製備3－(氨基)－3－環丁基甲基－2－羥基－丙醯胺或其鹽的方法和中間體的製作方法
2023-05-15 01:59:36
專利名稱：製備3－(氨基)－3－環丁基甲基－2－羥基－丙醯胺或其鹽的方法和中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於製備具有如下結構(式I)或其鹽的3-(氨基)-3-環丁基甲基-2-羥基-丙醯胺或其鹽的方法和中間體 背景技術3-(氨基)-3-環丁基甲基-2-羥基-丙醯胺在2001年7月19日申請的US專利申請系列號09/908,955和2002年1月18日申請的10/052,386中公開，它們列為本文參考文獻。
式I化合物是用於製備具有如下結構的C型肝炎(「HCV」)蛋白酶抑制劑(1R，2S，5S)-3-氮雜雙環[3，1，0]己烷-2-甲醯胺，N-[3-氨基-1-(環丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[1，1-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基的關鍵中間體 在上述專利申請中公開的式Z化合物用於治療C型肝炎和相關疾病，具體地說，式Z化合物是HCV NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶抑制劑。
人們仍然需要合成用於治療或預防或減緩C型肝炎的一種或多種症狀的化合物的方法。
考慮到C型肝炎病毒(「HCV」)蛋白酶抑制劑的重要性，新的，新穎的製備該拮抗劑的方法始終是感興趣的。
發明概述在一項實施方案中，本申請涉及製備式I化合物或其鹽的方法 本發明還涉及在製備式I化合物過程中製備的某些中間體化合物。
製備式I化合物的方法包括(1)烷基化和脫保護式II化合物以得到式III化合物 其中R表示烷基或取代烷基；(2)用保護基團(P)保護式III化合物以得到式IV化合物 (3)還原式IV化合物以得到式V化合物
(4)氧化式V化合物以得到式VI化合物 (5)使式VI化合物與 反應以得到式VII化合物 (6)水合式VII化合物以得到式VIII化合物 和；(7)脫保護式VIII化合物以得到式I化合物 或其鹽。
本發明的製備式I化合物的方法具有若干優點它更適合於規模生產，是更加成本有效的。
發明描述如上和整個說明書中使用的如下術語應理解為具有如下含義，除非另有說明「烷基」是指脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，在鏈中含有約1-約20個碳原子。優選的烷基在鏈中含有約1-約12個碳原子，更優選的烷基在鏈中含有約1-約6個碳原子。支鏈是指連接線性烷基鏈的一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。「低級烷基」是指在鏈中含有約1-約6個碳原子的基團，它可以是直鏈或支鏈的。術語「取代烷基」是指烷基，它可被一個或多個取代基取代的烷基，取代基可以是相同或不同的，每個取代基分別選自滷代、烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適烷基的非限制實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基和三氟甲基。
「滷代」是指氟代、氯代、溴代或碘代，優選氟代、氯代或溴代，更優選氟代和氯代。
「滷素」是指氟、氯、溴或碘，優選氟、氯或溴，更優選氟和氯。
「烷氧基」是指烷基-O-基團，其中烷基是如上所述的，合適烷氧基的非限制實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。連接母體部分的鍵是通過醚氧。
「烷硫基」是指烷基-S-烷基，其中烷基是如上所述的。合適烷硫基的非限制實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基，連接母體部分的鍵是通過硫。
術語「任選取代的」是指用特定基團、基或部分任選取代。
用於本文的術語「組合物」用來包含以特定數量含有特定成份的產物以及由以特定數量的特定成份混合直接或間接得到的任何產物。
「溶劑化物」是指本發明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理結合。該物理結合包含變化程度的離子和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物將能夠分離，例如當一種或多種溶劑分子加入結晶固體的晶格中時。「溶劑化物」包括溶液相和不溶解溶劑化物，合適溶劑化物的非限制實例包括乙醇化物、甲醇化物等。「水合物」是溶劑化物，其中溶劑分子是水。
在一項實施方案中，本發明涉及製備式I化合物的方法，本發明的方法在如下方案I中示意說明方案I 或其鹽。
R表示烷基或取代烷基，烷基的非限制實例是(C1-C12)烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷基。
P是保護基團，適用於本發明實踐的N-保護基團的實例包括烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO(其中Y是滷素)、苄氧基羰基、三苯甲遊基、新戊醯基氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(對甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(對甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亞磺醯基、甲基氨基甲酸酯、2-三甲基甲矽烷基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(「t-Boc」)、環丁基氨基甲酸酯、1-甲基環丁基氨基甲酸酯、金剛烷基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、4，5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮、苄基氨基甲酸酯、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯和S-苄基氨基甲酸酯。
優選的N-保護基團的實例包括甲基氨基甲酸酯、2-三甲基甲矽烷基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(「t-Boc」)、環丁基氨基甲酸酯、1-甲基環丁基氨基甲酸酯、金剛烷基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、S-苄基氨基甲酸酯，更優選t-Boc。
步驟1在約-20℃-約70℃，優選約0℃-約50℃，更優選約20℃-約30℃的溫度下，向35.0kg(131mol)式II化合物在合適溶劑中的溶液中加入合適的鹼。可使用的合適鹼的非限制實例包括金屬氫化物、烷基鋰和金屬醇鹽，優選的鹼是金屬醇鹽。在金屬醇鹽或金屬氫化物中的金屬可以是鈉、鉀等。醇鹽可含有1-12個碳原子，優選1-6個碳原子，更優選1-4個碳原子。優選金屬醇鹽的實例包括叔丁醇鉀，烷基鋰鹼的實例包括二乙基丙基醯胺鋰和丁基鋰。合適溶劑的非限制實例包括芳香溶劑、烴溶劑和醚溶劑。芳香溶劑的非限制實例包括苯、二甲苯和甲苯，烴溶劑的非限制實例包括戊烷、己烷和庚烷，醚溶劑的非限制實例包括THF、TBME和乙醚。優選溶劑是醚溶劑，例如THF、TBME和乙醚，更優選THF。混合物隨後在約-45℃-約40℃，優選約-25℃-約20℃，更優選約-5℃-約0℃攪拌約1小時或直至反應完成。隨後加入(滷代甲基)環丁烷或(磺酸酯甲基)環丁烷，優選(滷代甲基)環丁烷，更優選(溴甲基)環丁烷。相對於式II化合物，(滷代甲基)環丁烷可通常以約0.2-約10摩爾當量使用，優選約1-約5摩爾當量，更優選約1-約1.5摩爾當量，可使用任何過量的(滷代甲基)環丁烷。混合物隨後在約-20℃-約65℃，優選約0℃-約45℃，更優選約20℃-約25℃的溫度下攪拌24小時或直至反應完成。在此時間後，加入酸的水溶液，可加入的酸的非限制實例包括無機或有機酸，例如硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺醯氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、烷基磺酸等或它們的混合物。優選的酸是無機酸，例如H2SO4、HCl和H3PO4，優選HCl。得到的混合物攪拌2小時或直至反應完成以得到式III化合物。
步驟2將在合適溶劑中的N-保護基團(24.9kg，131mol)加入步驟1的式III化合物，相對於式III化合物，N-保護基團可通常以約0.2-約10摩爾當量使用，優選約1-約5摩爾當量，更優選約1-約1.5摩爾當量。可用於步驟2的合適溶劑的非限制實例包括芳香溶劑、烴溶劑和醚溶劑。優選溶劑是醚溶劑，例如THF、TBME和乙醚，更優選THF。
在加入後，反應混合物調節到約-20℃-約65℃，優選約0℃-約45℃，更優選約20℃-約25℃的溫度，攪拌約4小時或直至反應完成以得到式IV化合物。
步驟3將在合適溶劑中的還原劑溶劑加入步驟2的式IV化合物中。還原劑的非限制實例包括金屬氫化物，例如氫化鋁鋰(LiAlH4)、硼氫化鋰(LiBH4)或硼氫化鈉(NaBH4)。相對於式IV化合物，還原劑可通常以約0.1-約10摩爾當量使用，優選約0.25-約5摩爾當量，更優選約1-約2摩爾當量，可使用任何過量的還原劑。可用於步驟3的合適溶劑的非限制實例包括芳香溶劑、烴溶劑和醚溶劑。優選溶劑是醚溶劑，例如THF、TBME和乙醚，更優選THF。得到的混合物攪拌約6小時或直至反應完成以得到式V化合物。
步驟4向在合適溶劑中的步驟3的式V化合物中緩慢加入能夠將式V的醇基氧化為醛基的氧化劑。優選在氧化劑之前加入一種或多種催化劑和一種鹼，催化劑、鹼和氧化劑的優選組合包括均用作催化劑的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)和金屬溴化物，其中金屬溴化物的金屬可以是Na、K、Li等，用作鹼的碳酸氫鈉和用作氧化劑的次氯酸鈉。相對於式V化合物，氧化劑可通常以約0.2-約10摩爾當量使用，優選約1-約5摩爾當量，更優選約1-約1.5摩爾當量。合適溶劑的非限制實例包括烴溶劑、酯溶劑和芳香溶劑、THF等或它們的混合物。優選溶劑包括酯溶劑，更優選乙酸異丙酯或乙酸乙酯。反應混合物攪拌約30分鐘或直至反應完成以得到式VI化合物。
步驟5向步驟4的式VI化合物中加入相轉移催化劑和氰化物催化劑，例如氰化鉀、氰化鈉等。相轉移催化劑的非限制實例包括碘化四丁基銨、溴化四丁基銨、氯化甲基三癸醯基銨、氯化三乙基苄基銨、四丁基硫酸氫銨、氯化甲基三丁基銨、溴化四苯基鏻、溴化四丁基鏻、PEG-500脫甲基(demethyl)醚、丁基二甘醇二甲醚和二苯並-18-冠-6。丙酮氰醇在約-25℃-約60℃，優選約-5℃-約40℃，更優選約15℃-約20℃的溫度下加入。相對於式VI化合物，丙酮氰醇可通常以約0.2-約10摩爾當量使用，優選約1-約5摩爾當量，更優選約1-約1.5摩爾當量。混合物攪拌約2小時或直至反應完成以得到式VII化合物。
步驟6將在合適溶劑和DMSO中的鹼加入步驟5的式VII化合物中，合適溶劑的實例包括丙酮，合適鹼的非限制實例包括KCO3或NaCO3。反應混合物加熱到約25℃-約105℃，優選約45℃-約85℃，更優選約60℃-約70℃的溫度。隨後在反應混合物中緩慢加入過氧化氫以得到式VIII化合物。水合的其它方法可用於將式VII化合物轉化為式VIII化合物，例如使用MnO4或催化水合的酶。
步驟7向在合適溶劑中的步驟6的式VIII化合物中加入酸，可加入的酸的非限制實例包括無機或有機酸，例如硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、三氟乙酸(TFA)、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺醯氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、烷基磺酸等或它們的混合物。優選的酸包括TFA、H2SO4、HCl和H3PO4，更優選TFA或HCl。在加入酸後，混合物加熱至約0℃-約90℃，優選約20℃-約70℃，更優選約40℃-約50℃的溫度，攪拌約4小時或直至反應完成以得到式I化合物或其鹽。式I化合物的優選鹽如下 提供如下非限制實施例以進一步說明本發明。對本領域技術人員明顯的是可對本發明內容實行許多改進、變化或改變，無論是原料、方法和反應條件。所有這種改進、變化或改變均在本發明的精神和範圍內。
實施例除非另有說明，在如下實施例中如下縮寫具有所述含義MHz＝兆赫NMR＝核磁共振光譜mL＝毫升g＝克THF＝四氫呋喃TFA＝三氟乙酸TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基DMSO＝二甲基亞碸TBME＝叔丁基甲基醚t-Boc＝叔丁基碳酸酯方案1
步驟1在-20℃至-30℃向35.0kg(131mol)(二苯基亞甲基)氨基乙酸乙酯II在158L THF中的溶液中加入17.9kg(160mol)叔丁醇鉀在158L THF中的溶液中。加入後，將混合物溫熱到-5℃至0℃，攪拌1小時，加入18L(162mol)(溴甲基)環丁烷。加完後，混合物進一步溫熱到20℃-25℃，攪拌24小時。在此時間後，加入35L鹽酸(37％，140L水)，得到的混合物攪拌2小時，隨後靜置，分離。有機層用105L水洗滌，合併水層，用280L TBME洗滌兩次。洗滌後，向水層加入175L TBME和52.5kg碳酸鉀在105L水中的溶液。得到的混合物攪拌30分鐘，靜置和分離，水層用175L TBME提取得到含有式III化合物的有機層。
步驟2將步驟1的合併有機層濃縮至140L體積，冷卻到0℃-5℃，加入二叔丁基焦碳酸酯(75％wt，THF溶液)(24.9kg，131mol)。加完後，將混合物溫熱到20℃-25℃，攪拌4小時，用70L水洗滌。有機層經共沸蒸餾乾燥，濃縮至140L體積，冷卻到30℃-35℃得到式IV化合物。
步驟3將硼氫化鋰在THF中的溶液(2.0M)(58.5kg，131mol)加入步驟2式IV化合物中，得到的混合物攪拌6小時，冷卻到15℃-20℃。通過加入17.5kg磷酸二氫鉀在175L水中的溶液停止反應，分離後，水層用105LTBME提取。合併的有機層用水和氯化鈉溶液洗滌，經蒸餾，在有機層中的TBME用庚烷置換，產物由庚烷溶液結晶。過濾和乾燥後，得到13.0kg式V化合物(43％)。
1H NMR400MHz(CDCl3)δ4.7(1H)，3.6(2H)，3.5(1H)，2.8(1H)，2.4(1H)，2.1(2H)，1.9(2H)，1.7(2H)，1.6(2H)和1.5(9H)。
步驟4向100.0g(0.436mole)步驟3的式V化合物和TEMPO(1.0g，6.4mmole)在乙酸乙酯(1.0L)中的溶液中加入在水(500ml)中的溴化鋰(3.0g，34.5mmole)和碳酸氫鈉(30g，0.357mole)。將混合物冷卻到-5℃-5℃，在2小時內加入次氨酸鈉溶液15％(197.3ml，0.436mole)。加完後，反應混合物攪拌30分鐘，反應完成後，加入硫代硫酸鈉(20g，80.6mmole)，隨後分離水層以得到含有式VI化合物的乙酸乙酯層。
步驟5
向步驟4的乙酸乙酯層中加入在水(50ml)中的碘化四丁基銨(1.0g，2.7mmole)和氰化鉀(4.0g，61.4mmole)，在15℃-25℃，加入丙酮氰醇(51.0g，0.599mole)，混合物攪拌2小時。反應完成後，分離水層，有機層用20％氯化鈉溶液(350ml)洗滌，濃縮得到含有式VII化合物的乙酸乙酯層。
步驟6將步驟5的有機層中的乙酸乙酯經蒸餾用DMSO(250ml)置換，加入碳酸鉀(40g，0.289mole)和丙酮(700ml)。混合物在約65℃回流加熱，在回流中，在2小時內加入30％過氧化氫(100ml，0.979mole)。隨後反應混合物回流攪拌3小時，在反應完成後，在35℃-45℃下加入水(800ml)，在加入過程中產物沉澱。將混合物冷卻到0℃-5℃，過濾得到產物，稱為PART1，它主要是RR或SS異構體。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.82(s，1H)，5.64(s，1H)，5.2(m，1H)，4.90(d，J＝8Hz，1H)，4.21(d，J＝1.76Hz，1H)，3.72(m，1H)，2.37(m，1H)，2.07(m，2H)，1.86(m，3H)，1.66(m，3H)，1.43(s，9H)。
通過真空蒸餾除去濾液中的丙酮，加入乙酸乙酯(1.2L)以提取產物。乙酸乙酯提取依次用水洗滌兩次和氯化鈉溶液洗滌一次。通過真空蒸餾除去乙酸乙酯，其餘乙酸乙酯通過真空蒸餾用正丁基乙酸酯置換，產物，PART2由丁基乙酸酯沉澱，經過濾收集。它主要是RS或SR異構體。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ6.87(s，1H)，5.78(s，1H)，5.19(d，J＝7.6Hz，1H)，4.09(d，J＝2.30Hz，1H)，3.72(m，1H)，2.36(m，1H)，2.08(m，2H)，1.88(m，3H)，1.68(m，3H)，1.45(s，9H)。
得到總共80g(67.4％)合併式VIII化合物的PART1和PART2。
步驟7在20℃-25℃，向15.0kg(55.1mol)步驟6的式VIII化合物在135L異丙醇中的混合物中加入30L的在異丙醇中的5-6N鹽酸。加完後，混合物加熱到40℃-50℃，攪拌4小時。在此時間後，混合物冷卻到0℃-5℃，過濾。將溼濾餅乾燥得到10.9kg式I化合物的鹽酸鹽(91％)。
1H NMR400MHz(DMSO)δ4.2和4.0(1H)，3.3和3.1(1H)，2.4(1H)，2.0(2H)，1.8(2H)，和1.6(4H)。
應理解，可對本文描述的實施方案和實施例進行各種改進，因此，上述描述不應構成限制，僅作為優選實施方案的舉例。本領域技術人員將預想在所附權利要求的範圍和精神內的各種改進。
權利要求
1.製備式I化合物的方法， 其包括(1)烷基化和脫保護式II化合物以得到式III化合物 其中R表示烷基或取代烷基；(2)用保護基團(P)保護式III化合物以得到式IV化合物 (3)還原式IV化合物以得到式V化合物 (4)氧化式V化合物以得到式VI化合物 (5)使式VI化合物與 反應以得到式VII化合物 (6)水合式VII化合物以得到式VIII化合物 和；(7)脫保護式VIII化合物以得到式I化合物 或其鹽。
2.權利要求1的方法，其中在步驟1中加入鹼和(滷代甲基)環丁烷。
3.權利要求2的方法，其中所述鹼選自金屬氫化物、烷基鋰和金屬醇鹽，其中在所述金屬醇鹽或所述金屬氫化物中的所述金屬是鈉或鉀。
4.權利要求3的方法，其中所述鹼是叔丁醇鉀。
5.權利要求2的方法，其中所述(滷代甲基)環丁烷是(溴甲基)環丁烷。
6.權利要求2的方法，其還包括加入酸，所述酸選自硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺醯氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽和烷基磺酸。
7.權利要求1的方法，其中在步驟2中的所述保護基團選自烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO，其中Y是滷素、苄氧基羰基、三苯甲遊基、新戊醯基氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(對甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(對甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亞磺醯基、甲基氨基甲酸酯、2-三甲基甲矽烷基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(「t-Boc」)、環丁基氨基甲酸酯、1-甲基環丁基氨基甲酸酯、金剛烷基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、4，5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮、苄基氨基甲酸酯、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯和S-苄基氨基甲酸酯。
8.權利要求8的方法，其中所述保護基團是t-Boc。
9.權利要求1的方法，其中步驟3包括加入還原劑，其選自NaH、CaH2、LiAlH4和硼氫化鋰(LiBH4)。
10.權利要求9的方法，其中所述還原劑是LiBH4。
11.權利要求1的方法，其中步驟4包括加入氧化劑。
12.權利要求11的方法，其中所述氧化劑是次氯酸鈉。
13.權利要求11的方法，其還包括在加入所述氧化劑之前加入一種或多種催化劑和鹼。
14.權利要求13的方法，其中所述鹼是碳酸氫鈉，所述催化劑是TEMPO和金屬溴化物，其中所述金屬選自Na、K和Li。
15.權利要求1的方法，其中步驟5包括加入氰化物催化劑、相轉移催化劑和丙酮氰醇。
16.權利要求15的方法，其中所述含氰化物的催化劑是氰化鉀或氰化鈉。
17.權利要求15的方法，其中所述相轉移催化劑選自碘化四丁基銨、溴化四丁基銨、氯化甲基三癸醯基銨、氯化三乙基苄基銨、四丁基硫酸氫銨、氯化甲基三丁基銨、溴化四苯基鏻、溴化四丁基鏻、PEG-500脫甲基醚、丁基二甘醇二甲醚和二苯並-18-冠-6。
18.權利要求1的方法，其中步驟6包括加入水合催化劑和過氧化氫。
19.權利要求18的方法，其中所述水合催化劑是DMSO或MnO4。
20.權利要求1的方法，其中步驟7還包括加入酸，酸選自硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、三氟乙酸、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺醯氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、烷基磺酸等或它們的混合物。
21.權利要求1的方法，其中在步驟2中化合物1是具有如下結構的鹽酸鹽
22.下式的化合物
23.下式的化合物 RR或SS
24.下式的化合物 SR或RS。
全文摘要
在一項實施方案中，本申請涉及製備式(I)化合物的方法，和涉及在製備式I化合物的方法中製備的某些中間體化合物。
文檔編號C07C231/16GK1805920SQ200480016651
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月15日 優先權日2003年6月17日
發明者M·陳, M·D·格林, F·張 申請人:先靈公司