一種具有抗癌活性的多甲氧基黃酮衍生物、藥物組合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-05-14 15:28:31

專利名稱：一種具有抗癌活性的多甲氧基黃酮衍生物、藥物組合物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，涉及一種具有抗癌作用的多甲氧基黃酮衍生物，本發明還涉及含有該衍生物的藥物組合物，以及它的製備方法和在製藥中的應用。
背景技術：
多甲氧基黃酮存在於多種天然植物中，具有較高的藥用價值。
近年研究發現多甲氧基黃酮有抗癌作用，其中3′，4′，5，6，7-五甲氧基黃酮或4′，5，6，7，8-異五甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮或它們的混合物有抑制腫瘤細胞生長的作用，但是，這些化合物的藥效不佳和毒副作用限定了在臨床上推廣使用。而它們經過結構修飾的部分衍生物亦有抑制作用，且藥效增加毒副作用降低。

發明內容
本發明的目的是提供一種抗癌活性更高、副作用少的多甲氧基黃酮衍生物。
本發明的另一個目的是提供含有上述衍生物的藥物組合物。
本發明還有一個目的是提供上述衍生物的製備方法。
本發明再有一個目的是提供上述衍生物在製藥中的應用。
本發明的目的是通過下列技術措施實現的一種多甲氧基黃酮衍生物，該衍生物是結構式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在藥學上可接受的鈉鹽、鉀鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、滷素化合物或酯類化合物
其中R1是磺酸基、磺醯氨基(SO2-NH2)、甲氨磺醯基(SO2-NHCH3)、二甲氨磺醯基[SO2-N(CH3)2]、 或 哌啶磺醯基 吡咯烷磺醯基 哌嗪磺醯基；R2是H、羥基、滷素、低烴氧基、低烷基、低鏈烯基或糖基，或者R2與R1相同。
所述的多甲氧基黃酮衍生物，其中低烴氧基、低烷基或低鏈烯基的碳原子數為1～10；糖基為單糖基、雙糖基或多糖基。
所述的多甲氧基黃酮衍生物與藥學上允許的輔料組成的藥物組合物，可以將通式(I)～(IV)任一所示的化合物或其藥學上可接受的鈉鹽、鉀鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、滷素化合物或酯類化合物單獨或者相互之間任意比例的混合，作為抗癌藥物的活性成分，與藥學上允許的載體和/或賦形劑製成藥物組合物，這些載體和賦形劑可包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、穩定劑、乳化劑、促滲劑等。
所述的藥物組合物，其劑型為藥劑學上允許的任意劑型，優選為注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、噴霧劑、滴丸劑、軟膏劑、凝膠劑、軟膠囊、分散片或口含片。
所述的多甲氧基黃酮衍生物的製備方法，包括如下步驟a.製備多甲氧基黃酮將柑桔果實或柑桔皮粉碎，用水或有機溶劑提取，提取液過濾，濃縮，濃縮液上柱層析，洗脫，再重結晶純化，得到多甲氧基黃酮；或者採用化學全合成或半合成的多甲氧基黃酮；或直接購買市售的多甲氧基黃酮；b.製備含磺醯基的多甲氧基黃酮將上述得到的多甲氧基黃酮加入容器，加入適量氯磺酸，攪拌反應，過濾析出的結晶，結晶用醋酸乙酯洗淨，水層再用醋酸乙酯抽提，合併醋酸乙酯抽提液減壓濃縮、乾燥，得到的固體產物與上述結晶合併，用柱層析分離，石油醚-醋酸乙酯(優選3∶1～1∶3)梯度洗脫，洗脫液減壓濃縮、乾燥、重結晶，得到含磺醯基的多甲氧基黃酮；c.合成目標產物將上述含磺醯基的多甲氧基黃酮置於容器中，加入適量氨水、吡咯烷、哌啶或哌嗪攪拌，將反應物倒入冰水中，攪拌，過濾，濾液蒸乾，得固體物，再溶解，重結晶，即得目標產物。
所述的多甲氧基黃酮衍生物的製備方法，其中步驟a中提取、分離、洗脫、濃縮、純化所用的有機溶劑是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚或丙酮中的一種或多種。
所述的多甲氧基黃酮衍生物的製備方法，其中層析柱採用矽膠柱、氧化鋁柱、聚醯胺柱或大孔樹脂柱中的一種或幾種聯合使用。
所述的多甲氧基黃酮衍生物的製備方法，其中多甲氧基黃酮是4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7-五甲氧基黃酮。
所述的多甲氧基黃酮衍生物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
本發明所用黃酮類化合物的特別實例見下3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮的衍生物為2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮2′-甲氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮2′-二甲氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮2′-1-哌啶磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮2′-1-吡咯磺醯基-4′，5，5′，6，7，8--六甲氧基黃酮2′-1-哌嗪磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮的衍生物為2′-氨磺醯基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-甲氨磺醯基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-二甲氨磺醯基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-1-哌啶磺醯基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-1-吡咯磺醯基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-1-哌嗪磺醯基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮
4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮的衍生物為3′-氨磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-甲氨磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-二甲氨磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-1-哌啶磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-1-吡咯磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-1-哌嗪磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′，4′，5，6，7-異五甲氧基黃酮的衍生物為2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-甲氨磺醯基-4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-二甲氨磺醯基-4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-1-哌啶磺醯基-4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-1-吡咯磺醯基-4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-1-哌嗪磺醯基-4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮本發明的有益效果本發明提供的多甲氧基黃酮衍生物具有抗癌活性，副作用小，其製備方法簡單易行，成本低，本發明提供的衍生物可用於製備抗腫瘤藥物。
一、本發明衍生物的生物活性實驗採用HL-60人白血病細胞株、BGC-823人胃癌細胞株、Hela人宮頸癌細胞株，用10％胎牛血清的RPIM-1640培養基(每毫升含100毫克青黴素和100毫克鏈黴素)傳代，在動物細胞培養箱中培養。
1.癌細胞株HL-60人白血病測試方法四甲基偶氮唑鹽(MTT)法實驗藥品2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮實驗方法接種HL-60細胞7×103/孔，每個濃度設3個復孔，200μl/孔。加入不同濃度的試驗藥品(0.4、0.2、0.1、0.05mg/ml)10μl/孔，終濃度分別為20、10、5、2.5μg/ml。以培養液為陰性對照，陽性對照為5氟脲嘧啶(5-Fu)(終濃度15μg/ml)，同時與3′，4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮(10μg/ml)作為修飾前對照組進行比較。將板置於37℃、5％CO2培養箱孵育，分別於24、48、72h取出細胞，加0.5％MTT 10μl/孔，4h後離心、棄上清，加入二甲基亞碸150μl/孔。酶標檢測儀測定每孔的A570值，取3孔的平均值，做生長曲線。依據公式(1-實驗組A570/對照組A570×100％)計算各濃度的抑制率。
結果各濃度試驗藥品在不同時間對HL-60細胞的抑制率見表1。取3孔的平均值，做生長曲線，如圖1所示。試驗藥品各濃度組對兩種細胞的抑制作用與模型對照組比較均有顯著差異(P＜0.01)，2.5μg/ml時即對細胞增殖有明顯抑制效果。在同一濃度，試驗藥品對細胞的抑制率隨作用時間的延長而升高，結構修飾後的衍生物對細胞的抑制率明顯高於修飾前的底物。
表1 不同濃度的樣品作用不同時間對H L-60細胞的抑制率

2.癌細胞株BGC-823人胃癌測試方法SRB法實驗藥品2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮實驗方法擴增B G C-823細胞，以P B S調節細胞濃度為1×107ml-1，腋下接種BABL/C純系雄性裸鼠25隻，0.2ml/只。24h後隨機分5組，每組5隻給藥組低、中、高(12.5、25、50mg/kg/d)三個劑量組、陽性對照組(CTX，ig，2mg/kg/d)、模型對照組(1％羧甲基纖維素鈉溶液)。每日灌胃給藥1次，200μL/只，至模型組腫瘤約有1g重後處死，連續17d。計算抑瘤率，抑瘤率＝(1-實驗組平均瘤重/模型組平均瘤重)×100％。
結果給藥17d後，給藥組各劑量組均表現出顯著抑制BGC-823細胞生長的作用。與模型對照組比有極顯著差異(P＜0.01)；與陽性對照環磷醯胺(CTX)組比作用相近(P＞0.05)，見表2。
表2 對BGC-823細胞生長的抑制作用(x±s，n＝5)


與模型對照組比較*P＜0.013.癌細胞株HL-60人白血病測試方法四甲基偶氮唑鹽(MTT)法實驗藥品2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮3′-氨磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮(1∶1)的混合物實驗方法同前1，結果見表3。
表3 不同濃度的樣品作用不同時間對HL-60細胞的抑制率

4.癌細胞株Hela人宮頸癌測試方法四甲基偶氮唑鹽(MTT)法實驗藥品2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮實驗方法同前1藥物濃度5μg/ml，10μg/ml結果細胞增殖抑制率71％，82％。
二、本發明衍生物的毒理學實驗實驗藥品2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮給藥方式口服結果小鼠口服給藥LD50大於6g/Kg；Beagle犬口服給藥LD50大於6g/Kg；而修飾前的底物3′，4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮小鼠與Beagle犬口服給藥的LD50均小於5g/Kg。
以上實驗數據均由2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮得到，但不僅限於這一化合物，其它所有衍生物均能得出相似結果。


圖1本發明衍生物對HL-60體外生長的抑制作用。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明作進一步的闡述，但不對本發明作任何限制。
本發明實施例中所採用的方法如果沒有給出具體的操作條件或操作步驟的，其相應技術是本領域普通技術人員所公知的，或者按照材料提供商所建議的條件及方法進行。
實施例12′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成。
3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮(800mg)加入三頸燒瓶，置冰浴中，加攪拌，點滴加入HSO3Cl液40ml，攪拌反應4小時，控制反應溫度在5℃以下，反應結束後，將反應物放冰箱(2～8℃)過夜後，將反應液倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾析出的結晶，結晶用醋酸乙酯洗淨，水層再用醋酸乙酯抽提，合併醋酸乙酯減壓濃縮乾燥，生成的固體產物與上述結晶合併，用石油醚溶解，上矽膠柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脫，接第二流份減壓濃縮乾燥，重結晶，得2′-磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮489mg。將獲得的2′-磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮489mg置入培養皿中，加入等克分子數的氨水(NH3)攪拌30分鐘，將反應物倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾得水液，蒸乾，得固體物，用熱水重結晶，再用乙醇重結晶，得目標產物2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮338mg，產率33％。
實施例22′-氨磺醯基-3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮衍生物的合成。
將3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮黃酮(1.02g)加入圓底燒瓶，滴加入HSO3Cl液30ml，常溫攪拌反應12小時，反應結束後，將反應液倒入冰水中，用醋酸乙酯萃取5次，合併醋酸乙酯減壓濃縮，得固體物，用石油醚溶解，上氧化鋁柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(1∶2)洗脫，收集第二餾分減壓濃縮乾燥，所得固體物用乙醚重結晶，得中間體(2′-磺醯氯-3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮)0.82g。
將中間體0.5g置入圓底燒瓶，加二氯甲烷10ml溶解，攪拌滴加氨水(NH3)2ml，加季銨鹽催化劑(四乙基氯化銨)反應4小時，將反應液倒入冰水中，用氯仿萃取3次，合併氯仿減壓濃縮，得固體物，重結晶，即得2′-氨磺醯基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮0.4g。
實施例33′-氨磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮的合成。
3′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮(800mg)加入三頸燒瓶，置冰浴中，加攪拌，點滴加入HSO3Cl液40ml，攪拌反應4小時，控制反應溫度在5℃以下，反應結束後，將反應物放冰箱(2～8℃)過夜後，將反應液倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾析出的結晶，結晶用醋酸乙酯洗淨，水層再用醋酸乙酯抽提，合併醋酸乙酯液減壓濃縮乾燥，生成的固體產物與上述結晶合併，用石油醚溶解，上矽膠柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脫，接第二流份減壓濃縮乾燥，重結晶，得3′-磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮505mg。將所得的3′-磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮505mg置入培養皿中，加等克分子數的氨水(NH3)攪拌30分鐘，將反應物倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾得水液，蒸乾，得固體物，用熱水重結晶，再用乙醇重結晶，得目標產物3′-氨磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮420mg，產率40％。
實施例42′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成。
3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮(1g)加入30ml氯仿溶解，常溫下滴加0.2mlHSO3Cl(控制反應物為等克分子，滴加速度，使反應溫度不超過60℃)，滴加後產生氯化氫氣體，當反應產生的氯化氫氣體停止時，再反應4h，將反應液緩緩加入等體積的蒸餾水中，立刻加入飽和氯化鈉溶液，析出磺酸鈉結晶，用飽和氯化鈉溶液與蒸餾水洗滌結晶，得純淨的目標產物2′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮。
實施例52′-1-哌啶磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮(800mg)加入三頸燒瓶，置冰浴中，加攪拌，點滴加入HSO3Cl液40ml，攪拌反應4小時，控制反應溫度在5℃以下，反應結束後，將反應物放冰箱(2～8℃)過夜後，將反應液倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾析出的結晶，結晶用醋酸乙酯洗淨，水層再用醋酸乙酯抽提，合併醋酸乙酯減壓濃縮乾燥，生成的固體產物與上述結晶合併，用石油醚溶解，上矽膠柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脫，接第二流份減壓濃縮乾燥，重結晶，得2′-磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮489mg。將所得的2′-磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮489mg加入三頸燒瓶中，加氯仿10ml，哌啶2ml攪拌3小時，將反應物倒入冰水中，攪拌10分鐘，用氯仿萃取3次，每次10ml，合併萃取液，減壓濃縮得固體物，再用醋酸乙酯重結晶，得目標產物2′-1-哌啶磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮364mg。
實施例62′-磺醯氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成。
取3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮0.5g，加氯仿15ml，常溫室加入HSO3Cl 1ml，反應12h，傾入冰水中，用氯仿提取5次，合併氯仿提取液，減壓濃縮乾燥，生成的固體產物用石油醚溶解，上氧化鋁柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脫，接第二流份減壓濃縮乾燥，重結晶，得2′-磺醯氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮。
實施例72′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成。
將2′-磺醯氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮0.2g溶於20ml乙醇中，在滴液漏鬥中滴加25％的NaOH溶液，使反應呈弱鹼性反應，得目標產物2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮。
實施例82′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮5g丙二醇10ml注射用水 1000ml製備方法將2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮溶於丙二醇水溶液中，按注射液常規製備工藝製成注射液。
實施例9處方2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮100g微晶纖維素 30g澱粉60g羥甲基澱粉鈉20g硬脂酸鎂0.5g製備方法根據處方取上述物質按片劑常規製備工藝製成片劑1000片。
實施例10處方2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮5g
聚乙二醇400020g聚乙二醇600015g製備方法取處方量的聚乙醇4000與6000，水浴加熱溶解，控制溫度在90℃左右保溫，取處方量的2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮粉碎過80目篩，加入上述熔融的混合溶液中，攪拌使溶解至澄清。以液體石蠟為冷凝液，冰鹽水控制冷凝液溫度在5℃左右，將藥液滴入冷凝液中，製成滴丸1000粒。
實施例11處方2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮50g3′-氨磺醯基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮 50g甘露醇225g預膠化澱粉200g微晶纖維素(RC型) 75g阿司帕坦 2.5g1％羥丙甲纖維素醇水(60∶40)溶液 適量製備方法按處方先將兩種黃酮類衍生物充分混勻，再加入上述輔料，混勻，用1％羥丙甲纖維素醇水(60∶40)溶液潤溼制軟材，過28目篩制粒，60℃烘2小時後，取出，過28目篩整粒，製成顆粒1000袋。
實施例12處方2′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮 2g葡萄糖50g注射用水 1000ml製備方法按處方取2′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮、葡萄糖用800ml注射用水溶解，活性碳脫色，補充注射用水至全量，100ml/瓶灌裝，滅菌，按大輸液常規工藝製成葡萄糖注射。
實施例132′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮15gβ-環糊精 150g
注射用水 2000ml製備方法按處方取β-環糊精加注射用水1600ml溶解，加入2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮，加熱攪拌使完全溶解，加入活性碳加熱攪拌脫色，過濾脫碳，精濾，補充注射用水至全量，2ml/支灌裝，入冷凍乾燥箱凍幹，按常規工藝製成凍乾粉針1000支。
實施例14處方2′-氨磺醯基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮5g2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮5g2′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮 5g乳糖 80g糊精 80g微晶纖維素25g製備方法按處方取上述原輔料混合均勻，按常規法製成膠囊1000粒。
實施例15多甲氧基黃酮的提取福建永春蘆柑皮500g粉碎，加95％乙醇1000ml提取兩次，提取液合併過濾，減壓濃縮，濃縮液用200ml石油醚提取三次，提取液合併，減壓濃縮，得多甲氧基黃酮混合物15g。用高效液相色譜儀進行定量分析，樣品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮14.3％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮10.5％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮8.4％。
實施例16多甲氧基黃酮的提取福建永春蘆柑皮500g粉碎，加甲醇1000ml提取兩次，提取液合併過濾，減壓濃縮，濃縮液用200ml石油醚提取三次，提取液合併，減壓濃縮，得多甲氧基黃酮混合物13g。用高效液相色譜儀進行定量分析，樣品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮11.4％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮13.2％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮10.8％。
實施例17多甲氧基黃酮的提取福建永春蘆柑300g榨汁，汁液加入醋酸乙酯400ml和石油醚800ml混合，劇烈振搖10分鐘，離心分離，棄去水相，有機相減壓濃縮，得多甲氧基黃酮混合物8g。用高效液相色譜儀進行定量分析，樣品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮9.8％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮11.6％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮15.1％。
權利要求
1.一種多甲氧基黃酮衍生物，其特徵在於該衍生物是結構式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在藥學上可接受的鈉鹽、鉀鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、滷素化合物或酯類化合物 其中R1是磺酸基、磺醯氨基、甲氨磺醯基、二甲氨磺醯基、 哌啶磺醯基 吡咯烷磺醯基 哌嗪磺醯基；R2是H、羥基、滷素、低烴氧基、低烷基、低鏈烯基或糖基，或者R2與R1相同。
2.根據權利要求1所述的多甲氧基黃酮衍生物，其特徵在於低烴氧基、低烷基或低鏈烯基的碳原子數為1～10；糖基為單糖基、雙糖基或多糖基。
3.權利要求1所述的多甲氧基黃酮衍生物與藥學上允許的輔料組成的藥物組合物。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其劑型為藥劑學上允許的任意劑型。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其劑型為注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、噴霧劑、滴丸劑、軟膏劑、凝膠劑、軟膠囊、分散片或口含片。
6.權利要求1所述的多甲氧基黃酮衍生物的製備方法，包括如下步驟a.製備多甲氧基黃酮將柑桔果實或柑桔皮粉碎，用水或有機溶劑提取，提取液過濾，濃縮，濃縮液上柱層析，洗脫，再重結晶純化，得到多甲氧基黃酮；或者採用化學全合成或半合成的多甲氧基黃酮；或直接購買市售的多甲氧基黃酮；b.製備含磺醯基的多甲氧基黃酮將上述得到的多甲氧基黃酮加入容器，加入適量氯磺酸，攪拌反應，過濾析出的結晶，結晶用醋酸乙酯洗淨，水層再用醋酸乙酯抽提，合併醋酸乙酯抽提液減壓濃縮、乾燥，得到的固體產物與上述結晶合併，用柱層析分離，石油醚-醋酸乙酯梯度洗脫，洗脫液減壓濃縮、乾燥、重結晶，得到含磺醯基的多甲氧基黃酮；c.合成目標產物將上述含磺醯基的多甲氧基黃酮置於容器中，加入適量氨水、吡咯烷、哌啶或哌嗪攪拌，將反應物倒入冰水中，攪拌，過濾，濾液蒸乾，得固體物，再溶解，重結晶，即得目標產物。
7.根據權利要求6所述的多甲氧基黃酮衍生物的製備方法，其特徵在於步驟a中提取、分離、洗脫、濃縮、純化所用的有機溶劑是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚或丙酮中的一種或多種。
8.根據權利要求6所述的多甲氧基黃酮衍生物的製備方法，其特徵在於層析柱採用矽膠柱、氧化鋁柱、聚醯胺柱或大孔樹脂柱中的一種或幾種聯合使用。
9.根據權利要求6所述的多甲氧基黃酮衍生物的製備方法，其特徵在於多甲氧基黃酮是4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7-五甲氧基黃酮。
10.權利要求1所述的多甲氧基黃酮衍生物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種具有抗癌活性的多甲氧基黃酮衍生物、藥物組合物及其製備方法和應用。該衍生物是結構式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在藥學上可接受的鈉鹽、鉀鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、滷素化合物或酯類化合物；該衍生物具有較好的抗癌活性，且副作用小，其製備方法簡單易行，成本低，本發明提供的衍生物可用於製備抗腫瘤藥物。
文檔編號A61K9/08GK1803788SQ20061003794
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月24日 優先權日2006年1月24日
發明者郭萍, 周自桂, 董雲發, 李兆龍, 郭彥飛, 潘毅, 李玉峰, 卜清明 申請人:郭萍