜、酮(alkanone)、有機酸和它們的混合物。一般參見Maibach，H.I.和Smith，H.E.編著的Percutaneous Penetration Enhancers，CRC Press，Inc.，BocaRaton，FL(1995)中第5-20頁的Chattaraj，S.C.和Walker，R.B.的Penetration Enhancer Classification以及Ghosh，T.K.和Pfister，W.R.編著的Transdermal and Topical Drug Delivery Systems，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL(1997)中的Büyüktimkin，N.等的Chemical Means ofTransdermal Drug Permeation Enhancement。
合適的醇類包括但不限於乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苄醇、苯氧基乙醇、辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆寇醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、亞油醇、亞麻醇以及它們的混合物。具有2至約5個碳原子的揮發性脂族醇可以提供雙重作用，既可充當揮發載體又可充當滲透促進劑。芳族醇如苄醇、苯氧基乙醇等可以提供雙重作用，既充當大體上不揮發的滲透促進劑又充當輔助抗感染藥。優選的醇是乙醇和苄醇。
合適的亞碸包括二甲亞碸(DMSO)、癸基甲基亞碸以及它們的混合物。
合適的脂肪酸包括戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、辛酸、異戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸、異硬脂酸以及它們的混合物。
合適的脂肪酸酯包括正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯以及它們的混合物。合適的多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、雙丙二醇、甘油、1，1-丙二醇，山梨醇、右旋糖酐、丁二醇、戊二醇、己二醇以及它們的混合物。
合適的醯胺包括脲、二甲基乙醯胺、二乙基甲苯醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基辛醯胺、二甲基癸醯胺、吡咯烷酮衍生物、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、環醯胺、六亞甲基月桂醯胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺以及它們的混合物。合適的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基硫代乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、N-環己基吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油基吡咯烷酮、N-牛油基吡咯烷酮、N-(2-羥甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯以及它們的混合物。合適的環醯胺包括1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(月桂氮卓酮，AZONE)、1-香葉基氮雜環庚-2-酮、1-法呢基氮雜環庚-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環庚-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環庚-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮雜環庚-2-酮、1-香葉基氮雜環己-2-酮、1-香葉基氮雜環戊-2，5-二酮、1-法呢基氮雜環戊-2-酮以及它們的混合物。
合適的表面活性劑包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子型表面活性劑、兩性表面活性劑、膽汁鹽和卵磷脂。合適的陰離子表面活性劑包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。合適的陽離子表面活性劑包括鯨蠟基三甲基溴化銨、四癸基三甲基溴化銨、苯扎氯銨、十八烷基三甲基氯化銨、西吡氯銨、十二烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨以及它們的混合物。合適的非離子型表面活性劑包括α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脫水山梨醇酯、脂肪酸的聚乙二醇酯以及它們的混合物。合適的α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括泊洛沙姆182、184、231以及它們的混合物。合適的聚氧乙烯醚包括PEG-4月桂基醚(BRIJ 30)、PEG-2油基醚(BRIJ 93)、PEG-10油基醚(BRIJ 96)、PEG-20油基醚(BRIJ 99)以及它們的混合物。合適的聚氧乙烯脫水山梨醇酯包括單月桂酸酯(吐溫20)、單棕櫚酸酯(吐溫40)、單硬脂酸酯(吐溫60)、單油酸酯(吐溫80)以及它們的混合物。合適的脂肪酸的聚乙二醇酯包括聚氧乙烯(8)單硬脂酸酯(MYRJ45)、聚氧乙烯(30)單硬脂酸酯(MYRJ51)、聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯(MYRJ52)以及它們的混合物。
合適的兩性表面活性劑包括但不限於月桂醯氨基丙基甜菜鹼、椰油醯氨基丙基甜菜鹼、月桂基甜菜鹼、椰油甜菜鹼、椰油醯氨基丙基羥基磺基甜菜鹼、氨基丙基月桂基谷醯胺、椰油醯兩性基乙酸鈉、月桂醯兩性基乙酸鈉、月桂醯兩性基二乙酸二鈉、椰油醯兩性基二乙酸二鈉、椰油醯兩性基丙酸鈉、月桂醯兩性基二丙酸二鈉、椰油醯兩性基二丙酸二鈉、月桂亞胺基二丙酸鈉、椰油醯兩性基羧甲基羥丙基硫酸二鈉等。
合適的膽汁鹽包括膽酸鈉、月桂醯膽酸、羥乙酸和脫氧膽酸的鈉鹽以及它們的混合物。
合適的萜包括D-檸檬烯、α-蒎烯、β-enrene、α-萜品醇、萜品-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒烯酮、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、香葉醇、環己烯化氧、氧化檸檬烯、氧化α-蒎烯、環戊烯化氧、1，8-桉樹腦、依蘭油、茴香油、土荊芥油、桉樹油以及它們的混合物。合適的酮(alkanone)包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷以及它們的混合物。合適的有機酸包括檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、水楊酸酯(包括乙二醇一甲醚、乙基乙二醇和丙基乙二醇衍生物)、酒石酸以及它們的混合物。
優選的大體上不揮發的滲透促進劑含有N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯或其可藥用酸加成鹽。本文所使用的術語「(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯」是指(C4-C18)醇與(C2-C18)羧酸形成的酯。關於(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯的術語「N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的」是指用於製備該酯的醇或羧酸部分具有氨基取代基NRxRy，其中Rx和Ry獨立地是(C1-C8)烷基。優選地Rx和Ry均為甲基。
優選的是2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)、2-(N，N-二甲基氨基)乙酸十二烷基酯(DDAA)、十二烷酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)、肉豆蔻酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPM)、油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)以及它們的可藥用酸加成鹽。
一種特別優選的皮膚滲透促進劑是DDAIP，單獨使用或與輔助滲透促進劑聯合使用。DDAIP·HCI可從Steroids，Ltd公司(Chicago，IL)和PisgahLaboratories(Pisgah Forest，NC)獲得。特別優選的是DDAIP的鹽酸鹽(DDAIP·HCl)。DDAIP及其結晶酸加成鹽的製備在Büyüktimkin等的美國專利No.6,118,020中有所描述，該專利通過引用併入本文。類似長鏈的氨基取代的烷基羧酸酯可以根據Wong等在美國專利No.4,980,378中描述的方法從容易獲得的化合物製備，在不與本文矛盾的情況下該專利通過引用併入本文。
本文使用的術語「抗感染劑」包括可提高所述具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物功效的局部抗菌劑、防腐劑等。合適的抗菌劑包括抑菌防腐劑如苄醇、苯氧基乙醇、苯乙醇、氨基甲酸碘丙炔基丁基酯(iodopropynl butyl carbamate)、對羥基苯甲酸酯等。苄醇是特別優選的，當存在時其可充當滲透促進和抗感染藥的雙重作用。
合適的防腐劑包括醇(即乙醇、異丙醇)、含滷素的化合物(即聚乙烯吡咯烷酮-I、三氯生等)、季銨化合物(即苯扎氯銨、西吡氯銨等)。
本領域技術人員將認識到上述成分中的一種或多種可以起多種作用。
一個優選的具有雙重作用的單塗型抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的實施方案包含殺真菌有效量的抗真菌劑；滲透促進量的大體上不揮發的滲透促進劑，其選自N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯或其可藥用酸加成鹽、可藥用醇以及它們的混合物；成膜量的親水性聚合物；和可藥用的揮發性有機載體。
優選地，所述單塗型抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物是大體澄清的製劑。
一個優選的具有雙重作用的單塗型抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的實施方案基於整個組合物包含約0.1～約20重量％、更優選約0.5～約15重量％、最優選約1～約5重量％的抗真菌劑；總共約0.1～約25重量％、更優選約1～約10重量％的大體上不揮發的滲透促進劑；約0.1～約5重量％、更優選約0.25～約1重量％的親水性成膜聚合物；和含有可藥用的揮發性有機載體的餘下部分。一個優選的揮發性有機載體是優選其存在量為組合物總重量的約50～約99.5重量％、更優選85～約99重量％的脂族醇。
一個特別優選的大體澄清的具有雙重作用的單塗型抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物基於組合物物總重量包含其存在量為約0.5～約10重量％、更優選約1～約5重量％的特比萘芬鹽酸鹽；其存在量為約0.1～約25重量％、更優選約0.1～約10重量％的DDAIP·HCl；其存在量為約0.1～10重量％、更優選約0.5～約1.5重量％的苄醇；其存在量為約0.1～約5重量％、更優選約0.25～約1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；和餘下部分為乙醇。
在採用第一和第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的雙塗型實施方案中，優選配製第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物使得沉積在指甲上的膜塗層比沉積在趾甲上的底膜塗層(primer film coat)實質上更不易用水除去。
一個特別優選的雙塗型具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物在第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物或抗真菌指甲/趾甲底塗劑組合物中包含以組合物總重量計約10重量％的特比萘芬乙醇溶液，在第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中包含優選不超過約5重量％的特比萘芬。目前優選的第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物或抗真菌指甲/趾甲補給塗劑組合物包含約20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、約3重量份的特比萘芬和約47重量份的乙醇。
根據使用人體指甲/趾甲剪取物進行的體外試驗，發現以10％的乙醇溶液施用的特比萘芬可以擴散通過指甲/趾甲膜，並在約1小時內可以達到高於對真菌的最小抑制濃度(MIC)的濃度。
指甲或趾甲真菌感染可通過下述單塗法或雙塗法得以緩解或防治。
單塗型的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物可以被施用以在易受或已被真菌感染的指甲/趾甲及鄰近皮膚組織上提供大體均勻的抗真菌塗層並保持與其接觸至少0.5小時。在單塗法中，所述指甲/趾甲塗劑組合物可以隨後通過用水洗滌而除去。在多塗法中，所述組合物可以在其間經過水洗滌或者不經水洗滌的情況下至少重複施用兩次。所述指甲/趾甲塗劑組合物優選以每日用藥方案施用達到足以獲得殺真菌功效的時間。
本發明的雙塗型的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物可通過以下多塗法施用。
(1)向被感染的指甲或趾甲及周圍皮膚區域至少施用一次含有殺真菌有效量的抗真菌劑的第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，以提供活性殺真菌底塗層；(2)使得所述活性殺真菌底塗層大體乾燥約10分鐘或直至塗有殺真菌底塗層的指甲/趾甲觸摸感到大體乾燥；然後(3)對塗有大體乾燥的殺真菌底塗層的指甲/趾甲塗覆足以殺真菌量的第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，以在其上提供殺真菌膜塗層用於向指甲/趾甲進一步釋放抗真菌劑。
在使用雙塗型的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的殺真菌方案初期，可以通過在進行步驟(3)之前至少兩次順序進行步驟(1)和(2)的方式多次施用第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物以進一步優化抗真菌劑的生物利用度。
本發明的方法優選每天實施直至新生指甲/趾甲目測不到真菌感染現象。
已發現以特比萘芬實施本發明的雙塗型方法可延長由第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物施用得到的特比萘芬的停留時間，第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的親水性聚合物膜塗層可促進內部和外部阻擋膜的形成，並且可以實現在相對較短的大約四周內高效地緩解或防治甲癬。
本發明的指甲/趾甲塗劑組合物可以通過任何合適的方法例如通過刷塗或噴霧施用於所述指甲/趾甲。優選地，根據揮發性有機載體存在的量，所述被施用的組合物在約0.5～約10分鐘內、更優選約1～約5分鐘內觸摸感到大體乾燥。
所述殺真菌指甲/趾甲塗劑組合物可以以套藥盒的形式提供，其中包括使用指導說明(instructional indicia)。雙塗型具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中的第一和第二抗真菌塗劑組合物可以獨立包裝在相似或不相似的成型包裝體中，或者著色標記以在視覺上區分第一和第二組合物，從而幫助使用者遵守施用治療順序。
指導說明包括但不限於印刷媒介、聽覺媒介、視覺教具、電子媒介或者告知和教導使用者的這些方式的組合。印刷媒介包括但不限於標籤、小冊子、簿冊、傳單等。聽覺媒介包括但不限於錄音帶、音頻光碟、唱片等。視覺教具包括但不限於照片、幻燈片、電影、影像、DVD等。電子媒介包括所有形式的電子數據存儲媒介例如但不限於軟盤、交互式CD-ROM、交互式DVD等。
以下實施例意為闡明本發明，但無意限制本發明。
實施例1在患有趾甲和/或指甲真菌感染的患者中研究特比萘芬鹽酸鹽在雙塗型雙重作用的抗真菌趾甲和/或指甲塗劑組合物和本發明方法中特比萘芬鹽酸鹽的初步功效和安全性。所述患者參與了為期三個月的開放標記、單獨的醫院試驗性臨床研究。
選擇了患有輕度至重度甲癬的多達20名患者，所述輕度至重度甲癬可以基於指甲/趾甲板與指甲/趾甲床的分離、過度角化和變色的感染程度來測量。使用以下等級評定標度評估甲癬、過度角化和變色程度甲癬
0＝甲板未與甲床分離1＝≤50％的甲板分離2＝＞50％但≤75％的甲板分離3＝＞75％的甲板分離過度角化0＝無指甲/趾甲下碎屑2＝≤50％的指甲/趾甲下區域增厚2＝＞50％但≤75％的指甲/趾甲下區域增厚3＝＞75％的指甲/趾甲下區域增厚變色0＝甲板未呈異常顏色(白色、黃色等)1＝變色範圍≤甲板的50％2＝變色範圍＞甲板的50％但≤甲板的75％3＝變色範圍＞甲板的75％。
對於包括在研究中，標準是年齡在18-70歲之間的甲癬患者，其包括甲板受損部分和缺失部分的指甲/趾甲佔全甲表面的至少25％。指甲或趾甲的甲癬通過下述的氫氧化鉀染色法經顯微鏡檢查和真菌培養來證實。指甲或趾甲的甲癬通過下述的氫氧化鉀染色顯微鏡檢查和真菌培養來證實。
將甲板和硬碎屑與幾滴氫氧化鉀(25％KOH與5％甘油)置於表面皿中用培養皿蓋住，放置24小時以軟化甲板和硬碎屑。使用光學顯微鏡進行真菌檢查。將鱗片的小碎片置於顯微鏡載玻片上，蓋上蓋玻片。在低功率下仔細研究製備物。皮膚真菌顯示為半透明、有分支的棒狀絲，其粗細均勻。若40倍物鏡檢查證實菌絲存在，則判斷試驗結果為陽性。
真菌培養在標準培養基，即沙氏瓊脂(瓊脂18g、蛋白腖10g、葡萄糖40g、蒸餾水1000ml)。多數醫學上重要的真菌都在這種培養基上約28℃溫度下培養約24小時至約48小時。
排除於該研究的標準為黴菌(假絲酵母)導致的甲癬；特比萘芬過敏；肝功能異常(是上限值的兩倍)；兩個星期內接受過局部治療或2個月內接受過口服治療；與H-阻滯劑、抗酸劑、利福平、苯巴比妥、苯妥英、卡巴咪嗪、特非那定(例如SELDANETM)或地高辛同時治療；一個月內使用任意研究藥物；牛皮癬或牛皮癬病史；可能影響試驗的嚴重並發疾病以及孕婦或哺乳婦女。
有20名患者(6名女性，14名男性)符合包含條件，他們年齡在35-59歲之間，平均年齡為46歲。這20名受試者中有17名完成了12周的治療。研究開始時，20名患者中的15％經評估甲癬程度為輕度(即受感染指甲/趾甲≤40％)，其餘85％為重度(即受感染指甲/趾甲＞40％)。在20名患者中，45％的患者甲板分離、45％過度角化、10％變色。
主要功效評定標準是達到菌學治癒，其基於KOH染色顯微鏡檢查為陰性以及真菌培養為陰性。
次要功效評定標準是醫生對真菌學治癒和臨床功效的評估。臨床功效評估方法如下「清除」(即不再有真菌病的指徵，無殘留指甲/趾甲變形，無需進一步治療)；「顯著好轉」(即受累指甲/趾甲達到最小範圍，真菌病指徵顯著減弱)和「輕度至中度好轉」(即指甲/趾甲受累程度和真菌病指徵輕度至中度減弱)。
研究結束後，由研究人員基於不良事件、KOH染色顯微鏡檢查、真菌培養、臨床功效評估(即受累區域的面積測量、新指甲/趾甲生長的照片比較和指甲/趾甲受累程度的減弱)以及醫生的全面評估對使用的臨床安全和療效進行分析。
主要安全參數包括不良事件、生命指徵、臨床實驗室試驗、體檢和心電圖(ECG)。
向每個參與研究的患者提供兩個帶有塗樣刷的瓶，每瓶都含有指甲/趾甲塗劑組合物(每瓶約20克)並標記為「A」和「B」。瓶「A」含有乙醇中的10％(重量/重量)特比萘芬鹽酸鹽。瓶「B」含有按重量計20份聚乙烯吡咯烷酮(PVP，KOLLIDON30，平均重量分子量為約45,000-60,000道爾頓)、按重量計3份特比萘芬鹽酸鹽和按重量計47份乙醇。
患者根據指導用溫水清洗腳或手，儘可能地剪除或清潔感染的指甲/趾甲，但不能銼指甲/趾甲。還教導患者在每晚洗腳後立即將所述抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物應用於受感染的指甲/趾甲上一次。
指導患者首先用所述塗樣刷施用溶液A，讓溶液A乾燥，然後用所述塗樣刷施用溶液B並讓溶液B乾燥。在避免將腳弄溼或洗腳的方面沒有限制。教導患者洗掉塗層後再施用抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物。醫生鼓勵患者每天，特別是第一個月每天使用所述抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物。
基於研究期間的第一、第二和第三個月末的主要功效(真菌學治癒)、臨床功效(新指甲/趾甲的出現、指徵和症狀的消失)以及總功效(即真菌學評估和臨床評估)的功效總結於表1中。
表1

如表1所示，基於對指甲/趾甲受累情況的變化、真菌感染指徵的變化和新指甲/趾甲生長情況，在第一、第二和第三個月末的臨床功效(包括被評定為「輕度至中度好轉」、「顯著好轉」和「清除」的患者)分別是33.3％、58.8％和94.1％。
如表2所示，開始時被評定為嚴重甲癬的患者人數在研究期間的第一、第二和第三個月末減少，同時，被評定為輕度甲癬的患者人數增加。
表2

在第三個月末有一名「輕度」甲癬患者和一名「重度」甲癬患者被判定為顯著好轉。
在研究期間，患者還堅持每日記錄自己所經歷的任何不良事件。在研究期間沒有患者報告任何不良事件。
認識到新指甲/趾甲生長需要一定時間。報告的指甲/趾甲生長速率持續地為每月3-4毫米(mm)(每天0.112至0.132mm)，所以使指甲/趾甲完全更新需要約4.5-5個月。還認識到指甲/趾甲生長速度在不同個體和不同年齡段間存在差異(年輕人體指甲/趾甲生長速度較快)，而且某些病症和藥物會擾亂生長速率。因此，認為真菌學評估為最好地預測整個將來臨床功效的最適當的客觀的主要功效標準。在短期研究期間內判定雙塗劑型雙重作用抗真菌指甲/趾甲組合物的功效為可安全有效地改善各種程度的甲癬。
實施例2使用從一個個體採集的人體指甲/趾甲剪取物對指甲/趾甲基質攝取抗真菌劑的情況進行體外評價。在施用抗真菌劑特比萘芬鹽酸鹽之前，清潔指甲/趾甲剪取物並用無水乙醇萃取幾天。
製備約15mL含四種抗真菌劑的溶液，每種含有以下說明的量(基於總組合物體積)特比萘芬鹽酸鹽、揮發性有機載體(乙醇)、成膜親水性聚合物(聚乙烯吡咯烷酮(PVP))或滲透促進劑十二烷基-2-(N，N-二甲基氨基)異丙酸酯鹽酸鹽(DDAIP·HCl))。
溶液A10重量％的特比萘芬鹽酸鹽在無水乙醇中的溶液。
溶液B10重量％特比萘芬鹽酸鹽和10重量％的PVP (KOLLIDON30，BASF)在無水乙醇中的溶液。
溶液C10重量％的特比萘芬鹽酸鹽和0.5％(重量百分比)的DDAIP·HCl在無水乙醇中的溶液。
溶液D10重量％的特比萘芬鹽酸鹽和1重量％的DDAIP·HCl在無水乙醇中的溶液。
將指甲/趾甲剪取物分別浸沒於約5mL的A、B、C和D溶液中(固體∶液體比例約1∶10)，特比萘芬的攝取通過從開始浸沒至約24小時的時間段內隨時間測量溶液中特比萘芬的濃度來確定。使用高效液相色譜(HPLC)技術利用Waters Alliance HPLC(Waters Symmetry C18柱，裝備用於分離的3.5nm 4.2×75mm柱，檢測UV 224nm，流速1.5mL/min.，進樣20μL)進行測量。緩衝液由兩份三乙胺和1000份去離子水組成，用磷酸調pH至pH7。流動相的組成是25份緩衝液和75份乙腈。
如圖1所示，在所有的情況下，觀察到溶液中特比萘芬濃度在開始時都快速降低，約5小時後濃度逐漸趨近平衡，此後直至24小時均大體保持不變，這表明已經達到飽和。從溶液A的攝取不到約1小時到達平衡，從溶液B、C或D的攝取相比較晚達到平衡。在所有的情況下，特比萘芬攝取的平均量被判定為約5.2mg/100mg指甲/趾甲或基於指甲/趾甲重量約5.2％。
然後將經特比萘芬處理的指甲/趾甲剪取物分別從每種受試溶液中回收，用10mL乙醇衝洗以除去表面腔洞中的抗真菌液體。然後將每個試驗中衝洗後的指甲/趾甲剪取物分別浸沒於另外5mL的無水乙醇中，以通過上述HPLC技術測定釋放的特比萘芬鹽酸鹽的濃度作為時間的函數來評估從指甲/趾甲結構釋放特比萘芬的速率。根據約48小時的釋放測量，用溶液A處理過的指甲/趾甲最初釋放的特比萘芬的量多於用溶液B、C或D處理過的指甲/趾甲所釋放的量。如圖2所示，指甲/趾甲中保留的特比萘芬的量在約10小時內達到平衡。治療功效的排序為溶液D＞溶液C＞溶液B＞溶液A。
圖3顯示了用溶液C和D處理過的指甲/趾甲中特比萘芬鹽酸鹽更新的停滯。數據表明溶液B中的成膜聚合物和溶液C與D中的滲透促進劑有利地促進特比萘芬在指甲/趾甲中的滯留時間的增加。
實施例3使用實施例2中的方法的製備溶液A和C比較特比萘芬鹽酸鹽對人指甲/趾甲剪取物的滲透作為時間的函數。選取具有基本相似的乾燥厚度(+/-5％)的指甲/趾甲剪取物。將所選的指甲/趾甲剪取物置於兩個開放式金屬架之間固定，然後在金屬架邊緣與指甲/趾甲邊緣之間放入密封物質，按壓指甲/趾甲邊緣使之穩定並提供指甲/趾甲固定器。這樣所述指甲/趾甲固定器有一個可以滲透的開口，將指甲/趾甲固定器密封，以使當將固定的指甲/趾甲置於水平的Franz擴散池中作為可透膜時不至發生滲漏。供應池和接受池的容積都是3mL，滲透面積為約78.5平方毫米。供應溶液為抗真菌溶液(溶液A或溶液C)，接受溶液為無水乙醇。在長達約100個小時之內定時從接受溶液中取樣，以實施例2中的方法進行HPLC分析。
圖4表示接受溶液中特比萘芬鹽酸鹽的累積滲透，它表明來自含有10％特比萘芬鹽酸鹽和0.5％DDAIP·HCl的溶液C的特比萘芬鹽酸鹽比來自含有無水乙醇中的10％特比萘芬鹽酸鹽的溶液A的特比萘芬鹽酸鹽穿透指甲/趾甲的能力更強。
實施例4本實施例闡明單塗型具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的製劑(A)、(B)、(C)、(D)和(E)。
表3

q.s.＝足量實施例5本實施例闡明在公認的由鬚髮癬菌(Trichophyton.mentagrophytes)(ATCC 24953)引起的皮膚真菌病的豚鼠模型中，含有不同量特比萘芬鹽酸鹽和滲透促進劑DDAIP·HCl的單塗型具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物的體內臨床功效和殺真菌功效。製備了10種具有表4中所示含量的組合物。
表4成分的重量百分比

所使用的體內評價方案的步驟均符合動物福利法案、實驗動物護理和使用指南以及實驗動物福利辦公室的規定。該方案還經動物護理和使用制度委員會(IACUC)批准，符合IACUC的原則。評價在位於俄亥俄州克裡弗蘭(Cleveland)的Case Western Reserve University的醫學真菌學和真菌學標準實驗室中心(Center for Medical Mycology and Mycology ReferenceLaboratory)進行。
體重在約400至約500克之間的雄性白豚鼠Harlan-Sprague-Dawley(加利福尼亞州聖地牙哥)在使用之前適應環境至少5天。動物室的環境控制在保持溫度約16至約22℃之間、相對溼度約30至約70％以及12小時光亮/12小時黑暗周期。豚鼠天生對皮膚真菌易感，不需要特殊操作如免疫抑制。
將每隻受試豚鼠用甲苯噻嗪、氯胺酮和乙醯丙嗪(3∶3∶1體積比)的0.1ml麻醉混合物肌內(IM)注射進行麻醉。用電動剃刀剃除豚鼠背部左側的體毛。用安全剃刀貼近皮膚剃除。用模板將剃過的約2.5×2.5cm2的皮膚區域標記為四象限，標記的區域用無菌細砂紙擦磨。然後將鬚髮癬菌(ATCC 24953)的細胞懸浮液在已擦磨過的皮膚上充分地摩擦以局部感染豚鼠。
鬚髮癬菌懸浮液的製備是通過將鬚髮癬菌(來自冰凍原種)在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)(Difco Laboratories)板上傳代培養並將板在約30℃溫度下培養約5至約7天。用無菌鹽溶液(NaCl 0.85％)將菌落從板上刮下。用無菌鹽溶液洗滌3次後，將分生孢子重新懸浮於無菌鹽溶液中。製備分生孢子懸浮液的10倍稀釋液，用血細胞計數器計數。製備終濃度為每100微升生理鹽水溶液1×107個菌落形成單位(CFU)的分生孢子的工作懸浮液。鬚髮癬菌分生孢子工作懸浮液的10倍稀釋液中接種物的計數通過將所述懸浮液鋪於沙氏葡萄糖瓊脂(Difco Laboratories)培養基上，將培養板在約30℃溫度下培養約3至約4日然後測定菌落計數來檢查。
接種及皮膚真菌感染3日後，向每隻豚鼠施用0.1mL/次的表4中列出的所選指甲/趾甲塗劑組合物5(A-J)之一，每日一次，共7日。7日的試驗結束後的3日後，檢查真菌學功效和臨床功效。
真菌學功效的檢查通過用無菌鑷子從四個象限摘取體毛樣品(每象限10根代表性體毛)來進行。將體毛樣品植於馬鈴薯葡萄糖瓊脂板上相應的象限中，在約30℃溫度下孵育約2日。兩日孵育後，在立體顯微鏡下檢查毛根處真菌生長情況。受試組合物降低每個治療動物組中真菌學陽性體毛樣品的數目的有效性表達為相對於未治療動物對照組的功效百分比，用下式計算功效％＝100-(T×100/K)，其中T＝試驗組的陽性體毛量，K＝未治療對照組中陽性體毛量。
安慰劑(載體對照)組(第一組)有四隻豚鼠，用實例5(A)的組合物試驗，用表4中所示的代表製劑(實例5(B-J)的每一種試驗5隻豚鼠(分別為第2～10組)，一組4隻豚鼠作為感染對照組(第11組)。
感染對照豚鼠(第11組)的體毛有真菌絲的生長，表明毛根已被侵染。注意到用安慰劑治療的感染豚鼠(第1組)和用實例5(B)中不含藥物的組合物治療的感染豚鼠(第2組)的毛根中基本相似的侵染。實例5(C-J)的含有特比萘芬鹽酸鹽的所有組合物都顯示出真菌學功效，因為體毛中沒有真菌成分。
臨床功效通過檢查皮膚外觀局部改變和試驗處的體毛再生情況來評定，使用如下數字得分標準0＝無損傷，1＝皮膚上有少數微紅斑塊，2＝明顯的充血、腫脹，體毛豎立，3＝大面積明顯紅色結痂、剝落、禿斑、潰瘍，4＝皮膚部分損傷，體毛脫落，5＝皮膚大面積損傷，感染處體毛完全脫落。對每個治療動物組臨床評價分數變化的評估表達為相對於未治療對照動物組的百分比，使用下式計算功效％＝100-(T×100/K)，其中T＝試驗組分數，K＝未治療對照組分數感染對照豚鼠(第11組)表現為體毛脫落斑和明顯可見的潰瘍或剝落皮膚。注意到用實例5(A)的安慰劑治療的第1組豚鼠和用實例5(B)的不含藥物的組合物治療的第2組豚鼠的損傷程度基本上相似。與用實例5(A-B)的安慰劑(載體)對照和不含藥物的組合物治療的豚鼠相比，第3-10組豚鼠的皮膚更健康、體毛重新生長，皮膚外觀有所改善。當藥物濃度為約1重量％(實例5(C))且滲透促進劑DDAIP濃度為約0.5重量％(實例5(F))時，臨床功效被判定為最佳，因為增加藥物含量或增加滲透促進劑含量並未提供臨床功效的進一步有益的增加。
研究結束時，靜脈內注射安樂死溶液處死所有存活的動物，並交給動物資源中心進行焚化處理。
實施例6本實施例通過使用動物蹄角蛋白模型(馬蹄)和瓊脂板擴散測定法闡明含有特比萘芬鹽酸鹽的單塗型具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物對硬角蛋白的體外滲透能力。
從馬蹄角蛋白上切下三個圓盤(I、II和III)，圓盤I的厚度為約0.5至約1毫米(mm)，圓盤II的厚度為約1.1至約1.5mm，圓盤III的厚度為約1.6至約2毫米(mm)。在每個圓盤的側緣和一面塗上凡士林以防止在瓊脂擴散評價中抗真菌藥物的滲漏，暴露相反面。
在一種擴散測定法評價中，分別製備含有25mg/ml、0.5mg/ml和1mg/ml特比萘芬鹽酸鹽在二甲亞碸(DMSO)中的溶液的三種單獨的抗真菌塗劑溶液6(A)、6(B)、6(C)。將各抗真菌塗劑溶液分別施用於每個已選的蹄圓盤(I、II和III)的暴露面，然後使蹄圓盤塗有抗真菌劑的一面與接種了濃度為5×105的鬚髮癬菌(ATCC 24953)分生孢子懸浮液菌苔的瓊脂板接觸並培養約8小時。測量抑制區(保持澄清(即缺乏生長)區的直徑)大小，其單位為毫米(mm)。
結果表明，所有濃度的特比萘芬鹽酸鹽都發生了穿過蹄盤的擴散現象，而且滲透的特比萘芬鹽酸鹽仍保持生物活性。測量的抑制區的直徑通常與蹄圓盤的厚度成反比。蹄圓盤II的厚度範圍約1.1至約1.5mm，認為該厚度與人體指甲/趾甲厚度相似。
實施例7本實施例用實施例6描述的馬蹄模型模擬單塗型具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物在人指甲/趾甲上的臨床應用。
模擬臨床應用的一般程序如下將馬蹄洗淨，用緩衝液洗滌三次。用Arbor刀片將馬蹄切為厚度約100微米的切片，用高壓滅菌法滅菌。然後在各個蹄切片上塗上含有表5中組合物7(A-H)所示量的特比萘芬鹽酸鹽和滲透促進劑的所選的指甲/趾甲塗劑組合物。為方便比較，馬蹄切片被類似的接觸含有合成抗真菌劑環己吡酮乙醇胺(實例7(1))的可商購的局部甲塗劑PENLACTM。將每個處理過的蹄切片都置於接種了濃度為5×105的鬚髮癬菌分生孢子懸浮液菌苔的瓊脂板上。在約35℃培養約4日。然後測量抑制區。
表5成分的重量百分比

注實例7(I)含有在由乙酸乙酯、NF組成的溶液基質中的80mg環己吡酮乙醇胺和異丙醇中的聚[甲基乙烯醚/馬來酸]的丁基單酯(DermikLaboratories，Inc.)。
實施例8本實施例闡明含有特比萘芬鹽酸鹽和滲透促進劑DDAIP·HCl的單塗型具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物對三株紅色髮癬菌(T.rubrum)、九株鬚髮癬菌(T.mentagrophytes)和十株酵母白色念珠菌(C.albicans)的殺真菌活性。
製備按表6所示的含量含有特比萘芬鹽酸鹽的指甲/趾甲塗劑組合物實例8(A)、8(B)和不含藥物的對照物實例8(C)，它們的殺真菌功效與可商購的組合物實例8(D)PENLACTM甲塗劑溶液局部溶液8％(含環己吡酮乙醇胺)比較。
表6成分的重量百分比

注實例8(D)含有在由乙酸乙酯、NF組成的溶液基質中的80mg環己吡酮乙醇胺和異丙醇中的聚[甲基乙烯醚/馬來酸]的丁基單酯(DermikLaboratories，Inc.)。
基於藥物最低抑制濃度(MIC)和最低殺真菌濃度(MFC)的殺真菌功效通過使用肉湯微稀釋測定法以及瓊脂擴散板測定法，測量抑制區來評價。
肉湯微稀釋法是國家臨床實驗標準委員會(NCCLS)分生孢子形成絲狀真菌易感性測試的NCCLS M38-A標準方法的修改方法。修改方法是在在美國微生物學協會出版的Jessup等，「Antifungal Susceptibility Testing ofDermatophytesEstablishing a Medium for Inducing Conidial Growth andEvaluation of Susceptibility of Clinical Isolates」Journal of ClinicalMicrobiology，38，341-344的中描述的方法的基礎上在俄亥俄州克裡弗蘭的克裡弗蘭大學醫院的醫學真菌學中心(Center for Medical Mycology，University Hospitals of Cleveland)建立的，本文引入其公開作為參考。根據對修改方法測試皮膚真菌的再現性的多個中心的研究，建議採用該修改方法作為NCCLS M38-A標準的修正。修改方法如下所述。
將皮膚真菌分離物在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)上傳代並在約30℃下培養約4小時到約5天或者直到產生良好的分生孢子接合。將紅色髮癬菌分離物在穀物(燕麥片)瓊脂上而不是PDA上傳代以誘發分生孢子的產生。用無菌刷輕輕刷抹菌落表面製備分生孢子在無菌鹽溶液中的懸浮液。使懸浮液沉降約5至約10分鐘，用血細胞計數器計數分生孢子數。在10ml RPMI1604(Difco Laboratories)培養基中製備終濃度為1至3×103CFU/ml的分生孢子的工作懸浮液。將酵母對照菌在PDA上傳代，在約35℃下培養約48小時。製備終濃度在0.5至2.5×103CFU/ml的酵母接種物。對於MIC測定法，每個藥物濃度孔和生長控制孔都接種100微升的細胞懸浮液，每個微量滴定孔的終體積都是200微升。將皮膚真菌板在約35℃下培養4日(酵母對照菌培養48小時)。目測各板相對於生長對照孔的50％和80％生長抑制，MIC結果的單位是微克(μg)/ml。MIC終點通常定義為與生長對照相比，抑制80％真菌生長時的最低濃度。為進行MFC測定法，從未見生長的每個微量滴定孔中取出100μl將其傳代於馬鈴薯葡萄糖瓊脂板上。產生＜1-2個菌落的最低濃度被認為是MFC。(從微量滴定孔中取出的接種物被劃線進行分離-沒有抑制區)。
在MIC測定法中，在微量滴定孔中用RPMI 1064作為稀釋劑進行肉湯稀釋。MFC測定法通過傳代MIC試驗中微量滴定孔中的內容物來進行。
在瓊脂擴散測定法中，將分生孢子的標準化接種物應用於馬鈴薯葡萄糖瓊脂板表面並允許乾燥。在瓊脂上切孔，然後將受試組合物加至孔中，使之擴散，以毫米(mm)直徑測量的板表面上的生長抑制區(即保持澄清的、缺乏生長的區域)證明了抗真菌活性。
瓊脂擴散測定法在接種了濃度為5×105CFU/ml的分生孢子懸浮液菌苔的馬鈴薯葡萄糖瓊脂板上進行。通過將實例8(A-D)的未稀釋的受試組合物200μl加至瓊脂上切割的孔中並允許擴散將板單獨地接種所述未稀釋的受試組合物。將已接種的板在約35℃下培養，對於皮膚真菌培養約4日，對於酵母培養約48小時。對表6中指甲/趾甲組合物抑制區(區)測定法的範圍和平均值的測量(單位毫米(mm))總結於下表6-A中。
表6-A

表6-A的數據表明含有特比萘芬的指甲/趾甲塗劑組合物實例8(A)和8(B)對於全部三種生物都具有殺真菌活性，對三種生物的殺真菌活性大體相當。不含藥物的組合物實例8(C)被判定為對酵母大體無效，對兩種皮膚真菌效果微弱，這表明這種活性可能可以歸因於苄醇和乙醇的抗微生物作用。含有特比萘芬的指甲/趾甲塗劑組合物抗鬚髮癬菌和紅色髮癬菌兩種皮膚真菌的有效性較可商購的含環己吡酮乙醇胺的甲塗劑高三倍，含有特比萘芬的指甲/趾甲塗劑組合物抗酵母白色念珠菌的有效性與可商購的含環己吡酮乙醇胺的甲塗劑大體相當。
實施例9通過實施例8中描述的修改的NCCLS肉湯稀釋測定法，基於最低抑制濃度(MIC)、最低殺真菌濃度(MFC)以及瓊脂擴散板測定法對抑制區的測量，闡明了特比萘芬鹽酸鹽對皮膚真菌類真菌鬚髮癬菌(ATCC 24953)的殺真菌活性。
按表7所示含量製備安慰劑組合物實例9(A)、含有特比萘芬鹽酸鹽的兩種指甲/趾甲塗劑組合物實例9(B)和9(C)以及不含藥物的比較組合物實例9(D)。再按表7所示的含量製備特比萘芬鹽酸鹽、滲透促進劑DDAIP·HCl以及兩者組合在二甲亞碸(DMSO)中的溶液(實例9(E-H)。包括可商購PENLACTM甲塗劑溶液用於比較。
表7成分的重量百分比

注實例9(I)含有在由乙酸乙酯、NF組成的溶液基質中的80mg環己吡酮乙醇胺、USP異丙醇和異丙醇中的聚[甲基乙烯醚/馬來酸]的丁基單酯(Dermik Laboratories，Inc.)。
MIC測定法使用實施例8中描述的肉湯稀釋法用RPMI 1604作為稀釋劑在微量滴定孔中進行。用RPMI稀釋劑對每種受試組合物進行系列稀釋，然後將100μl未稀釋的受試組合物和100μl每種稀釋的組合物加至各自微量滴定孔中。然後向各孔加入分生孢子懸浮液(100μl)，在約35℃孵育溫度下孵育，皮膚真菌板培養4日，酵母板培養48小時。對於MFC測定，向瓊脂切孔中加入未稀釋的受試組合物並允許擴散。MIC終點是與生長對照相比抑制80％真菌生長的最低濃度。MFC終點是產生1-2個菌落的最低濃度。測量抑制區大小(保持澄清(即缺乏生長)區域的直徑)。
每種組合物所得抑制區(直徑，單位mm)、MIC和MFC測定法中的稀釋因子見表7-A。
表7-A

含有特比萘芬的指甲/趾甲塗劑組合物9(B)和9(C)在最高稀釋度(＞1∶512)具有殺真菌活性。基於MIC分析，不含特比萘芬的組合物9(A)和9(D)有微弱的殺真菌活性，但其未產生抑制區，這表明觀察到的抑制作用可能主要來自於載體中苄醇和乙醇的一定抗微生物活性。在體積濃度相當時，基於抑制區，含有特比萘芬的組合物的有效性是可商購甲塗劑9(I)的約2.4倍。根據MIC和MFC分析，可商購甲塗劑與含有特比萘芬的組合物效果相當。因為塗劑載體的揮發和微量滴定孔中塗劑的硬化，可商購甲塗劑在最高濃度遇到了一定困難。
基於MIC，實例9(F)再次證實了濃度為1mg/ml的特比萘芬鹽酸鹽在DMSO溶劑中經＞1∶512稀釋後的殺真菌功效，而滲透促進劑本身(實例9(E))的功效很微弱。當特比萘芬鹽酸鹽濃度為1μg/ml時，其抗真菌功效在有滲透促進劑與沒有滲透促進劑的情況下(實例9(G)、9(H))大體相當。
以上所述旨在闡明本發明，而無意限制本發明。在不偏離本發明的真正精神和範圍的前提下，可以實施無數種變化形式和修改形式。
權利要求
1.具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其包含殺真菌有效量的抗真菌劑；滲透促進量的大體上不揮發的滲透促進劑，其選自N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯或其可藥用酸加成鹽、可藥用醇以及它們的混合物；成膜量的親水性聚合物；和可藥用的揮發性有機載體，所述組合物在與易受或已被真菌感染的指甲/趾甲接觸時提供大體上水溶性的殺真菌塗層以緩解或防治其真菌感染。
2.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑選自烯丙基胺類和吡咯類抗真菌劑。
3.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑是烯丙基胺類。
4.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑是特比萘芬鹽酸鹽。
5.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述滲透促進劑含有2-(N，N-二甲基氨基)異丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
6.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述滲透促進劑含有芳族醇。
7.權利要求6的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述芳族醇是苄醇。
8.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物選自含有乙烯吡咯烷酮單體單元的聚合物、樹膠和樹脂。
9.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮單體單元，其選自均聚物、共聚物和複合物。
10.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
11.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述載體是具有2至約5個碳原子的醇。
12.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述載體是乙醇。
13.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑存在的量基於組合物總重量為約0.1～約20重量％。
14.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑存在的量基於組合物總重量為約0.5～約15重量％。
15.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑是特比萘芬鹽酸鹽。
16.權利要求15的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述特比萘芬鹽酸鹽存在的量基於組合物總重量為約0.5～約10重量％。
17.權利要求15的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述特比萘芬鹽酸鹽存在的量基於組合物總重量為約1～約5重量％。
18.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述滲透促進劑存在的總量基於組合物總重量為約0.1～約25重量％。
19.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述存在的滲透促進劑基於組合物總重量為約0.1～約10重量％的2-(N，N-二甲基氨基)異丙酸十二烷基酯鹽酸鹽和約0.1～約10重量％的苄醇。
20.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物存在的量基於組合物總重量為約0.1～約5重量％。
21.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物存在的量基於組合物總重量為約0.25～約1重量％。
22.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述組合物包含輔助抗感染藥。
23.一種緩解或防治指甲或趾甲真菌感染的方法，其包括將易受或已被真菌感染的指甲/趾甲及其鄰近皮膚組織與權利要求1的指甲/趾甲塗劑組合物接觸以在其上提供大體均勻的殺真菌塗層，以及保持這種接觸至少0.5小時。
24.權利要求23的方法，其中所述方法實施至少每日一次。
25.雙塗型的具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其包含含有分散於可藥用的揮發性有機載體中的殺真菌有效量的抗真菌劑的第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物；和含有成膜量的親水性聚合物、殺真菌有效量的抗真菌劑和可藥用揮發性有機載體的第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物；其中第一或第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中的任何一個可選地含有大體上不揮發的滲透促進劑，和其中第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物當與其接觸時在易受或已被真菌感染的指甲/趾甲上提供殺真菌底塗層，第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物當隨後與其接觸時在塗有抗真菌底塗層的指甲/趾甲上提供殺真菌膜塗層。
26.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑選自烯丙基胺類、吡咯類和三唑類抗真菌劑。
27.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑是烯丙基胺類。
28.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑是特比萘芬鹽酸鹽。
29.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物選自含有乙烯吡咯烷酮單體單元的聚合物、樹膠和樹脂。
30.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮單體單元，其選自均聚物、共聚物和複合物。
31.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
32.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述載體是具有2至約5個碳原子的醇。
33.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述載體是乙醇。
34.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑存在的量基於組合物總重量在第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中為約0.5～約20重量％，在第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中為約0.1～約15重量％。
35.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有基於組合物總重量約10重量％的特比萘芬乙醇溶液，所述第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有約20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、約3重量份的特比萘芬和約47重量份的乙醇。
36.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中如果存在的話，所述滲透促進劑選自N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯或其可藥用酸加成鹽、可藥用醇以及它們的混合物。
37.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述第一抗真菌塗劑組合物和所述第二抗真菌塗劑組合物中的任何一個還包含抗感染藥。
38.一種緩解或防治趾甲或指甲真菌感染的方法，其包括以下順序步驟(a)向易受或已被真菌感染的指甲/趾甲及周圍皮膚組織施用含有殺真菌有效量的抗真菌劑、可藥用的揮發性載體和非必要的大體上不揮發的滲透促進劑的第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，以提供殺真菌底塗層；(b)使得所述殺真菌底塗層乾燥直至塗有殺真菌底塗層的指甲/趾甲觸摸感到大體乾燥；(c)對塗有大體乾燥的殺真菌底塗層的指甲/趾甲施用足以成膜量的含有成膜量的親水性聚合物、殺真菌有效量的抗真菌劑、可藥用的揮發性載體和非必要的大體上不揮發的滲透促進劑的第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，以提供大體上均勻的殺真菌膜塗層。
39.權利要求38的方法，其中所述方法實施至少每日一次。
40.權利要求38的方法，其中在步驟(c)之前，步驟(a)和(b)進行至少兩次。
41.權利要求38的方法，其中所述第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有基於組合物總重量約10重量％的特比萘芬乙醇溶液；所述第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有約20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、約3重量份的特比萘芬和約47重量份的乙醇。
42.權利要求38的方法，其中所述第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有基於組合物總重量約10重量％的特比萘芬、約0.5～約1重量％的2-(N，N-二甲基氨基)異丙酸十二烷基酯鹽酸鹽和其餘部分的乙醇。
43.以包裝形式的權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物。
44.包含含有權利要求43的已包裝組合物的套藥盒的製品。
45.權利要求25的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述第一和第二抗真菌塗劑組合物分別獨立包裝。
46.包含含有至少一種權利要求45的已包裝組合物的套藥盒的製品。
47.具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其基於組合物總重量包含約0.5～約10重量％的特比萘芬鹽酸鹽；約0.1～約10重量％的2-(N，N-二甲氨基)異丙酸十二烷基酯鹽酸鹽；約0.1～約10重量％的苄醇；約0.1～約5重量％的聚乙烯吡咯烷酮；其餘部分為乙醇。
48.權利要求1～4中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述滲透促進劑含有2-(N，N-二甲基氨基)異丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
49.權利要求1～4和48中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述滲透促進劑含有芳族醇。
50.權利要求49的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述芳族醇是苄醇。
51.權利要求1～4和48～50中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物選自含有乙烯吡咯烷酮單體單元的聚合物、樹膠和樹脂。
52.權利要求1～4和48～51中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮單體單元，其選自均聚物、共聚物和複合物。
53.權利要求1～4和48～52中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
54.權利要求1～4和48～53中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述載體是具有2至約5個碳原子的醇。
55.權利要求1～4和48～54中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述載體是乙醇。
56.權利要求1～4和48～55中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑存在的量基於組合物總重量為約0.1～約20重量％。
57.權利要求1～4和48～55中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑存在的量基於組合物總重量為約0.5～約15重量％。
58.權利要求1～4和48～57中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑是特比萘芬鹽酸鹽。
59.權利要求58的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中特比萘芬鹽酸鹽存在的量基於組合物總重量為約0.5～約10重量％。
60.權利要求58的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中特比萘芬鹽酸鹽存在的量基於組合物總重量為約1～約5重量％。
61.權利要求1～4和48～60中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述滲透促進劑存在的量基於組合物總重量為約0.1～約25重量％。
62.權利要求1～4和48～61中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述滲透促進劑含有基於組合物總重量0.1～約10重量％的2-(N，N-二甲基氨基)異丙酸十二烷基酯鹽酸鹽和約0.1～約10重量％的苄醇。
63.權利要求1～4和48～62中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物存在的量基於組合物總重量為約0.1～約5重量％。
64.權利要求1～4和48～63中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物存在的量基於組合物總重量為約0.25～約1重量％。
65.權利要求1的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述組合物包含輔助抗感染藥。
66.權利要求25～26中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑是烯丙基胺類。
67.權利要求25～26和66中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑是特比萘芬鹽酸鹽。
68.權利要求25～26和66～67中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物選自含有乙烯吡咯烷酮單體單元的聚合物、樹膠和樹脂。
69.權利要求25～26和66～68中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮單體單元，其選自均聚物、共聚物和複合物。
70.權利要求25～26和66～69中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
71.權利要求25～26和66～68中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述載體是具有2至約5個碳原子的醇。
72.權利要求25～26和66～71中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述載體是乙醇。
73.權利要求25～26和66～72中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述抗真菌劑存在的量基於組合物總重量在第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中為約0.5～約20重量％，在第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物中為約0.1～約15重量％。
74.權利要求25～26和66～73中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有基於組合物總重量約10重量％的特比萘芬乙醇溶液，第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有約20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、約3重量份的特比萘芬和約47重量份的乙醇。
75.權利要求25～26和66～74中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中如果存在的話，所述滲透促進劑選自N，N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯或其可藥用酸加成鹽、可藥用醇以及它們的混合物。
76.權利要求25～26和66～75中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述第一抗真菌塗劑組合物和第二抗真菌塗劑組合物中的任何一個還包含抗感染藥。
77.權利要求38～39中任一項的方法，其中在步驟(c)之前，步驟(a)和(b)進行至少兩次。
78.權利要求38～39和77中任一項的方法，其中所述第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有基於組合物總重量約10重量％的特比萘芬乙醇溶液；所述第二抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有約20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、約3重量份的特比萘芬和約47重量份的乙醇。
79.權利要求38～39和76～78中任一項的方法，其中所述第一抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有基於組合物總重量約10重量％的特比萘芬、約0.5～約1重量％的2-(N，N-二甲氨基)異丙酸十二烷基酯鹽酸鹽和其餘部分的乙醇。
80.以包裝形式的權利要求1～4、25～26和47～76中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物。
81.包含含有權利要求80的已包裝組合物的套藥盒的製品。
82.權利要求25～26和65～76中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中第一和第二抗真菌塗劑組合物分別獨立包裝。
83.包含含有至少一種權利要求82的已包裝組合物的套藥盒的製品。
84.權利要求1～4中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述組合物包含其量足以促進所述抗真菌劑吸收進入皮膚而獲得皮膚中足以提供抗真菌活性的抗真菌劑濃度的皮膚滲透促進劑。
85.權利要求1～4中任一項的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物，其中所述組合物包含其量足以促進所述抗真菌劑吸收進入指甲/趾甲而獲得指甲/趾甲中足以提供抗真菌活性的抗真菌劑濃度的有效量指甲/趾甲滲透促進劑。
全文摘要
本發明公開了具有雙重作用的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物及其用於緩解或防治指甲/趾甲真菌感染特別是甲癬的使用方法。公開了單塗型和雙塗型形式的適合於每日殺真菌方案的組合物的實施方案。一個優選的抗真菌指甲/趾甲塗劑組合物含有殺真菌有效量的抗真菌劑、滲透促進量的大體不揮發的滲透促進劑、成膜量的親水性聚合物和可藥用揮發性載體。所述組合物在與易受或已被真菌感染的指甲/趾甲接觸時向其提供大體可溶於水的殺真菌塗層。
文檔編號A61K8/41GK1791378SQ200480013563
公開日2006年6月21日 申請日期2004年3月22日 優先權日2003年3月21日
發明者S·W·克普卡, Y·J·莫, H-Y·王, M·魯, W·R·普菲斯特 申請人:尼克斯梅控股有限公司