一種達沙替尼片的製作方法

2023-05-15 01:25:11

專利名稱：一種達沙替尼片的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種達沙替尼片，屬於藥物製劑技術領域。
背景技術：
達沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，分子式C22H26ClN7O2S. H2O,分子量 506. 02，用於已經治療包括甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系細胞急變期和髓細胞急變期)的成人患者。在已批准上市的藥物中，Sprycel是第一種能夠抑制多種構型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化療藥。在納摩爾濃度，該藥能抑制Bcr-Abl，SRC激酶家族(SRC，LCK, YES, FYN)，c-KIT, EPHA2 和PDGFR-B等多種激酶。通過抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Wi+ALL骨髓中白血病細胞的增殖。具有療效較持久、安全性較高的優點，已在全世界大多數國家被批准使用。中國專利CN200580011916. 6中公開了達沙替尼的五種晶態形式(一水合物，丁醇溶劑合物，乙醇溶劑合物，純形式的N-6，純形式的TIHI-7)並披露了相應晶態形式的製備方法一水合物加入489達沙替尼、1056ml (22ml/g)乙醇及IMml水，加熱到75°C溶解，淨化過濾轉移到接收器中。用43ml乙醇和5ml水的混合物衝洗溶解反應器和轉移管線。 加熱溶液到75 80°C使其完全溶解，加入38細1水並使溶液溫度保持在75 80°C之間。 冷卻至75°C，加入一水合物晶種，冷卻至70°C保溫lh，在池內冷卻至5°C並在0 5°C之間保溫2h，過濾淤漿，用96ml乙醇和96ml水的混合物洗滌濾餅，(50°C減壓乾燥得41g。純形式的N-6 向化合物5D (175. 45，0. 445mol)和羥基乙基哌嗪(觀9. 67g，2. 225mol)在 NMP (1168ml)中的混合物中加入 DIPEA (155ml，0· 89mmol)。將懸浮液在110°c加熱25min獲得溶液，然後冷卻至約90°C。將所得熱溶液滴加到熱水 (80°C,8010ml)中在80°C保溫攪拌15分鐘，後緩慢冷卻至室溫。真空過濾收集固體，用水 (2X 1600ml)洗滌，在55 60°C下真空乾燥，得到192. 45g化合物。純形式的TIHI_7(純形式及藥學上可接受的載體)將達沙替尼一水合物在高於脫水溫度下進行加熱而製得。由上述報導可知，達沙替尼的一水物製備工藝複雜，製備條件要求苛刻，而達沙替尼的純形式N-6 (即，無水物)的製備工藝簡單，製備成本低，符合達沙替尼原料的工業化批量生產要求。但對於藥物而言，不同的晶型具有不同的理化特性，包括熔點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率等。這些性質可以直接影響製劑的處理或生產，並且會影響製劑的穩定性、溶解度和生物利用度。對於達沙替尼而言，無水物在水中的飽和溶解度較一水物大(無水物3. 25mg/ml ；一水物1. 02mg/ml)，易導致無水物製備的片劑存在溶出速率太快，產生藥物突釋引起的不良反應，維持藥效的時間縮短，及易出現溶出度不合格等問題。因此，現有的達沙替尼片劑均採用的是達沙替尼一水物作為原料，如何採用達沙替尼無水物作為原料製備質量合格的達沙替尼片，目前尚未見到有關報導。

發明內容
針對現有技術所存在的上述問題，本發明的目的是提供一種採用達沙替尼無水物為原料製備的質量符合要求的達沙替尼片，以滿足達沙替尼原料及製劑的工業化批量生產的要求低成本、工藝簡單、質量符合要求。為實現上述發明目的，本發明採用的技術方案如下 一種達沙替尼片，包括達沙替尼及藥學上可接受的藥用輔料，其特徵在於，所述的達沙替尼為無水物，且其粒徑範圍為D(0. 1) =3. 0 10ym，D(0. 5) = 15 60 μ m，D (0. 9) =100 150 μ m。進一步，所述的達沙替尼片，包括達沙替尼及填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。更進一步，所述的達沙替尼片，具有如下組成處方達沙替尼20質量份
填充劑50 75質量份
粘合劑5 25質量份
崩解劑1 10質量份
潤滑劑0.5 1.5質量份。
更進一步，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉中的任意一種或二種以上的混合物。更進一步，所述的粘合劑為羥丙基甲基纖維素或澱粉。更進一步，所述的崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基澱粉鈉。更進一步，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。本發明中所述的粒徑範圍的達沙替尼無水物可以通過以下化學方法處理獲得a)將達沙替尼無水物加入有機溶劑中，得到漿料；b)加熱至回流，得到澄清溶液；c)降溫，使溶液溫度下降5 15°C，得到懸濁液；d)再經5 15小時降溫至室溫；e)過濾，將得到的固體於40 60°C真空乾燥。進一步，1克達沙替尼無水物需加入10 50毫升有機溶劑。所述的有機溶劑推薦為低沸點溶劑，優選為丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、 乙腈中的任意一種。本發明中所述的粒徑範圍的達沙替尼無水物也可以通過物理篩分方法或其它方法處理獲得。本發明所述的達沙替尼片可以通過先溼法制粒再壓片製備而得，也可以通過直接粉末壓片製備而得。與現有技術相比，本發明採用達沙替尼無水物為原料製得了質量符合要求的達沙替尼片，解決了達沙替尼無水物因在水中的飽和溶解度較大，易導致無水物製備的片劑存在溶出速率太快，產生藥物突釋引起的不良反應，維持藥效的時間縮短，及易出現溶出度不合格等問題，能滿足達沙替尼原料及製劑的工業化批量生產的要求低成本、工藝簡單、質量符合要求。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明。實施例中所述的粒徑是用Malvern雷射衍射法通過Mastersizer 2000雷射粒度儀檢測而得。實施例中所採用的達沙替尼無水物是參照中國專利CN200580011916. 6中公開的純形式的N-6的製備方法製備而得。實施例1在500ml裝有機械攪拌器、冷凝管和溫度計的四口瓶中加入達沙替尼無水物IOg 和無水乙醇300ml，得到漿液；加熱回流至75°C，得到澄清溶液；然後，將溶液緩慢降溫至 60°C，得到懸濁液；再經10小時緩慢降溫至室溫，過濾，將得到的固體於50°C乾燥，即得到幹品 8. 9g，經檢測得知其粒徑為:D (0. 1) = 3 μ m，D (0· 5) = 20 μ m, D (0· 9) = 130 μ m。實施例2在1000ml裝有機械攪拌器、冷凝管和溫度計的四口瓶中加入達沙替尼無水物20g 和丙酮700ml，得到漿液；加熱回流至56°C，得到澄清溶液；然後，將溶液緩慢降溫至48°C， 得到懸濁液，再經5小時緩慢降溫至室溫，過濾，將得到的固體於50°C乾燥，即得到幹品 18. 5g，經檢測得知其粒徑為:D (0. 1) = 4 μ m，D (0· 5) = 50 μ m，D (0· 9) = 150 μ m。實施例3在500ml裝有機械攪拌器、冷凝管和溫度計的四口瓶中加入達沙替尼無水物IOg 和乙酸乙酯300ml，得到漿液；加熱回流至78°C，得到澄清溶液；然後，將溶液緩慢降溫至 65°C，得到懸濁液；再經15小時緩慢降溫至室溫，過濾，將得到的固體於50°C乾燥，即得到幹品 9. Og,經檢測得知其粒徑為:D (0. 1) = 3. 5 μ m，D (0· 5) = 60 μ m, D (0· 9) = 100 μ m。實施例4本實施例的處方如下本實施例中所採用的達沙替尼為實施例1所製備的粒徑為D(0. 1) = 3ym, D (0.5) = 20 μ m，D (0.9) = 130 μ m 的達沙替尼無水物。將上述物料混合均勻，進行直接粉末壓片。
達沙替尼微晶纖維素乳糖
20g 30g 20g 5g 5g 0.8g；
羥丙基甲基纖維素
交聯聚維酮硬脂酸鎂
參照美國藥典USP32休止角的測定方法，測得本實施例的混合粉末的休止角為 36°，說明具有良好的流動性。通過四用儀測定所製備的片劑硬度，崩解時間，結果如下硬度8Kg，可壓性良好。崩解時間1. 5min，符合片劑質量要求。按照FDA公布的溶出度檢驗方法，測得本實施例所製備的片劑與現有片劑(採用達沙替尼一水物為原料製備的同規格片劑)在PH4. 0+1. 0%的曲拉通介質中的溶出度對比結果見表1所示。表1溶出度對比結果
樣品溶出度(％)5分鐘10分鐘15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘本實施例片劑55.664.973.890.597.898.6現有片劑50.562.375.288.696.899.6實施例5本實施例的處方如下
權利要求
1.一種達沙替尼片，包括達沙替尼及藥學上可接受的藥用輔料，其特徵在於，所述的達沙替尼為無水物，且其粒徑範圍為D (0. 1) = 3. 0 10 μ m，D (0. 5) = 15 60 μ m，D (0. 9) =100 150 μ m。
2.根據權利要求1所述的達沙替尼片，其特徵在於包括達沙替尼及填充劑、粘合劑、 崩解劑和潤滑劑。
3.根據權利要求2所述的達沙替尼片，其特徵在於，具有如下組成處方
4.根據權利要求2所述的達沙替尼片，其特徵在於所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉中的任意一種或二種以上的混合物。
5.根據權利要求2所述的達沙替尼片，其特徵在於所述的粘合劑為羥丙基甲基纖維素或澱粉。
6.根據權利要求2所述的達沙替尼片，其特徵在於所述的崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基澱粉鈉。
7.根據權利要求2所述的達沙替尼片，其特徵在於所述的達沙替尼通過以下化學方法處理獲得a)將達沙替尼無水物加入有機溶劑中，得到漿料；b)加熱至回流，得到澄清溶液；c)降溫，使溶液溫度下降5 15°C，得到懸濁液；d)再經5 15小時降溫至室溫；e)過濾，將得到的固體於40 60°C真空乾燥。
8.根據權利要求7所述的達沙替尼片，其特徵在於1克達沙替尼無水物需加入10 50毫升有機溶劑。
9.根據權利要求7所述的達沙替尼片，其特徵在於所述的有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈中的任意一種。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的達沙替尼片，其特徵在於所述的達沙替尼片是通過先溼法制粒再壓片或通過直接粉末壓片製備而得。達沙替尼填充劑粘合劑崩解劑潤滑劑50 75質量份 5 25質量份 1 10質量份 0.5 1.5質量份。20質量份
全文摘要
本發明公開了一種達沙替尼片，所述的達沙替尼片包括達沙替尼及藥學上可接受的藥用輔料，其特徵在於，所述的達沙替尼為無水物，且其粒徑範圍為D(0.1)＝3.0～10μm，D(0.5)＝15～60μm，D(0.9)＝100～150μm。本發明採用達沙替尼無水物為原料製得了質量符合要求的達沙替尼片，解決了達沙替尼無水物因在水中的飽和溶解度較大，易導致無水物製備的片劑存在溶出速率太快，產生藥物突釋引起的不良反應，維持藥效的時間縮短，及易出現溶出度不合格等問題，能滿足達沙替尼原料及製劑的工業化批量生產的要求低成本、工藝簡單、質量符合要求。
文檔編號A61K31/506GK102429880SQ20111038663
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月29日 優先權日2011年11月29日
發明者安曉霞, 張春雨, 張靜, 馬素偉 申請人:上海希迪製藥有限公司