一種用於非小細胞肺癌術後化療輔助藥物的製備方法

2023-05-13 01:28:21

一種用於非小細胞肺癌術後化療輔助藥物的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種用於非小細胞肺癌術後化療輔助藥物的製備方法，以解決術後化療的治療問題。其特徵在於製備方法包括：（1）將千裡光、石菖蒲、何首烏粗粉提取揮髮油備用；（2）將皂莢粉碎成細粉備用；（3）野拔子、木姜花、夜吹簫、半夏曲（包煎）、紅車軸草、桂枝和步驟1所得藥渣水提，減壓濃縮乾燥後得初料；（4）將揮髮油噴入初料中，加入皂莢細粉混勻，過60目篩，裝膠囊而成。臨床實驗證明：本發明化療增效具有療效好和安全性較高的特點，值得臨床應用、推廣。
【專利說明】一種用於非小細胞肺癌術後化療輔助藥物的製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及中藥領域，具體涉及一種用於非小細胞肺癌術後化療輔助藥物的製備 方法。

【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤的發病率近年來呈持續增長趨勢，化療和手術治療、放射治療是目前腫 瘤治療的主要手段。最大耐受劑量化療（maximum tolerated dose, MTD)是傳統化療的主 要形式，因毒副作用較重，每周期化療後需要2?3周的間歇期以利於機體組織器官功能的 恢復，易產生腫瘤耐藥。目前有多種理論如腫瘤幹細胞假說可以解釋腫瘤細胞對放化療不 敏感或在治療過程中產生耐藥性或抗性造成腫瘤的復發和轉移，其根本在於放化療毒性與 殺滅作用的平衡，為"完全"殺滅腫瘤細胞，只有加大放(化）療劑量，然而，這又給患者帶來 難以承受的毒副作用，導致治療失敗。
[0003] 因此，近年來臨床腫瘤治療多採取輔助放化療增敏藥物進行輔助治療，其目的在 於在不增加毒性作用的情況下，最大化的增加殺滅作用，減少腫瘤耐藥發生率，如選擇性腫 瘤內活化的希羅達，選擇性C0X-2抑制劑塞來昔布、美洛昔康等。但是上述藥物價格昂貴， 且長期使用其藥物不良反應高，導致患者依從性差。
[0004] 近年來，中藥輔助腫瘤治療研究主要集中在扶正和驅邪兩方面，前者如人參皂苷、 靈芝多糖、黃芪、當歸等藥物或者中藥單一成分，多從補氣健脾、益氣養陰入手，保護正常細 胞、免疫器官，降低放化療藥物對機體的損害；後者如蟾酥、鴉膽子、馬藺子甲素、兜衣多糖 等軟堅散結、破血逐瘀藥物或者中藥單一成分，多從"以毒攻毒"入手，毒副作用大。而方劑 中，兩種藥物配合使用，其作用產生牴觸，影響療效。
[0005] 因此，尚缺乏一種並非單純從"殺滅"或"扶正"角度入手的中藥藥物或配方，配合 放化療增效使用。


【發明內容】

[0006] 本發明的技術任務是針對以上現有技術的不足，提供一種療效肯定且副作用小的 用於非小細胞肺癌術後化療輔助藥物的製備方法。
[0007] 本發明解決其技術問題的技術方案是：一種化療增效的藥物組合物，其特徵在於 由下列重量配比的原料藥製備而成：野拔子?(Γ3〇份、木姜花?(Γ3〇份、夜吹簫:TlO份、半 夏曲6、份、何首烏:TlO份、紅車軸草6~12份、千裡光6~12份、皂莢1~3份、石菖蒲6~12 份、桂枝1~5份。
[0008] 本發明中藥可按下列方法製備而成： (1) 將千裡光、石菖蒲、何首烏粗粉分別以水蒸氣蒸餾提取揮髮油，並收集後混合備用， 藥渣留用； (2) 將皂莢粉碎過150目篩，成細粉備用； (3) 將野拔子、木姜花、夜吹簫、半夏曲(包煎)、紅車軸草、桂枝和步驟1所得藥渣混勻加 3倍水量，加水煎煮2次，每次30min，合併煎液，靜置過濾，取濾液，減壓濃縮，噴霧乾燥，得 出初料； (4)將步驟1中所得揮髮油噴入步驟3所得初料中，加入步驟2中所得皂莢細粉混勻， 過60目篩，裝膠囊而成。
[0009] 其中所述的：野拔子，為唇形科植物細皺香薷Elsholtzia rugulosa Hemsl.的全 草。味辛；苦；性涼。功可解表退熱；化溼和中。木姜花，為唇形科植物野草香Elsholtzia cypriani (Pavol.)C.Y.Wu et S.chow的葉或莖葉。味辛；性涼。功可清熱發表；解毒截 痕。夜吹簫，為忍冬科夜吹簫Leycesteria formosa Wall.，以全株入藥。性味苦，涼。功 可破血，祛風，平喘。半夏曲，為天南星科植物半夏的乾燥塊莖粉末加麵粉、薑汁等製成的曲 齊U。味苦辛，性平。功可燥溼化痰，降逆止嘔，消痞散結，消食積，治洩瀉。何首烏，為寥科植 物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的乾燥塊根，性味苦、甘、潘，溫。歸肝、心、腎經。 功可養血滋陰；解毒，消癰，潤腸通便。紅車軸草，為豆科植物紅車軸草Trifolium pratense L.的花序及帶花枝葉。味甘；苦；性微寒。歸肺經。功可清熱止咳；散結消腫。千裡光，為 菊科植物千裡光的地上部分。性寒，味苦。功可清熱解毒，散結止痛。皂莢，為豆科植物皂 莢Gleditsia sinensis Lam.的果實。性味辛，溫。歸肺；大腸經。功可祛痰止咳；開鸞通 閉；殺蟲散結。石菖蒲，為天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott的乾燥根莖。 性味辛、苦，溫。歸心、胃經。功可化溼開胃，開竅豁痰，醒神益智。桂枝，為樟科植物肉桂 Cinnamomum cassia Presl的乾燥嫩枝。性味辛、甘，溫。歸心、肺、膀胱經。功可發汗解肌， 溫通經脈，助陽化氣，平衝降氣。
[0010] 組方原理：最大耐受劑量化療（maximum tolerated dose, MTD)根本在於放化療 毒性與殺滅作用的平衡。為"完全"殺滅腫瘤細胞，只有加大放(化)療劑量，然而，這又給患 者帶來難以承受的毒副作用，導致治療失敗。近年來，中藥輔助腫瘤治療研究主要集中在扶 正和驅邪兩方面，前者如人參皂苷、靈芝多糖、黃芪、當歸等藥物或者中藥單一成分，多從補 氣健脾、益氣養陰入手，保護正常細胞、免疫器官，降低放化療藥物對機體的損害；後者如蟾 酥、鴉膽子、馬藺子甲素、兜衣多糖等軟堅散結、破血逐瘀藥物或者中藥單一成分，多從"以 毒攻毒"入手，毒副作用大。而方劑中，兩種藥物配合使用，其作用產生牴觸，影響療效。因 此，尚缺乏一種並非單純從"殺滅"或"扶正"角度入手的中藥藥物或配方，配合放化療增效 使用。
[0011] 與現有技術相比較，本發明具有以下特點： 1、方中取野拔子、木姜花為君，野拔子和木姜花1:1比例搭配組方成為本方的基礎，實 驗證明（具體實驗數據見具體實施例部分）野拔子和木姜花等比水煎液輔助5-FU化療或者 輔助放療可以明顯降低瘤重，提高抑瘤率。其作用途徑可能與COX抑制作用相關，但是實驗 篩查中，野拔子作用與劑量明確相關，野拔子和木姜花1:2比例且則無上述增效作用。
[0012] 2、方中取夜吹簫、紅車軸草、千裡光、何首烏配合君藥從血中之毒入手，祛風清 熱散結，但是由於夜吹簫、紅車軸草、千裡光藥物作用均有活血動血功效，在常規劑量下 (15-30g/日）有促進血管新作用，且血管新生與腫瘤發展息息相關，故而在這裡使用劑量均 進行了改良，夜吹簫:TlOg/日，紅車軸草6~12g/日，千裡|6~12g/日，在該劑量下，藥物即 可以保持原祛風清熱散結的藥理作用，又無動血之虞。
[0013] 3、方中取半夏曲、石菖蒲燥溼降逆、開竅豁痰，有助於對抗放化療藥物對胃腸的損 傷，且此二味藥物並沒有其他補脾藥物的滋膩副作用。
[0014] 4、藥對升降配合：皂莢開竅通閉，桂枝平衝降氣，雖然皂莢中含有的皂甙類的藥 物，單一使用能刺激胃黏膜而反射性的促進呼吸道粘液的分泌，進而產生噁心性祛痰作用， 但是配合小劑量（1飛g/日）的桂枝使用可以條暢氣機開闔，降低患者噁心感和胃腸反應， 該劑量下的桂枝溫熱效果不明顯，不會造成陽氣過盛導致局部血液循環過快而促進腫瘤生 長。

【具體實施方式】
[0015] 以下結合實際情況，對本發明的【具體實施方式】作詳細說明。
[0016] 實施例1，原料藥重量配比：野拔子20g、木姜花20g、夜吹簫6g、半夏曲9g、何首烏 6g、紅車軸草10g、千裡光10g、阜莢3g、石菖蒲10g、桂枝2g。
[0017] 實施例1的製備方法是：將野拔子、木姜花、夜吹簫、半夏曲(包煎)、何首烏、紅車 軸草、千裡光、皂莢、石菖蒲、桂枝混合加水煎煮，30分鐘後取濾液，藥渣加水繼續煎煮20分 鍾後取濾液，兩次濾液合併，分成兩份早晚服用。
[0018] 實施例2,原料藥重量配比：野拔子10份、木姜花10份、夜吹簫3份、半夏曲6份、 何首烏3份、紅車軸草6份、千裡光6份、阜莢1份、石菖蒲6份、桂枝1份。
[0019] 實施例3,原料藥重量配比：野拔子20份、木姜花20份、夜吹簫6份、半夏曲9份、 何首烏6份、紅車軸草10份、千裡光10份、阜莢3份、石菖蒲10份、桂枝2份。
[0020] 實施例4,原料藥重量配比：野拔子30份、木姜花30份、夜吹簫10份、半夏曲9份、 何首烏10份、紅車軸草12份、千裡光12份、皂莢3份、石菖蒲12份、桂枝5份。
[0021] 實施例2~4的中藥可按下列方法製備而成： (1) 將千裡光、石菖蒲、何首烏粗粉分別以水蒸氣蒸餾提取揮髮油，並收集後混合備用， 藥渣留用； (2) 將皂莢粉碎過150目篩，成細粉備用； (3) 將野拔子、木姜花、夜吹簫、半夏曲(包煎)、紅車軸草、桂枝和步驟1所得藥渣混勻加 3倍水量，加水煎煮2次，每次30min，合併煎液，靜置過濾，取濾液，減壓濃縮，噴霧乾燥，得 出初料； (4) 將步驟1中所得揮髮油噴入步驟3所得初料中，加入步驟2中所得皂莢細粉混勻， 過60目篩，裝膠囊而成。
[0022] 可以設定每粒膠囊相當於生藥12. 5g。
[0023] 上述藥物的有效組合，互相協調，有效達到化療增效之目的，且副作用較少。上述 結果為基礎實驗和臨床資料充分證明，有關資料如下。
[0024] 一、基礎方動物實驗。
[0025] 1.材料與方法。
[0026] I. 1實驗動物：昆明種小鼠，體重20±2g，雌雄各半。
[0027] 1. 2瘤株：H22肝癌腹水瘤株，由北京中科院藥物研究所提供。
[0028] 1.3 藥物。
[0029] 1. 3. 1 5-氟尿嘧啶（5-FU)針劑，用前用生理鹽水稀釋成lg/L。
[0030] 1.3. 2野拔子和木姜花等比例（1:1)配比藥物的製備：稱取野拔子和木姜花各 250g，混合加水煎煮，30分鐘後取濾液，藥渣加水繼續煎煮20分鐘後取濾液，兩次濾液合 並，減壓濃縮成清膏保存，使用前用生理鹽水稀釋，稀釋後相當於0. 5g生藥/ml。
[0031] 1.3.2野拔子和木姜花低比例（1:2)配比藥物的製備：稱取野拔子125g和木姜花 250g，混合加水煎煮，30分鐘後取濾液，藥渣加水繼續煎煮20分鐘後取濾液，兩次濾液合 並，減壓濃縮成清膏保存，使用前用生理鹽水稀釋，稀釋後相當於0. 375g生藥/ ml。
[0032] 1. 4造模、分組與處理方法： 1. 4. 1造模：在無菌條件下抽取生長良好的H22肝癌小鼠的瘤液，用生理鹽水稀釋成 2X IO7個/ml的細胞懸液，0. 2ml/只，小鼠後肢皮下接種。
[0033] 1. 4. 2化療分組與處理方法：於瘤株接種後第2天將小鼠隨機分為4組，每組10 只，分別為：對照組、5-FU組、5-FU+等比例組、5-FU+常規劑量組。對照組每日給予生理鹽水 灌胃，餘下三組給予5-FU 0.01g/kg腹腔注射，每日1次，連續3d，停藥ld，再連續給藥2d。 5-FU+等比例組給予8g (生藥）/kg等比例湯劑灌胃，每日1次，連續15d。5-FU+常規劑量 組給予6.25g (生藥）/kg低比例湯劑灌胃，每日1次，連續15d。於第16天處死小鼠，取瘤 稱重，計算抑瘤率和增效率。
[0034] 1. 4. 3放療分組與處理方法：於瘤株接種後第2天將小鼠隨機分為4組，每組10 只。分別為：對照組、放療組、放療+等比例組、放療+常規劑量組。對照組給予生理鹽水灌 胃，餘下三組於給藥的第7天開始加放射治療，基礎量8Gy/d，每日1次，連續3d，劑量遞增， 8、9、10Gy。放療+等比例組給予8g(生藥Vkg等比例湯劑灌胃，每日1次，連續15d。放療 +常規劑量組給予6. 25g (生藥Vkg低比例湯劑灌胃，每日1次，連續15d。於第16天處死 小鼠，取瘤稱重，計算抑瘤率和增效率。
[0035] 1. 5統計學方法結果採用SPSS 16. 0進行統計學分析，計量資料用t檢驗。
[0036] 2 結果。
[0037] 2. 1對H22荷瘤小鼠化療的增效作用。
[0038] 對照組、5-FU組、5-FU+等比例組、5-FU+常規劑量組的瘤重分別為2. 46±0. 78g、 I. 39±0· 51g、0. 98±0· 31g、l. 25±0· 42g，5-FU 組、5-FU+ 等比例組、5-FU+ 常規劑量組均明 顯優於對照組，其抑瘤率分別為43. 50%、60. 16%、49. 19%，5-FU+等比例組與5-FU組比較，其 瘤重明顯降低，抑瘤率明顯增高（P〈〇.〇5)，而5-FU+常規劑量組與5-FU組比較，則組間差異 不具有統計學意義（P>〇. 05)。因此，可以看出野拔子和木姜花等比例（1:1)配比藥物對小 鼠 H22肝癌的5-FU治療有增效作用，增效率為29. 50%。
[0039] 2. 2對H22荷瘤小鼠放療的增效作用。
[0040] 對照組、放療組、放療+等比例組、放療+常規劑量組的瘤重分別為2. 38±0. 86g、 I. 44±0. 46g、0. 97±0. 38g、l. 21±0. 39g，放療組、放療+等比例組、放療+常規劑量組均明 顯優於對照組，其抑瘤率分別為39. 50%、59. 24%、49. 16%，放療+等比例組與放療組比較，其 瘤重明顯降低，抑瘤率明顯增高（P〈〇. 05)，而放療+常規劑量組與放療組比較，則組間差異 不具有統計學意義（P>〇. 05)。因此，可以看出野拔子和木姜花常規劑量低比例（1:2)配比 藥物對小鼠 H22肝癌的放療治療有增效作用，增效率為32. 64%。
[0041] 二、臨床對照研究。
[0042] 1對象與方法。
[0043] I. 1 對象。
[0044] I. I. 1病例選擇：2011年1月?2013年9月診斷為非小細胞肺癌並行完全性切除 術的III期患者104例(分期按國際抗癌聯盟（UICC)分期標準)，均經病理組織學或細胞學檢 查確診，術前卡氏評分>70分，治療前周圍血象、肝腎功能、心電圖等檢查無化療禁忌症。其 中男84例，女20例，年齡33?77 (56. 7± 13. 2)歲。病理分型：鱗癌68例，腺癌30例，大細 胞癌5例。
[0045] I. 1. 2分組：分為對照組35例、湯劑組35例和膠囊組34例。三組患者治療前在 性別、年齡、病理分型及分期上比較，差異無統計學意義（P>〇. 05)，具有可比性。
[0046] 1.2 方法 1. 2. 1治療方法：各組治療均從術後2周開始。
[0047] 對照組化療方案採取TP方案：紫杉醇（Paclitaxel PTX)135 mg/m2,靜脈點滴，第 1天，持續3 h ;順鉬（Cisplatin PDD)75 mg/m2,靜脈點滴，第1天?第5天，21 d為1周期， 4周期為1個療程； 湯劑組在對照組化療方案基礎上，以本發明實施例1中所得湯劑口服，2次/d ; 膠囊組在對照組化療方案基礎上，以本發明實施例3中所得膠囊口服，4粒/次，2次/ d ； 3組治療均完成4個周期後評定療效。
[0048] 1. 2. 2觀察指標：術後1年內每3個月複查胸部CT、頸部及鎖骨上淋巴結、腹部彩 超及腫瘤標誌物。
[0049] 1. 2. 2療效標準：參照衛生部抗癌藥物臨床研究指導原則的附件標準評定療效， 分為完全緩解（CR)、部分緩解（PR)、輕度緩解（MR)、穩定（SD)和病變進展（PD)，有效率= (CR+PR+MR)八g、病例數。
[0050] 1.2.3毒副反應評定標準：毒性分級參考國際抗癌聯盟（UICC)化療毒性分度標 準評定。 1.2.4統計學分析：SPSS 16.0進行統計學分析。計量資料用t檢驗，計數資料用X2 檢驗，生存分析採用Kaplan-Meier法，生存率的比較採用Log-rank法。
[0051] 2 結果 2. 1三組臨床綜合療效比較：見下表，

【權利要求】
1. 一種用於非小細胞肺癌術後化療輔助藥物的製備方法，其特徵在於，原料藥包括拔 子、木姜花、夜吹簫、半夏曲、何首烏、紅車軸草、千裡光、皂莢、石菖蒲、桂枝，由以下步驟組 成： (1) 將千裡光、石菖蒲、何首烏粗粉分別以水蒸氣蒸餾提取揮髮油，並收集後混合備用， 藥渣留用； (2) 將皂莢粉碎過150目篩，成細粉備用； (3) 將野拔子、木姜花、夜吹簫、半夏曲(包煎)、紅車軸草、桂枝和步驟1所得藥渣混勻加 3倍水量，加水煎煮2次，每次30min，合併煎液，靜置過濾，取濾液，減壓濃縮，噴霧乾燥，得 出初料； (4) 將步驟1中所得揮髮油噴入步驟3所得初料中，加入步驟2中所得皂莢細粉混勻， 過60目篩，裝膠囊而成。
【文檔編號】A61K9/48GK104288405SQ201410607998
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年11月4日 優先權日:2014年11月4日
【發明者】盧姍姍, 韓豔梅, 遲玉華 申請人:趙虹