含sucralose的成膜組合物的製作方法

2023-05-14 07:51:21

專利名稱：含sucralose的成膜組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及浸塗底物如片劑和膠囊用的新型水溶性無明膠組合物以及製備這種片劑和膠囊的方法。
背景技術：
在本世紀的大多數時候中，硬膠囊是一種處方和非處方(OTC)藥用的通用劑型。把不同顏色的膠囊部分結合的能力給製造商提供了區分各種藥品的獨特方式。許多患者意識到膠囊容易吞咽，因此優選膠囊而不是片劑。這種消費傾向促使藥物製造商將一些膠囊形式的產品推向市場，甚至當它們也可以片劑形式得到時。
一般地，使用自動設備製造空的硬膠囊。該設備使用安裝在棒或板上的數排不鏽鋼針，不鏽鋼針浸漬在溫度和流動性保持均勻的明膠溶液中。然後從明膠溶液中撤出針、旋轉，然後插入到乾燥爐中，一股強的控制溼度的過濾空氣流受迫流過乾燥爐。在乾燥過程中在各針孔上形成粗的半膠囊片，然後剝離出各個半膠囊片，修整成相同長度、填充並與適當的相匹配的另一半相連接。
另一可供選擇的膠囊產品是caplet，其通常為用各種聚合物如纖維素醚塗布，以改進其美學、穩定性和可吞咽性的長橢圓形固體片劑。典型地，通過噴灑將來自溶於有機溶劑的溶液或者含水溶液的這種聚合物施加到片劑上。然而，這種噴塗片劑沒有硬膠囊的光澤表面和美麗。此外，在各目標上用不同顏色的塗料噴塗片劑在商業上並不可行。
另一可供選擇的膠囊產品是「gelcap」，其為美麗、有光澤的消費者優選的劑型，是通過將拉伸片劑的各部分浸漬在兩種不同顏色的明膠溶液中來製備的，參見美國專利NOs4820524、5538125、5685589、5770225、5198227和5296233(此處全部引入參考)。一種以「geltab」形式商購的類似的劑型是通過將一般呈圓形、中凸的片劑浸漬在不同顏色的明膠溶液中來製備的，正如美國專利Nos5228916、5436026和5679406(此處全部引入參考)中所述。此處所使用的「gelcap」和「geltab」應當包括在更寬的術語「片劑」之內。
然而，使用明膠作為藥物塗布材料呈現出一些缺點和局限，其中包括在長期儲存後由於明膠的交聯導致降低溶解速率的可能性以及在加工過程中明膠溶液的微生物汙染的可能性。此外，由於明膠材料典型地在至少約40℃的高溫下施加到底物上，以便保持明膠的流動性，同時底物保持在約50℃以便使微生物的生長最小，因此與明膠塗布相關聯的能源成本傾向於變高。
已作出各種嘗試生產無明膠的硬膠囊。例如WO00/18835公開了通過常規的浸漬模塑加工，將澱粉醚或氧化澱粉和水凝膠的組合用於製備硬膠囊殼，也參見美國專利No.4001211(用熱膠凝的甲基纖維素醚組合物通過針孔浸漬塗布製備的膠囊)。然而，由於存在潛在損害方面的擔心，硬膠囊不再是購買(非處方)的藥物、飲食添加物或其它種類產品的優選輸送體系。此外，鋼針浸漬在組合物中，然後乾燥，在其上形成硬膠囊殼，這種理想的組合物的性能不必與浸漬片劑，在其上形成塗層用的那些組合物相同。例如，形成硬膠囊用的組合物與塗布片劑用的組合物的相關物理性能如粘度、重量增加、薄膜厚度、拉伸強度、彈性和含溼量會有差別。參見例如美國專利No.1787777(底物和塗料溶液的最佳溫度、溶液中的停留時間和乾燥條件不同)。
與將片劑或膠囊浸漬到無明膠的塗布體系中相關的一個缺點是所得塗層常缺少充足的物理性能，例如拉伸強度、塑性、硬度和厚度。儘管向其中加入增塑劑可改進塗層的塑性，但這種無明膠的塗料體系常會不利地導致具有軟而發粘塗層而沒有足夠硬度以便在處理過程中保持其形狀或光滑度的片劑。另外，用量足以均勻覆蓋片劑的許多無明膠組合物在一次浸漬後不與片劑底物相粘合。此外，許多無明膠組合物在整個浸漬和乾燥工藝中缺少保持均勻顏色分散所需的充足流變性能。已嘗試通過例如增加其含固量以便增加粘度的方式改進這些組合物的流變性能。然而，這些組合物常不利地導致令人討厭的塗層外觀如表面粗糙、光澤降低和塗層厚度不均勻。
已在WO00/18835和WO99/46329中公開了含水凝膠的成膜組合物。然而，這些組合物摻入0.01-5wt％水凝膠作為「固定體系」，同時將其與已知的成膜聚合物如聚乙烯醇、澱粉醚或氧化澱粉混合。
在藥物領域用的成膜塗層中已使用一種水凝膠，即角叉菜膠。然而，認為角叉菜膠本身太弱，難以塗布藥物片劑，因此為了得到滿意的塗布結果，要求其與微晶纖維素結合，參見WO00/45794。向角叉菜膠中加入纖維素不僅在經濟上是不利的，而且也難以控制所得混合物的粘度。此外，在這種塗層中加入纖維素傾向於妨礙塗層總體的溶解速率，從而延遲其中所含活性成分的釋放時間。
尋找一種浸漬塗布材料是所需的，它不僅產生類似於明膠塗布形式的類似美麗、有光澤、高光彩、消費者優選的劑型，而且沒有明膠的局限，尤其是上述的那些局限。
發明概述本發明提供一種成膜組合物，其中包括下述物質、由下述物質組成和/或基本上由下述物質組成a)角叉菜膠；和b)sucralose。
我們發現當用本發明的組合物塗布一種劑型時，結果是一種類似於明膠塗布形式的美麗、有光澤、高光彩、消費者優選的劑型，而沒有明膠的局限，尤其是上述的那些局限。我們還發現當在浸塗操作中使用該組合物時，不會抑制用其塗布的活性物質的溶解。
附圖簡述

圖1A是第一種結構的長橢圓形中凸核的頂部平面放大示意圖，底部平面視圖與其相同；圖1B是圖1A的長橢圓形中凸核的放大的斷面側視圖，它具有正面15、「腹帶」或側面11和邊緣或邊角12，相對的斷面側視圖與其相同；圖2是圖1A和圖1B的長橢圓形中凸核的放大的斷面端視圖，相對的斷面端視圖與其相同；圖3是本發明例示的片劑404的剖視圖，它具有一種視覺區別的第一塗層部分412和具有兩種視覺區別的第二塗層部分413。
發明詳述此處所使用的「膠囊」是指囊包可製劑成分的硬或軟殼隔室。此處所使用的「片劑」是指任何形狀或尺寸的壓縮或模塑的固體劑型。此處所使用的「caplet」是指長橢圓形的固體片劑。「gelcap」是指具有光澤凝膠塗層的固體caplet，和「geltab」是指具有平的腹帶或側面、中凸的相對正面和有光澤的明膠塗層的固體片劑。此處所使用的與薄膜或塗層有關的「硬度」表示薄膜/塗層在衝擊狀態下抗變形的能力。此處所使用的與非聚合物材料有關的「水可溶」或「溶解於水」將意味著從少量溶於水到非常可溶的狀態，即溶解1份非聚合的水溶性溶質所要求的水不超過100份，參見Remington，」The Science and Practiceof Pharmacy」，208-209頁(2000)。此處所使用的與聚合物材料有關的「水可溶」或「溶解於水」將意味著聚合物在水中溶脹且可以分子程度分散，形成均勻的分散液或膠態「溶液」。此處所使用的「表面光澤」將指反射光的量度，這通過本發明實施例8中所詳細列出的方法來測定。
二甲聚矽氧烷是公知的藥物材料，它由含分子式{-(CH2)2SiO}n的重複單元並用分子式{(CH3)3SiO-}的三甲基甲矽烷氧基端基嵌段單元穩定的線型矽氧烷聚合物組成。二甲基矽油是二甲聚矽氧烷和二氧化矽的混合物。對於本發明的目的來說，可相互變化使用這兩種材料。
本發明的第一個實施方案涉及水可溶的、基本上無明膠的成膜組合物。一種組合物包括下述物質、由下述物質組成和/或基本上由下述物質組成水凝膠如角叉菜膠和sucralose。此處所使用的「基本上無明膠」是指組合物中小於約0.1％，例如小於約0.01％的動物衍生的明膠。
本領域已知的任何水凝膠適用於本發明的成膜組合物。這些水凝膠的實例包括，但不限於藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、刺雲實、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、gellan、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布糖、scleroglucan、阿拉伯膠、菊粉、果膠、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、殼聚糖、環糊精、脫乙醯殼聚糖和衍生物及其混合物。在一個實施方案中，水凝膠包括下述物質、基本上由下述物質組成和/或由下述物質組成至少約50％，即至少約75％或至少約90％的角叉菜膠。
角叉菜膠是由重複的半乳糖單元和3，6-脫水半乳糖單元組成。適用於本發明的角叉菜膠的實例包括，但不限於天然衍生的角叉菜膠，如以下進一步定義的等級如i、k和l角叉菜膠及其衍生物。富含i-角叉菜膠的原料是海Eucheumaspinosum。在i-角叉菜膠中脫水半乳糖單元的含量以i-角叉菜膠的總重量為基準是約30％，而在k-角叉菜膠中脫水半乳糖單元的含量以k-角叉菜膠的總重量為基準是約34％，和l-角叉菜膠基本沒有這些單元。
角叉菜膠的特徵還可以在於其半乳糖和脫水半乳糖單元二者中存在的硫酸酯基的含量。i-角叉菜膠中硫酸酯的含量可在約25％-約34％間變化，如約32％，基於i-角叉菜膠的總重量。這是介於k-角叉菜膠(其含約25wt％的硫酸酯含量)和l-角叉菜膠(其含約35wt％的硫酸酯含量)之間的中間產物。i-角叉菜膠的鈉鹽通常可溶於冷水，但不同等級的i-角叉菜膠可要求將水加熱到不同溫度，使其溶解。
為了優化角叉菜膠的凝膠性能，可在本發明的組合物中使用金屬陽離子。合適的陽離子包括一價、二價和三價陽離子。合適的陽離子來源包括有機和無機鹽，以本發明組合物的總乾重為基準，其用量可為0-約5％，如約1％-約4.5％。在一個實施方案中，金屬陽離子可選自K+，Na+，Li+，Ca++，Mg++及其混合物。
Sucralose，亦稱為1，6`-三脫氧-半乳糖蔗糖，是一種高強度增甜劑，可根據英國專利No.1544167和美國專利Nos5136031和5498709(此處引入其作為參考)中公開的力法來製備。
在一個實施方案中，成膜組合物含有約0.5％-約20％，例如約1％-約15％，約3％-9％，或大於5-約9％的水凝膠如角叉菜膠，和約75％-99.5％，例如約80％-約99％，或約83％-約95％的sucralose，基於組合物的總乾重。
為了便於浸塗在成膜組合物中的底物或用成膜組合物噴灑底物，這些成膜組合物典型地呈分散液的形式。這些分散液含有用量約70％-約99％，例如約78％-約95％，或約80％-約90％的溶劑，基於分散液的總重量。合適的溶劑的實例包括，但不限於水；醇如甲醇、乙醇和異丙醇；有機溶劑如二氯甲烷和丙酮等及其混合物。在一個實施方案中，溶劑是水。所得成膜分散液典型地擁有約1％-約30％，例如約5％-約22％，或約10％-約20％的固體含量，基於成膜分散液的總重量。
在一個實施方案中，浸塗用的成膜組合物含有約0.05％-約5％，例如約0.1％-約2％，或約0.5％-約1.5％的水凝膠如角叉菜膠，和約1％-約30％，例如約5％-約20％，或約10％-約15％的sucralose，基於浸漬組合物的總溼重。
在一個特別的實施方案中，水凝膠包括角叉菜膠、由角叉菜膠組成或基本上由角叉菜膠組成。
任選地，成膜組合物可進一步包括其它成分如約0％-約40％的增塑劑，約0％-約2％防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯，約0％-約14％不透明劑如二氧化鈦，和/或約0％-約14％著色劑，基於浸漬溶液的總重量，參見Remington`s Practice of Pharmacy，Marrin Cook，第17版，1625-30頁(此處引入其作為參考)。
藥物領域中已知的任何增塑劑適用於本發明，它可包括，但不限於聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、檸檬酸三乙酯、三乙胺、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、植物油如蓖麻油、表面活性劑如多乙氧基醚、硫酸月桂酯鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉、丙二醇、甘油單乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、天然膠及其混合物。
可在本發明中使用適用於藥物領域的任何著色劑，它可包括，但不限於偶氮染料、喹啉酞酮染料、三苯甲烷染料、咕噸染料、靛類染料、氧化鐵、氫氧化鐵、二氧化鈦、天然染料及其混合物。更具體地說，合適的著色劑包括，但不限於專利藍V、酸性亮藍BS、紅色2G、偶氮玉紅、麗春紅4R、莧菜紅、DC紅色33、D+C紅色22、D+C紅包6、D+C紅色28、D+C黃色10、FD+C黃色5、FD+C黃色6、FD+C紅色3、FD+C紅色40、FD+C藍色1、FD+C藍色2、FD+C綠色3、亮黑BN、炭黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿蔔素、antyhocyanines、薑黃、胭脂蟲紅提取物、clorophyllin、斑蝥紅、醬色、甜菜苷及其混合物。
在一個實施方案中，藥物劑型由以下部分組成a)核、b)任選的在核表面上的第一塗層，它由基本上覆蓋核的亞塗層組成；和c)基本上覆蓋第一塗層表面的第二塗層，其中第二塗層由本發明的成膜組合物組成。此處所使用的「基本上覆蓋」是指至少約95％位於底物之下的表面積被給定的塗層覆蓋。例如，相對於第一塗層和第二塗層，第一塗層至少約95％的表面被第二塗層覆蓋。
在另一實施方案中，藥物劑型由以下部分組成a)核、b)任選的在核表面上的第一塗層，它由覆蓋部分核的亞塗層組成；和c)覆蓋部分第一塗層表面的第二塗層，其中第二塗層由本發明的成膜組合物組成。此處所使用的「部分」是指位於底物之下的表面積等於或小於約95％的部分劑型。
在再一實施方案中，第二塗層可由數個塗層部分組成。圖2闡述了由兩個塗層部分組成的這一實施方案的實例，其中用第一塗層部分412和第二塗層部分413塗布劑型404。儘管圖2中的劑型表明至少一種這類塗層部分在視覺和/或化學上與至少另一部分不同，但認為一個或多個部分在視覺和/或化學上的本質可以相類似。例如，可用不同顏色浸塗片劑的各端，對特定產品提供明顯的外觀，參見美國專利No.4820524(此處引入其作為參考)。
本發明的核或底物可以是任何尺寸或形狀的固體劑型。合適的核包括壓縮或模製的片劑、硬或軟膠囊、糖果基形式如糖錠、牛軋糖或方旦糖等。可以各種形狀和結構獲得核。例如，圖1A、1B和2描述了具有長橢圓形狀和兩個圓端122、124的長橢圓形中凸核10，這可從頂部、底部或側面看出(參見圖1A和1B)。長橢圓形中凸核10也可具有兩個相對放置的中凸表面15、15`和在其間升高的部分，參考接合區20(在圖1B和2中最清楚地示出)。
應注意長橢圓形中凸核10的長度是一條在長橢圓形核10的兩端122、124的間距間延伸的假想直線(本身並未示出，但等於圖1B中所示的核10之內的虛線16部分)。長橢圓形核10的高度是在核10內的兩相對中凸表面15、15`的間距間延伸的另一條假想線(其本身並未示出，但等於圖1B中所示的核10之內的虛線18部分，即長度的中值)。長橢圓形核的寬度是與核的長度與高度垂直且在核的長度與高度的中值處，在核10的相對側面的間距間延伸的第三條假想線(其本身並未示出，但等於圖2所示的核10之內的虛線16部分)。
在本發明的劑型中可含有任何數量的活性劑。活性劑可包含在核內、在任選的第一塗層中和/或在第二塗層中。在一個實施方案中，核中含有活性劑。
在一個可供選擇的實施方案中，第一種活性劑可包含在第一塗層中，和核可包含第二種活性劑和/或餘量的第一種活性劑。在再一實施方案中，活性劑可包含在第一塗層中，和核可基本上沒有活性劑，即含有小於1％，例如小於約0.1％的活性劑。
亞塗層的使用是本領域公知的且例如在美國專利Nos.3185626(在此引入其作為參考)中被公開。根據本發明，任何適用於成膜塗層片劑用的組合物可用作亞塗層。合適的亞塗層的實例在美國專利No.4683256、4543370、4643894、4828841、4725441、4802924、5630871和6274162(在此引入其作為參考)中被公開。其餘合適的亞塗層包括一種或多種下述成分纖維素醚如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚糖如黃原膠、澱粉和麥芽糖糊精；增塑劑(其中包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯)、植物油如蓖麻油、表面活性劑如多乙氧基醚、硫酸月桂酯鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉、聚糖、顏料和遮光劑。
在一個實施方案中，亞塗層可由約2％-約8％，例如約4％-約6％水溶性纖維素醚，和約0.1％-約1％蓖麻油組成，基於亞塗層片劑的總重量，這在美國專利No.5658589(在此引入其作為參考)中被詳細公開。在再一實施方案中，亞塗層可由約20％-約50％，例如約25％-約40％HPMC，約45％-約75％，例如約50％-約70％麥芽糖糊精和約1％-約10％，例如約5％-約10％PEG400組成，基於亞塗層片劑的總重量。
乾燥的亞塗層的存在量典型地為約0％-約10％，例如約0％-約5％，基於核的乾重。乾燥的浸塗層的存在量典型地為約1.5％-約10％，基於核和任選的亞塗層的乾重。
乾燥的浸塗層的平均厚度典型地為約30微米-約400微米。然而，本領域的技術人員在不進行過多實驗的情況下可容易地理解到浸塗厚度可發生變化，以便提供更光滑、更容易吞咽的劑型或者實現所需的溶解性。
明膠浸漬的薄膜塗層厚度在底物的不同位置隨底物的形狀不同而常發生變化。例如，在底物的邊緣或邊角處(參見例如圖1的邊緣12)明膠浸漬的塗層厚度比底物的主平面的中心附近(參見例如圖1的平面15)的塗層厚度小，是其50％-70％。然而，由本發明組合物組成的塗層厚度變化相對小，當通過浸塗施加到底物上時。
在一個實施方案中，本發明的外層或「殼層」有利地擁有高的表面光澤。殼層和/或劑型的外表面的表面光澤優選至少約150光澤單位，例如至少約175光澤單位，或至少約190光澤單位，當用本發明實施例8中列出的方法進行測量時。
可通過在約75℃-約80℃的溫度下，在水中混合約80％-約99％的sucralose(基於sucralose的總量)和含金屬陽離子的化合物如鉀鹽或鈣鹽製備本發明的成膜組合物，其中所使用的水量足以溶解sucralose。在保持恆溫和恆定混合的同時，向其中加入餘量的sucralose(約等於水凝膠的用量)和水凝膠。在一個可供選擇的實施方案中，可在環境條件下首先混合餘量的sucralose和水凝膠直到所得混合物均勻，然後在加入剩餘部分的sucralose之前或之後，向陽離子溶液中加入這一預摻混物。然後在恆定的混合下可向所得混合物中加入任何任選的成分。
令人驚奇地，除了浸漬溶液溫度不同之外，可使用與製備浸漬模塑的明膠塗布的膠囊和片劑所使用的相同設備和加工條件，將底物浸漬在本發明的這種成膜組合物中。典型地，在浸漬加工過程中既加熱，又混合本發明的浸漬塗布溶液。浸漬溶液的合適溫度為約20℃-約100℃，例如約40℃-約80℃或約55℃-約65℃。通過增加或降低溶液的陽離子強度，浸漬溶液溫度可在這些範圍內變化，例如較高的陽離子強度要求較高的溫度，而較低的陽離子強度要求較低的浸漬溫度。這些設備和加工條件的細節是本領域公知的，並且在例如美國專利No.4820524(caplet)和WO00/18835(膠囊)中被公開(在此將其引入參考)。
用本發明的成膜組合物塗布的片劑可含有一種或多種活性劑。本發明在廣義上使用術語「活性劑」，它包括可攜載在體系中的任何材料或可輸送到體系中的任何材料。例如，活性劑可以是藥物、nutraceutical、維生素、飲食添加品、營養品、藥草、食品、染料、營養物、礦物、添加品或調味劑等及其混合物。
本發明使用的活性劑可選自下列治療種類ace-抑制劑、生物鹼、抗酸劑、analgesics、同化劑、抗心絞痛藥、抗過敏藥、抗心率失常藥、治哮喘藥、抗生素、抗膽固醇藥、抗驚厥劑、抗凝血劑、抗抑鬱劑、止瀉製劑、止吐劑、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗感染藥、消炎藥、抗脂劑、抗躁狂藥、抗偏頭痛藥、抗嘔劑、抗精神病藥、抗休克劑、抗甲狀腺製劑、同化代謝藥、治肥胖病藥、殺寄生蟲藥、抗精神病藥、退熱劑、鎮痙劑、抗凝血劑、抗腫瘤劑、鎮咳劑、抗潰瘍劑、anti-uricemic劑、anxiolytic劑、食慾刺激劑、食慾抑制劑、β-阻斷劑、支氣管擴張劑、心血管劑、大腦擴張劑、螯合劑、cholecystekinin拮抗藥、化學治療劑、認知活化劑、避孕藥、冠狀動脈擴張劑、咳嗽抑制劑、減充血劑、除味劑、皮膚病試劑、糖尿病試劑、利尿劑、潤滑藥、酶、紅細胞生成藥、祛痰劑、致育劑、殺菌劑、胃腸試劑、生長調節劑、荷爾蒙替代劑、高血糖劑、低血糖劑、離子交換樹脂、輕瀉藥、偏頭痛治療、礦物添加品、mucolytics、麻醉劑、精神抑制藥、神經肌肉藥、非甾族消炎藥(NSAID)、營養添加劑、末梢血管擴張劑、多肽、prostaglandin、精神治療藥、血管緊張肽原酶抑制劑、呼吸刺激劑、鎮靜劑、甾族化合物、刺激劑、抗交感神經藥、甲狀腺製劑、安神藥、子宮鬆弛藥、陰道製劑、血管收縮劑、血管擴張劑、眩暈劑、維生素、傷口癒合劑及其它。
可在本發明中使用的活性劑包括，但不限於醋氨酚、乙酸、乙醯基水楊酸(包括起緩衝鹽形式)、阿伐斯丁、舒喘寧及其硫酸酯、醇、鹼性磷酸酶、尿囊素、蘆薈、醋酸鋁、碳酸鹽、氯代水合物和氫氧化物、阿普唑侖、胺基酸、氨基苯甲酸、阿莫西林、氨比西林、安丫啶、amsalog、蒔蘿腦、抗壞血酸、蘆筍、阿司咪唑、阿替洛爾、阿扎他定及其馬來酸鹽、地衣桿菌素、秘魯香脂、BCNU(卡莫司汀)、二丙酸氯地米松、苯佐卡因、苯甲酸、苯甲酮、過氧化苯甲醯、苯喹醯胺及其鹽酸鹽、烏拉膽鹼、生物素、比沙可啶、次水楊酸鉍、醋酸冰片酯、溴苯茚二酮及其馬來酸鹽、丁螺環酮、咖啡因、爐甘石、碳酸鈣、casinate和氫氧化物、樟腦、卡託普利、波希鼠李皮、蓖麻油、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢氨苄、centrizine及其鹽酸鹽、西替利嗪、鯨蠟醇、鹽酸鯨蠟基吡啶鎓、螯合的礦物、氯黴素、鹽酸氯環利嗪、葡萄糖酸洗必泰、氯二甲酚、氯代噴司他丁、氯苯那敏及其馬來酸鹽和鞣酸鹽、氯丙嗪、考來烯胺樹脂、重酒石酸膽鹼、軟骨素刺激蛋白質、西咪替丁、鹽酸肉桂基麻黃鹼、西酞普蘭、檸檬酸、克拉黴素、氯馬斯丁及其富馬酸鹽、可樂定、clorfibrate、可可油、鱈魚肝油、可待因及其富馬酸鹽和磷酸鹽、醋酸考的松、鹽酸環丙沙星、氰鈷胺素、鹽酸噻克力嗪、賽庚啶、單蒽醌、馬來酸右溴苯那敏、右美沙芬及其滷化氫鹽、安定、狄布卡因、氯醛比林、雙氯芬酸及其鹼金屬鹽、雙氯芬酸鈉、地高辛、雙氫麥角胺及其氫化物/甲磺酸鹽、硫氮卓酮、二甲聚矽氧烷、雙羥苯甲酮、苯海拉明及其檸檬酸鹽、苯海拉明及其鹽酸鹽、雙丙戊酸鈉及其鹼金屬鹽、多庫酯鈣、鉀和鈉、多西環素水合物、琥珀酸多西拉敏、屈大麻酚、efaroxan、依那普利、依諾沙星、麥角胺及其酒石酸鹽、刺桐素、硫酸雌酮哌嗪、乙炔基雌二醇、麻黃素、重酒石酸腎上腺素、紅細胞生成素、桉樹腦、法莫替丁、非諾洛芬及其金屬鹽、富馬酸鐵、葡萄糖酸鐵和硫酸鐵、fexofenadine、氟西汀、葉酸、fosphenytoin、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、氟比洛爾、呋塞米、加巴噴丁、慶大黴素、二甲苯氧庚酸、吡磺環己脲、甘油、硬脂酸甘油酯、谷尼色創、灰黃黴素、生長荷爾蒙、guafenesin、己雷瑣辛、氫氯噻嗪、氫可酮及其酒石酸鹽、皮質醇及其醋酸鹽、8-羥基喹啉硫酸鹽、安泰樂及其雙羥萘酸鹽和鹽酸鹽、布洛芬、吲哚美辛、環己六醇、胰島素、碘、吐根、鐵、異山梨醇及其單-和二硝酸鹽、伊索昔康、氯胺酮、高嶺土、酮洛芬、乳酸、羊毛脂、卵磷脂、亮丙瑞林醋酸鹽、利度卡因及其鹽酸鹽、lifinopril、複方甲狀腺素、洛派丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、黃體荷爾蒙、LHRH(黃體荷爾蒙的替代荷爾蒙)、碳酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂和三矽酸鎂、氯苯甲嗪、甲芬那酸、甲氯芬那酸、甲氯滅酸鈉、醋酸甲羥孕酮、甲東莨菪鹼及其硝酸鹽、methsergide及其馬來酸鹽、菸鹼甲酯、水楊酸甲酯、甲基纖維素、甲琥胺、甲氧氯普胺及其氯化物水合物、甲硝唑、酒石酸美託洛爾、硝酸咪康唑、礦物油、米諾地爾、嗎啡、甲氧奈普酸及其鹼金屬鈉鹽、硝苯地平、硫酸新黴素、煙酸、煙醯胺、菸鹼、煙醯胺、尼美舒利、硝酸甘油、壬苯醇醚-9、炔諾酮及其醋酸鹽、制黴菌素、辛苯醇醚、辛苯醇醚-9、辛基二甲基PABA、甲氧基肉矽酸辛酯、ω-3聚不飽和脂肪酸、奧美拉唑、奧丹亞龍及其鹽酸鹽、奧索利酸、羥苯甲酮、膽茶鹼、對氨基苯甲酸(PABA)、帕地馬酯-O、甲乙雙酮、pentastatin、歐薄荷油、季戊四醇四硝酸酯、戊巴比妥鈉、奮乃靜、硫酸苯乙肼、苯茚胺及其酒石酸鹽、馬來酸苯茚胺、苯巴比妥、苯酚、酚酞、苯福林佳期鞣酸鹽和鹽酸鹽、苯丙醇胺、苯妥英、吡美諾、吡羅昔康及其鹽、硫酸polymicin B、氯化鉀和硝酸鉀、普拉西泮、鹽酸普魯卡因胺、丙卡特羅、異丙嗪及其鹽酸鹽、丙氧芬及其鹽酸鹽和萘磺酸鹽、普莫卡因及其鹽酸鹽、丙氯拉嗪及其馬來酸鹽、萘心安及其鹽酸鹽、異丙嗪及其鹽酸鹽、萘心安、偽麻黃鹼及其硫酸鹽和鹽酸鹽、維生素B6、pyrolamine及其鹽酸鹽和鞣酸鹽、喹那普利、葡萄糖酸奎尼丁及硫酸鹽、炔雌醚、雷利託林、雷尼替丁、雷鎖辛、核黃素、水楊酸、東莨菪鹼、芝麻油、鯊魚肝油、邁利康、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉和氟化鈉、單氟磷酸鈉、硫糖鉛、sulfanethoxazole、柳氮磺胺吡啶、硫磺、舒馬坦及其琥珀酸鹽、他克林及其鹽酸鹽、茶鹼、特非那定、硫乙拉嗪及其馬來酸鹽、噻嗎洛爾及其馬來酸鹽、thioperidone、曲馬朵、三甲曲沙、三唑侖、維A酸、鹽酸四環素、託美丁、託萘酯、三氯生、曲美苄胺及其鹽酸鹽、曲吡那敏及其鹽酸鹽、鹽酸tripolidine、十一烯酸、萬古黴素、鹽酸維拉帕米、鹽酸阿糖腺苷、維生素A、B、C、D、B1、B2、B6、B12、E和K、金縷梅、鹽酸賽洛唑啉、鋅、硫酸鋅、十一烯酸鋅。活性劑可進一步包括，但不限於食品酸、不溶的金屬和礦物的氫氧化物、碳酸鹽、氧化物、聚卡波飛及其鹽、被吸附在三矽酸鎂基體或矽酸鋁鎂基體上的活性藥物及其混合物。可使用這些和其它活性藥物的混合物和藥學上可接受的鹽。
我們已出人意料地發現將底物浸漬在本發明的組合物中所形成的塗層具有可與明膠塗層相媲美的良好性能，如抗龜裂性、硬度、厚度、色彩的均勻性、光滑度和光澤。此外，用本發明的組合物浸塗的片劑在高溫和高溼度條件下，在所需的使用壽命和儲存期間內有利地保持可接受的溶解特性。有利地，本發明的組合物相對於含明膠的組合物具有相對較短的定形時間。相對於乾燥的明膠基浸漬組合物中所存在的氣泡量，由此所得的乾燥塗層有益地含有較少量的氣泡並具有相對更均勻的塗層厚度，即片劑邊緣12處的厚度與平面15的厚度相當，如圖1的片劑10所示。此外，本發明的浸漬塗布組合物具有大於150光澤單位的光澤測量值，例如大於190光澤單位，相對於通過本領域已知的噴塗方法施加的類似塗層，這是較高程度的光澤度，參見美國專利No.6274162。
本發明的成膜組合物的進一步的優點是所得塗布的藥物在沒有加入糖的情況下，口感甜。這不僅提高患者遵照服用指定藥物的意願，而且不會促進牙齒的腐蝕或不會象糖塗布的產品一樣增加熱量的攝取。而且，無糖塗層特別適用於糖尿病人和飲食中限制糖類的那些人群。此外，不利的是，糖塗層比sucralose塗層相對較不穩定，因此常與塗層中的其它組分反應並變色。再者，本發明的sucralose塗層不給潛在的微生物汙染提供營養源，而糖塗布的產品則會提供營養源。
出人意料地，我們已進一步發現，多糖水凝膠(如角叉菜膠)和sucralose(它不是成膜組分)的混合物在大量缺少成膜劑或增強聚合物如纖維素、澱粉、pullulan、聚乙烯吡咯烷酮、及其衍生物和其混合物的情況下可在底物上形成有效的薄膜。這種纖維素的實例包括，但不限於羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素及其混合物。「大量缺少」是指小於1％，例如小於0.5％或小於0.1％或約0.01％-約1％，基於成膜組合物的總重量。在塗層中大量缺少這種成膜劑和增強聚合物有益地改進塗層迅速釋放用其塗布的活性物質的能力。在其中控釋、長期釋放、延遲釋放、或持續釋放重要的實施方案中，可向塗層中加入用量為約5％-約95％，例如約20％-約75％的這種成膜劑或聚合物，基於塗層組合物的總重量。
此處通過例舉恰當地公開的本發明可在缺少此處所具體公開的任何組分、成分或步驟的情況下進行。以下列出一些實施例以進一步闡述本發明的本質和實施本發明的方式。然而，不應當認為將本發明限制到其細節。
實施例1.sucralose的成膜性能分析製備10％的sucralose水溶液，然後傾入3英尺的玻璃Petri盤中，使得溶液在其中約2mm深。接著在70℃的烘箱中乾燥該溶液約6小時。所得乾燥材料與玻璃盤相粘附，但不可能以膜的形式剝離。當刮擦時該材料也已弄碎。這些結果表明sucralose單獨不能形成具有可接受物理性能如拉伸強度、塑性、硬度的薄膜。
2.Sucralose-角叉菜膠溶液的製備如下製備具有以下所列出組分的浸漬溶液。
浸漬溶液成分純水 100g氯化鉀晶體 0.400gk-角叉菜膠*1.000gSucralose**10.00gFDC紅No.40 0.090g二氧化鈦 0.500g*k-角叉菜膠是「GP-911NF」等級，獲自FMC公司**Sucralose獲自McNeil Specialty Products Company使用研缽和研杵預混合Sucralose和k-角叉菜膠。
在一個獨立的容器中，在75℃和攪拌下向水中加入氯化鉀直到氯化鉀完全溶解在其中。在將所得溶液溫度升高到90℃後，使用帶有螺旋槳葉的電子混合器(Jankeand Kunkel，IKALabortechnik，Staufen，德國)，在約700rpm的速率下，在攪拌的同時向其中逐滴加入Sucralose和k-角叉菜膠的預混合物，直到均勻。在停止混合後，接著冷卻溶液。在約50℃的溫度下，溶液開始膠凝。再次加熱溶液到80℃的溫度後，在600rpm的混合下向其中加入紅色No.40和二氧化鈦直到均勻，然後通過淺盤循環該溶液並加熱以維持60℃的溫度。
將部分上述溶液傾入到3英尺的鋁盤內，使得溶液在盤中深約2mm。接著在70℃的烘箱中乾燥該樣品約6小時。所得乾燥溶液材料與玻璃盤相粘附，並以直徑約2英尺的內聚圓形膜形式被剝離(在某種程度的收縮後)薄膜具有可接受的拉伸強度、硬度和塑性以及例如驚奇地高的透明度。
3.Sucralose-角叉菜膠溶液的製備如下製備具有以下所列出組分的浸漬溶液。
浸漬溶液成分純水 90g氯化鉀晶體0.350gk-角叉菜膠*0.500gSucralose**15.00g
黃色分散液***0.090g*k-角叉菜膠是「GP-911NF」等級，獲自FMC公司**Sucralose獲自McNeil Specialty Products Company***黃色分散液是獲自Colorcon，Inc的「Opatint」No.DD2125。
使用研缽和研杵預混合Sucralose和k-角叉菜膠。
在一個獨立的容器中，在80℃和攪拌下向水中加入氯化鉀直到氯化鉀完全溶解在其中。在保持恆溫的同時，使用實施例2的混合物，在約8000rpm的速率下，在攪拌的同時向其中逐滴加入Sucralose和k-角叉菜膠的預混合物。在恆定的混合下向其中加入黃色分散液直到均勻。然後在維持恆溫的同時，通過淺的容器循環所得溶液。
4.用Sucralose-角叉菜膠分散液浸塗底物根據美國專利No.6214380(實施例1，步驟A-H)(再次引入其作為參考)中公開的方法製備亞塗布的醋氨酚caplet，在60℃的溫度下，將其手工浸漬在實施例2製備的溶液中，然後在環境條件下乾燥塗布的caplet10分鐘。
所得乾燥的浸漬片劑擁有硬而不發粘的塗層，塗層具有高光澤、光滑的表面和均勻的顏色分布。肉眼觀察不到氣泡。片劑邊緣也被完全覆蓋。
5.用Sucralose-角叉菜膠分散液浸塗底物用額外的亞塗布的醋氨酚caplet重複實施例4中列出的步驟，但使用實施例3中製備的溶液。
所得乾燥的浸漬片劑擁有硬而不發粘的塗層，相對於用實施例2的溶液塗布的caplet的光澤，該塗層具有較低的光澤，乾燥的浸漬片劑擁有光滑的表面和均勻的顏色分布。肉眼觀察不到氣泡。片劑邊緣也被完全覆蓋。
6.Sucralose-角叉菜膠分散液的製備，和用其塗布的片劑如下製備具有以下所列出組分的浸漬溶液。
浸漬溶液成分純水 890.5g氯化鉀晶體4gk-角叉菜膠*5gSucralose**100g黃色No.10染料(FDC) 0.5g
*k-角叉菜膠是「GP-911NF」等級，獲自FMC公司**Sucralose獲自McNeil Specialty Products Company使用研缽和研杵預混合Sucralose和 k-角叉菜膠。
在一個獨立的容器中，在80℃向水中加入氯化鉀，並緩慢混合直到氯化鉀完全溶解在其中。然後使用實施例2的電子混合器，在劇烈攪拌(約700rpm)下，向氯化鉀溶液中加入Sucralose-角叉菜膠混合物。所得混合物形成均勻的分散液，沒有結塊。在冷卻混合物的同時，在連續的混合下加入黃色No.10染料。然後在維持約62℃的恆溫下，通過淺的容器循環該溶液(使用蠕動泵，以60g/min的速率)。
然後用額外的亞塗布的醋氨酚caplet重複實施例4中列出的浸漬步驟，但使用該實施例中製備的溶液。
所得乾燥的浸漬片劑擁有硬而不發粘的塗層、光滑的表面和均勻的顏色分布。片劑邊緣也被完全覆蓋。
7.Sucralose-l/k-角叉菜膠(混合物)分散液的製備，和用其塗布的片劑如下製備具有以下所列出組分的浸漬溶液。
浸漬溶液成分純水 890.5g氯化鉀晶體 2g氯化鈣晶體 1.5gk-角叉菜膠*5gl-角叉菜膠***5gSucralose**100g黃色No.10染料(FDC)0.5g*k-角叉菜膠是「GP-911NF」等級，獲自FMC公司**Sucralose獲自McNeil Specialty Products Company***l-角叉菜膠是「GP-379NF」海洋膠體等級，獲自FMC公司。
根據實施例6中所述的方式，由上述成分製備浸塗溶液。然後用額外的亞塗布的醋氨酚caplet重複實施例4中列出的浸漬步驟，但使用該實施例中製備的溶液。該浸漬方法導致每一片劑的重量增加約80mg(40mg/半片)。
實施例8)塗布的片劑的表面光澤測量使用獲自TriCor Systems Inc.(Elgin，IL)的商品名為「Tri-Cor Model805A/806H Surface Analysis System」的儀器，並通常根據「TriCor SystemsWGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual」(1996)(在此引入其作為參考)中所述的步驟測試實施例4製造的一塊片劑和實施例5製造的一塊其它片劑的表面光澤。
該儀器使用CCD照相檢測器，使用平面散射光源，將參考標準與片劑樣品比較，並以60度入射角測試平均光澤值。在此操作過程中，儀器產生灰度圖像，其中較亮象素的出現表明在該給定位置處存在更好的光澤。
該儀器還使用軟體，所述軟體使用族方法定量表示光澤，即類似亮度的象素分組在一起用於加權目的。
由用戶規定「最大百分比」或「理想百分比」的設定值(亦稱為「樣品組百分比」)，以表徵高於閾值的最亮象素部分，該部分被認為是一組並加權平均在該組內。此處所使用的「閾值」定義為最大光澤值，該值不包括在平均光澤值的計算中。因此，背景或樣品的非光澤區域排除在平均光澤值的計算之外。使用K.Fegley和C.Vesey在「The Effect of Tablet Shape on the Perception of High GlossFilm Coating Systems」(在2002年3月18日的www.colorcon.com中可獲得該文獻，此處引入其作為參考)中公開的方法，以便使因不同片劑形狀導致的結果最小以及報導可與工業上互相比較的度量標準(選擇50％樣品組設定值作為設定值，它最接近片劑表面粗糙度測量的類似值)。
在使用校正參考板(190-228；294度標準；無屏蔽(mask)、旋轉0，深度為0)進行初始校正儀器之後，使用獲自McNEIL-PPC，Inc.商品名為「Extra StrengthTylenol Gelcaps」的凝膠塗布的caplet進行標準表面的光澤測量。然後確定這種凝膠塗布的caplet樣品112的平均光澤值，同時使用25mm的全視野屏蔽(190-280)並將儀器調節到下述設定值旋轉0深度0.25英寸光澤閾值95最大百分比50％折射指數1.57測量到參考標準的平均表面光澤值為269。然後根據相同的步驟獨立地測試各塗布片劑樣品。
根據實施例4的方法製備的2-片劑樣品的片劑表面光澤為211光澤單位。
同樣根據相同的步驟測試其它商購的凝膠塗布的片劑的其餘樣品，並與相同的標準進行比較。結果概述於下表L。
表L商購的塗布片劑的光澤值
*獲自McNEIL-PPC，Inc.
**獲自Bristol-Myers，Squibb，Inc。
該實施例表明用本發明組合物塗布的片劑具有高的表面光澤值(如在該實施例中為211光澤單位)，可與商購的明膠塗布的片劑擁有的表面光澤值相媲美。相反，典型的噴塗膜具有顯著較低的表面光澤，如在該實施例中為119-125光澤單位。
權利要求
1.一種由下述物質組成的成膜組合物a)角叉菜膠b) sucralose。
2.權利要求1的組合物，其中組合物基本上沒有成膜劑或增強聚合物。
3.權利要求1的組合物，其中組合物由下述物質組成a)約0.5％-約20％的角叉菜膠；和b)約75％-約99.5％的sucralose。
4.權利要求1的組合物，其中角叉菜膠是k-角叉菜膠。
5.一種含外部塗層的藥物劑型，所述外部塗層包括權利要求1的組合物。
6.權利要求5的藥物劑型，其中第二外部塗層用肉眼可與第一塗層相區別。
7.一種含核的藥物劑型，亞塗層基本上覆蓋所述核和外部塗層基本上覆蓋所述亞塗層，其中外部塗層由權利要求1的組合物組成。
8.表面光澤至少約150光澤單位的權利要求1的劑型。
9.權利要求5的藥物劑型，其含有效量的藥物活性成分，其中所述劑型滿足USP溶解要求，用於所述藥物活性成分的迅速釋放。
10.一種製備塗布片劑的方法，其包括用由權利要求1的組合物和溶劑組成的含水分散液浸塗片劑。
全文摘要
底物用的水溶性無明膠浸漬塗層包括水凝膠如角叉菜膠和sucralose。
文檔編號A61K9/28GK1411804SQ0214702
公開日2003年4月23日 申請日期2002年9月28日 優先權日2001年9月28日
發明者C·E·西姆查克 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司