作為沉默信息調節因子的調節劑的醯胺衍生物的製作方法

2023-05-14 17:00:16

專利名稱：作為沉默信息調節因子的調節劑的醯胺衍生物的製作方法
作為沉默信息調節因子的調節劑的醯胺衍生物
背景技術：
沉默信息調節因子(Silent Information Regulator, SIR)基因家族代表一群存 在於範圍從古細菌(archaekicteria)至更高級的真核生物的生物體的基因組中的高度保 守性基因。編碼的WR蛋白質涉及從基因沉默的調節至DNA修復的各種不同程序。由WR 基因家族成員編碼的蛋白質顯示在250胺基酸核心結構域中有高度序列保守。此家族中 已相當特徵化的基因為釀酒酵母SIR2 (S. cerevisiae SIR2)，其涉及沉默含有指定酵母交 配型、端粒位置效應及細胞老化的信息的HM基因座。酵母Sir2蛋白質屬於組蛋白脫乙醯 基酶的家族。於鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)中的Sir2同系物(homolog) (CobB)，功能是作為一種NAD (煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)-依賴性ADP-核糖基轉移酶。Sir2蛋白為使用NAD作為共底物的第III類脫乙醯基酶。不同於其他脫乙醯基 酶，這些中的許多涉及基因沉默，Sir2對第I類及第II類組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，例如 曲古抑菌素A(trichostatin A, TSA)不具敏感性。通過Sir2進行的乙醯基-賴氨酸的脫乙醯基化，與NAD水解作用緊密結合，產生 煙醯胺與新的乙醯基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依賴性脫乙醯基酶活性對於將其生物 學角色與酵母中的細胞代謝作用結合這一其功能而言是必需的活性。哺乳動物Sir2同系 物具有NAD-依賴性組蛋白脫乙醯基酶活性。關於Sir2所介導功能的大部分信息來自在酵 母中進行的研究。生物化學的研究已顯示，Sir2可容易地將組蛋白H3與H4的氨基末端尾部脫 乙醯基化，導致形成1-0-乙醯基-ADP-核糖與煙醯胺。具有額外SIR2拷貝的菌株顯現 其rDNA沉默增加且壽命增長30%。最近已顯示，秀麗隱杆線蟲(C. elegans) SIR2同系物 (sir-2. 1)及果蠅(D.melanogasteiOdSirf基因的額外拷貝會大大延長這些生物體的壽 命。這暗示了，針對老化的SIR2-依賴性調節途徑，其在演化早期已出現且已經是相當保守 的(conserve)。現今，Sir2基因據相信已經演化以增強生物體的健康與抗壓性，來增加其 度過存活逆境的機會。在人中有7種Sir2-樣基因(SIRT1-SRT7)，它們具有相同的Sir2沉默催化結構 域。SIRTl為與Sir2具有最高程度序列相似性的核蛋白。SIRTl通過脫乙醯化作用調節多 重細胞靶物，包括腫瘤腫瘤抑制基因P53、細胞信號傳導因子NF-K B和F0X0轉錄因子。SIRT3為SIRTl的同系物，其在原核生物與真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通過 位於N-末端的獨特結構域靶向至線粒體的嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依賴性蛋白質 脫乙醯基酶活性，且被普遍地(upbiquitously)表達在，特別是，具有代謝活性的組織中。 在轉移至線粒體時，相信SIRT3被線粒體基質加工肽酶(MPP)裂解成更小的、具活性的形 式。已知熱限制(caloric restriction)有70年以上，以增進健康並延長哺乳動物的 壽命。酵母(如後生動物)的壽命也通過類似熱限制(例如低葡萄糖)的介入來增長。發現 缺乏SIR2基因的酵母與蠅類在經熱限制時都不再存活，這為SIR2基因介導此類限制熱量 的飲食有益健康功效提供了證據。而且，降低酵母葡萄糖-響應性cAMP(腺苷3' ,5'-單磷酸)-依賴性(PKA)途徑活性的突變，會延長野生型細胞的壽命，但在突變型sir2菌株中 則不會延長，這證明SIR2似乎是熱限制途徑的關鍵下遊組分。發明概述本發明提供新的沉默信息調節因子(sirtuin)-調節性化合物及其利用方法。一方面，本發明提供如下所詳述的具有結構式(I)、(II)和(III)的沉默信息調節 因子(sirtuin)的調節性化合物。在另一方面，本發明提供使用沉默信息調節因子的調節性化合物的方法，或使用 包含沉默信息調節因子的調節性化合物的組合物的方法。在一些實施方案中，增加沉默 信息調節蛋白的水平和/或活性的沉默信息調節因子的調節性化合物可用於各種治療應 用，包括例如增加細胞壽命，及治療和/或預防多種疾病與病症，包括，例如與老化或應激 有關的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神經變性疾病、化學療法所誘發的神經病、與缺血性事件 (ischemic event)相關的神經病、眼部疾病和/或病症、心血管疾病、血液凝結病症、炎症 和/或潮紅(flushing)等。增加沉默信息調節蛋白的水平和/或活性的沉默信息調節因 子的調節性化合物也可用於治療受治療者中會因線粒體活性的增加而受益的疾病或病症， 用於增進肌肉機能，用於增加肌肉ATP水平，或用於治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉 組織損傷。在其他實施方案中，降低沉默信息調節蛋白的水平和/或活性的沉默信息調節因 子的調節性化合物可用於各種治療應用，包括例如增加細胞對應激的敏感性，增加細胞凋 亡，治療癌症，刺激食慾和/或刺激體重增加等。如下文進一步所述，這些方法包含對有需 要的受治療者給藥藥用有效量的沉默信息調節因子的調節性化合物。在一些方面，沉默信息調節因子的調節性化合物可單獨使用，或與其他化合物包 括其他沉默信息調節因子的調節性化合物，或其他治療劑組合進行給藥。發明詳述1.定義用於本文的下列術語及短語應具有於下文所敘述的含義。除非另行定義，所有於 本文中所使用的技術與科學術語具有與本領域普通技術人員通常理解的相同的含義。本文中術語「藥物(agent) 」用於表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如 核酸、抗體、蛋白質或其部分例如肽)、或從生物材料例如細菌、植物、真菌或動物(特別是 哺乳動物)細胞或組織製得的提取物。此類藥物的活性可使其適宜用作在受治療者體內局 部地或全身性地起作用的在生物學上、生理學上或藥學上是活性物質的「治療劑」。術語「生物可利用的」當涉及化合物時為本領域所認知的，且所考慮到的涉及化合 物形式或所給藥化合物的一部份的量，能夠被所給藥的受治療者或患者吸收、混入或以其 他方式在生理學上被利用。「沉默信息調節因子的生物學上具活性的部分」是指具有生物活性，例如脫乙醯基 化能力的沉默信息調節蛋白的一部分。沉默信息調節因子的生物學上具活性的部分可包含 沉默信息調節因子的核心結構域。具有GenBank登錄編號NP_036370的SIRTl的生物學上 具活性部分，包括NAD+結合結構域與底物結合結構域，例如，可包括但不限於GenBank登錄 編號NP_036370的胺基酸62-293，其由GenBank登錄編號NM_012238的核苷酸237至932 所編碼。因此，此區域有時被稱作核心結構域。SIRTl的其他生物學上具活性部分(也有時也被稱作核心結構域)包括大致為GenBank登錄編號NP_036370的胺基酸261至447， 其由GenBank登錄編號NM_012238的核苷酸834至1394所編碼；大致為GenBank登錄編號 NP_036370的胺基酸242至493，其由GenBank登錄編號NM_012238的核苷酸777至1532 所編碼；或大致為GenBank登錄編號NP_036370的胺基酸2M至495，其由GenBank登錄編 號NM_012238的核苷酸813至1538所編碼。術語「陪伴動物」是指貓與狗。用於本文的術語「狗」是指犬科家族(Canis familiaris)的任一成員，其中有許多不同品種。術語「貓」是指貓科動物，包括豢養貓及貓 科貓屬(family Felidae，genus Felis)的其他成員。「糖尿病」是指高血糖或酮酸中毒，以及因長期高血糖狀態或葡萄糖耐受性減低所 引起的慢性、一般性代謝異常。「糖尿病」包含該疾病的I與II型(非胰島素依賴性糖尿病 或NIDDM)形式。糖尿病的危險因素包括下列因素男子腰圍超過40英寸或女子腰圍超過 35英寸，血壓為130/85mmHg或以上，甘油三酸酯高於150mg/dl，空腹血糖大於100mg/dl，或 男子中高密度脂蛋白少於40mg/dl或女子中少於50mg/dl。術語"ED5tl」為本領域所認知的。在一些實施方案中，ED5tl是指藥物產生其最大響 應或功效的50%時的劑量，或者在50%的測試受試者或製劑中產生預定響應的劑量。術語 "LD5tl」為本領域所認知的。在一些實施方案中，LD5tl是指藥物使50%的測試受試者致死的 劑量。術語「治療指數」為本領域所認知的術語，指藥物的治療指數，定義為LD5(i/ED5(i。術語「高胰島素血症」是指個體血液中胰島素水平高於正常值的狀況。術語「胰島素抗性」是指這樣的一種狀態，其中正常量胰島素產生相對於在不具有 胰島素抗性的受治療者中的生物響應而言，為低於正常(subnormal)生物響應的狀態。本文所討論的「胰島素抗性病症」是指由胰島素抗性所造成或引起的任何疾病 或病症。實例包括糖尿病、肥胖症、代謝症候群(syndromes)、胰島素抗性症候群、症候群 X(syndromes X)、胰島素抗性、高血壓、血壓過高、高血膽固醇、血脂異常、高脂血症、血脂異 常、動脈粥樣硬化疾病包括中風、冠狀動脈疾病或心肌梗塞、高血糖症、高胰島素血症和/ 或高胰島素原血症(hyperproinsulinemia)、葡萄糖耐受性不良、延遲胰島素釋出、糖尿病 併發症包括冠心病、心絞痛、充血性心臟衰竭、中風、痴呆的識別功能、視網膜病、周圍神經 病、腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎病變症候群、高血壓性腎硬化、一些類型癌症(例 如子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌與結腸癌)、妊娠併發症、雌性生殖健康變差(例如月經不 規則、不孕、不規則排卵、多囊卵巢性症候群(PCOQ)、脂肪代謝障礙、膽固醇相關病症(例 如膽石、膽囊炎與膽石病)、痛風、障礙性睡眠呼吸暫停與呼吸問題、骨關節炎，及預防與治 療骨丟失(bone loss)例如骨質疏鬆症。術語「家畜動物」是指經馴化的四足動物，其包括那些為肉類與各類副產品而飼養 的動物，例如牛類動物包括牛與其他牛屬(genus Bos)的成員，豬類動物包括豢養豬與其他 豬屬(genus Sus)的成員，羊類動物包括綿羊與其他羊屬(genus Ovis)的成員、豢養山羊 與其他山羊屬(genus Capra)的成員；為特定任務例如用做為負重的獸而飼養的經馴化的 四足動物，例如馬類動物包括馴養馬與其他馬科馬屬(family Equidae, genus Equus)的成 員O術語「哺乳動物」為本領域已知的，且例舉性哺乳動物包括人類、靈長類、家畜動物 (包括牛類、豬類等)、陪伴動物(例如犬類、貓類等)及嚙齒類(例如小鼠與大鼠)。
「肥胖的」個體或承受肥胖之苦的個體，一般指具有的體重指數(BMI)為至少25或 以上的個體。肥胖可能或不可能與胰島素抗性相關。術語「經腸道外給藥」及「經腸道外進行給藥」為本領域所認知的，且指除了腸內 與局部給藥以外的給藥型式，一般經由注射，且包括但不限定於靜脈內、肌肉內、動脈內、 鞘內、囊內、眼眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、 脊柱內與胸骨內注射及輸注(infusion)給藥。「患者」、「受治療者」、「個體」或「宿主」是指人類或非人類動物。術語「藥學上可接受的載體」為本領域所認知的，且是指攜帶或運送任何主體組合 物或其組分的藥學上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形 劑、溶劑或包封物料。各種載體就其可與主體組合物或其組分相容的意義而言必須為「可 接受的」，且對患者是無害的。可用作藥學上可接受載體的材料的一些實例包括(1)糖類， 例如乳糖、葡萄糖與蔗糖；( 澱粉，例如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；C3)纖維素與其衍生物， 例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；(4)成粉末的西黃耆膠；( 麥芽；(6) 明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂與栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、蓖麻油、葵花油、 芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油；(10) 二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇類，例如甘油、山 梨糖醇、甘露糖醇與聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯與月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14) 緩衝劑，例如氫氧化鎂與氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水(isotonic saline) ； (18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)其他用於醫藥製劑的 無毒性可相容物質。術語「預防性」或「治療性」治療為本領域所認知的，且指將藥物給藥至宿主。如 果在臨床顯現不希望病症(例如，宿主動物的疾病或其他不希望狀態)之前進行給藥，則該 治療為預防性，即其保護宿主不會發展成該不希望病症，而如果在臨床顯現不希望病症之 後進行給藥，則該治療為治療性的(即意在減少、改善或維持現有的不希望病症或由其產 生的副作用)。術語「無熱原(pyrogen-free) 」在關於組合物時，是指不含有熱原的組合物，而其 含量會在已給藥該組合物的受治療者中導致有害作用(例如，刺激、發熱、炎症、腹瀉、呼吸 性窘迫、內毒素性休克等)。例如，該術語意欲包括不含(或基本上不含)諸如脂多糖(LPS) 等內毒素的組合物。細胞的「複製壽命」是指由單個「母細胞」所產生的許多子細胞。另一方面，「實足 年齡」或「實足壽命」是指一群不分裂的細胞當被除去養分時仍保持存活的時間長度。「增 加細胞壽命」或「延長細胞壽命」當應用於細胞或生物體時，是指增加由一個細胞所產生的 許多子細胞；增加細胞或生物體對抗應激及對抗損傷，例如對DNA、蛋白質的應激和損傷的 能力；和/或增加細胞或生物體可於特別條件例如應激(如熱休克、滲透壓力、高能量照射、 化學誘導的應激、DNA損傷、不適當的鹽水平、不適當的氮水平或不充足的營養物水平)下 存活和生存的狀態達較長時間的能力。使用本文中所述的方法，壽命可增加至少約20%、 30%、40%、50%、60%，或 20%至 70%、30%至 60%、40%至 60%或以上。「沉默信息調節因子的活化化合物」是指使沉默信息調節蛋白水平增加，和/或增 加沉默信息調節蛋白的至少一種活性的化合物。在例舉性的實施方案中，沉默信息調節因 子的活化化合物可使沉默信息調節蛋白的至少一種生物活性增加至少約10^^25^^50%,75%、100%或以上。沉默信息調節蛋白的例舉性生物活性包括(例如)組蛋白與P53的脫 乙醯基化；延長壽命；增加基因組的穩定性；沉默轉錄作用；及調控母細胞與子細胞間的經 氧化蛋白質的分離。「沉默信息調節蛋白」是指沉默信息調節因子的脫乙醯基酶蛋白家族(或優 選指sir2家族)的成員，其包括酵母Sir2 (GenBank登錄編號P53685)、秀麗隱杆線蟲 Sir-2. l(GenBank 登錄編號 NP_501912)及人類 SIRTl (GenBank 登錄編號 NM_012238 與 NP_036370 (或 AF083106))與 SIRT2 (GenBank 登錄編號 NM_012237、NM_030593、NP_036369、 NP_085096與AF083107)蛋白質。其他家族成員包括四種稱作「HST基因」(Sir2的同系物) 的額外酵母Sir2類基因HST1、HST2、HST3與HST4，及五種其他人類同系物hSIRT3、hSIRT4、 hSIRT5、hSIRT6 與 hSIRT7 (Brachmann 等人(1995) Genes Dev. 9 :2888 及 Frye 等人(1999) BBRC 260 273)。優選的沉默信息調節因子是那些和SIRT2相比，與SIRT1，即hSIRTl和/ 或Sir2共有更多相似性的沉默信息調節因子，例如那些具有至少一部分存在於SIRTl中而 不存在於SIRT2中的，例如SIRT3所具有的N-末端序列的成員。"SIRT1蛋白」是指沉默信息調節因子的脫乙醯基酶的Sir2家族的成員。在 一個實施方案中，SIRTl蛋白質包括酵母Sir2(GenBank登錄編號P53685)、秀麗隱杆線 蟲 Sir-2. 1 (GenBank 登錄編號 NP_501912)、人類 SIRTl (GenBank 登錄編號 NM_012238 或 NP_036370 (或 AF083106))與人類 SIRT2 (GenBank 登錄編號 NM_012237、NM_030593、 NP_036369、NP_085096或AF083107)蛋白質，及其等同物與片段。在另一個實施方案 中，SIRTl蛋白質包括多肽，其包含由或基本上由列示於GenBank登錄編號NP_036370、 NP_501912、NP_085096、NP_036369或P53685中的胺基酸序列所組成的序列。SIRTl蛋白 質包括含有下列胺基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示於GenBank登 錄編號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的胺基酸序列；列示於 GenBank 登錄編號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的具有 1 至 約2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性胺基酸取代的胺基酸序列；與GenBank登 錄編號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 至少 60%、70%、80%、 90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的胺基酸序列。本發明的多肽也包括GenBank登 錄編號 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 的同源物(直向同源物 (orthologs)與側向同源物(paralogs))、變體或片段。"SIRT3蛋白」是指沉默信息調節因子的脫乙醯基酶蛋白家族的成員，和/或指 SIRTl蛋白質的同系物。在一個實施方案中，SIRT3蛋白質包括人類SIRT3 (GenBank登錄 編號 AAH01042、NP_036371 或 NP_001017524)與小鼠 SIRT3 (GenBank 登錄編號 NP_071878) 蛋白質，及其等同物與片段。在另一個實施方案中，SIRT3蛋白質包括多肽，其包含由或 基本上由列示於 GenBank 登錄編號 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中 的胺基酸序列所組成的序列。SIRT3蛋白質包括含有下列胺基酸序列的全部或一部分的 多肽及其功能性片段列示於GenBank登錄編號AAH01042、NP_036371、NP_001017524或 NP_071878 中的胺基酸序列；列示於 GenBank 登錄編號 AAH01042、NP_036371、NP_0010175M 或NP_071878中的具有1至約2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性胺基酸取代的 胺基酸序列；與 GenBank 登錄編號 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 至少 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的胺基酸序列。本發明的多肽也包括 GenBank 登錄編號 AAHO1042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 的同源物(直向 同源物與側向同源物)、變體或片段。在另一個實施方案中，SIRT3蛋白質包括以線粒體基 質加工肽酶(MPP)和/或線粒體中間體肽酶(MIP)裂解而產生的SIRT3蛋白質片段。術語「全身性給藥」、「全身地給藥」、「周圍性給藥」及「周圍地給藥」為本領域所認 知的，且指主體組合物、治療劑或其他物質的除了直接進入中樞神經系統以外的給藥方式， 以使其能進入患者的全身，而因此進行代謝作用及其他類似過程。術語「治療劑」為本領域所認知的，且是指任何其為生物學上、生理上或藥理學上 具活性的、可於受治療者內局部或全身性起作用的化學部分(moiety)。該術語也是指任何 欲用於診斷、治癒、減輕、治療或預防疾病的物質，或用於增進動物或人體的希望的身體或 精神發展和/或狀況的物質。術語「治療功效」為本領域所認知的，且指動物(特別是哺乳動物，且更特別地為 人類)中由藥理學上具活性的物質產生的局部或全身性功效。短語「治療上有效量」是指， 使物質能以可應用至任何治療的合理利益/風險比下，產生某種所希望的局部或全身功效 的量。此類物質的治療上有效量將隨欲受治療的受治療者與疾病狀況、受治療者的體重與 年齡、疾病狀況的嚴重度、給藥方式等而有所變化，其可由本領域技術人員決定。例如，本文 所述的一些組合物可以在可應用至此類治療的合理利益/風險比下產生所希望功效的足 夠量來進行給藥。「治療」病症或疾病是指治癒以及改善該病症或疾病的至少一種症狀。術語「視力損傷」是指視力減弱，其在進行治療(例如手術)時往往僅部份可逆或 不可逆。特別嚴重的視力損傷稱為「盲」或「視覺喪失」，其是指視力完全喪失、視力變差於 20/200以致無法經由矯正鏡片改善，或視野小於20度直徑(10度半徑)。2.沉默信息調節因子的調節劑在一個方面，本發明提供用於治療和/或預防種類繁多的疾病與病症的新穎沉默 信息調節因子的調節性化合物，上述疾病與病症包括，例如與老化或應激有關的疾病或病 症、糖尿病、肥胖症、神經變性性疾病、眼部疾病與病症、心血管疾病、血液凝固病症、炎症、 癌症和/或潮紅等。增加沉默信息調節蛋白的水平和/或活性的沉默信息調節因子的調節 性化合物也可用於治療受治療者中因增加線粒體活性而受益的疾病或病症，用於增進肌肉 機能，用於增加肌肉ATP水平，或用於治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉組織損傷。本文 中所公開的其他化合物可適用於藥物組合物，和/或一種或多種本文中所公開的方法。在一個實施方案中，本發明的沉默信息調節因子-調節性化合物由結構式(I)或 其鹽表示
0047
權利要求
1.下式表示的化合物或其鹽
2.權利要求1的化合物，其中X 選自-NH-C(=0)-1·、-C(=0)-NH-f , -NH-C(=S)-卞、-C(=S)-NH_1·、 -NH-S(=0)-f 、 -S(=0)-NH-f 、 -S(=0)2-NH-f 、 -NH-S(O)2-NR15-f 、 -NR15-S(O)2-NH-卞、-NH-C(=0)0-卞、0-C(=0)-NH-卞、-NH-C(=0)NH-1"、 -NI I-C(^O)NR15-I, -NR15-C(=0)NH-1·、-NH-NR15-f, -NR15-NH-I*、-O-NH-卞、 -NH-O-f 、 -CR15R16-NH-I" 、 -NH-CX=NR15)-卞、-CC=NR15)-NH-f 、 -CR15R^6-NH-C(O)-卞、-NH-C(=S)-CR15R16-t、 -CR15R16-C(=S)-NH-f、 -NH-S(O)-CR15R16-I" 、 -CR15R16-S(O)-NH] 、 -NH-S(O)2-CR15R16-卞、 -CR15R16-S(O)2-NH-I"、-NH-C(=0)-0-CR15R16-f、-CR15R16-O-C(二0)-NH_t、-NH-C(=0)-NR14-CR15R16-t、-NH-C(=0)-CR」R16-1"和-CR15R16-NH-C(=0)-0-f;iPR12選自通過碳環原子連接至所述化合物其餘部分的碳環和單環雜環，其中R12任選被 一至兩個獨立選自下列的取代基所取代滷素、-C ε N、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、氟-取 代的 C1-C2 烷基、-O-R14, -S-R14, -S(O)-R14, -S(O)2-R14, -(C1-C4 烷基)_N(R14) (R14)、_N(R14) (R14)、-O- (C2-C4 烷基)-N (R14) (R14)、-C (0) -N (R14) (R14)、- (C1-C4 烷基)-C (0) -N (R14) (R14)、-O-苯基、苯基和第二雜環，且當R12為苯基時，R12也任選被下列取代基所取代3， 4-亞甲基二氧基、氟-取代的3，4-亞甲基二氧基、3，4-亞乙基二氧基、氟-取代的3，4-亞 乙基二氧基或-0-(飽和雜環)，其中R12的任何苯基、飽和雜環或第二雜環取代基任選被下 列取代基所取代滷素；-C ^ N K1-C4烷基，氟-取代的C1-C2烷基、-O-(氟-取代的C1-C2 烷基)、-O- (C1-C4 烷基)、-S- (C1-C4 烷基)、-S-(氟-取代的 C1-C2 烷基)、-NH- (C1-C4 烷基) 和-N-(C1-C4 烷基)2。
3.權利要求1的化合物，其中X為-NH-CR15R16-I";和，下面兩種情況中任何一種a.Ζ11、Ζ12、Ζ13、Z14或Y中的至少一個為N ；或b.R11或R12中的至少一個為雜環基或飽和碳環基。
4.權利要求1至3中任一項的化合物，其中R12選自芳基和雜芳基。
5.權利要求4的化合物，其中R12選自
6.權利要求1至5中任一項的化合物，其選自下列中的任一 1
7.權利要求6的化合物，其中所述化合物由選自Ilia、Illi、IIIj、ink或IIIl的結 構式表示。
8.權利要求7的化合物，其中所述化合物由結構式IIIa表示。
9.權利要求1至2或4至8中任一項的化合物，其中X為-NH-C(二0)-卞或 -C(O)-NH-I"。
10.權利要求1至9中任一項的化合物，其中R11選自
11.權利要求10的化合物，由下式表示
12.權利要求11的化合物，其中所述化合物選自下列編號化合物中的任一個3、4、5、 8、12、13、14、15、16、17、24、25、27、28、30、31、32、41、42、44、45、46、47、48、49、52、53、55、56、 58、59、60、61、67、76、77、79、81、87、91、92、93、100、107、108、109、110、111、119、120、121、 122、124、129、130、131、132、133、134、142、147、148、149、150、151、152、154、176、177、178、 179、180、182、187、188、189、190、194、195、196、197、198、200、202、203、207、209、213、214、 215、216、217、219、221、222、224、227、228、231、238、239、240、241、243、244、245、248、250、 251、252、253、254、255、256、257、275、278、279、285、286、287、288、289、290、291、292、301、 302、303、304、306、308、310、316、317 和 318。
13.權利要求1至12中任一項的化合物，其中所述鹽為藥學上可接受的鹽。
14.藥物組合物，其含有a.權利要求1至13中任一項的化合物；或b.具有下式的化合物
15.權利要求14的藥物組合物，其進一步含有其它活性劑。
16.治療患有或易患胰島素耐受性、代謝症候群、糖尿病或其併發症的受治療者或者增 加受治療者中胰島素敏感性的方法，包括向有此需要的受治療者給藥權利要求14的組合 物。
17.權利要求1至12中任一項限定的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療。
18.權利要求1至12中任一項限定的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療受 治療者中胰島素耐受性、代謝症候群、糖尿病或其併發症或用於增加受治療者中胰島素敏 感性的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了新的沉默信息調節因子-調節性化合物以及使用方法。該沉默信息調節因子-調節性化合物可以用增加細胞壽命及治療和/或預防多種疾病與病症，包括，例如與老化或應激有關的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神經變性疾病、心血管疾病、血液凝結病症、炎症、癌症和/或潮紅以及會因線粒體活性的增加而受益的疾病或病症。本發明還提供了含有沉默信息調節因子的調節性化合物和另一治療劑的組合物。
文檔編號A61K31/535GK102083438SQ200980125767
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月30日 優先權日2008年5月1日
發明者奇·B·武, 史蒂芬妮·K·斯普林格, 傑裡米·S·迪施, 查爾斯·A·布盧姆, 羅伯特·B·珀尼 申請人:西特裡斯藥業公司