一種穩定的藥物組合物的製作方法

2023-09-17 16:17:20

專利名稱：：一種穩定的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種穩定的藥物組合物，具體地涉及含有瑞舒伐他汀鈣雙嘧啶_5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(如式I所示)的穩定藥物組合物。式I
背景技術：
：瑞舒伐他汀鈣是一種有效的3-羥基-3-甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶(HMGCoA還原酶)抑制劑，可用於治療高膽甾醇血、高脂蛋白血和動脈粥樣硬化，它在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面的作用優於已上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽為"超級他汀"。瑞舒伐他汀鈣的一個缺點是在某些情況下，如較高溫度或較高溼度環境中，它很容易降解，形成的主要產物為(3R，5S)內酯降解產物和氧化產物，從而造成配製產品操作困難，而且製備得到的藥物組合物達不到儲存期的要求。這種不穩定性是由其結構本身所決定的，瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的P，5-羥基非常不穩定，其中，碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團，也能夠發生分子內環合，生成內酯。因此，要得到一種可供上市銷售的長期穩定的瑞舒伐他汀鈣藥物組合物，就必須解決其容易降解的問題。中國專利ZL93100650中公開了一種含有他汀類化合物的穩定藥物組合物，該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的鹼性介質(例如碳酸鹽或碳酸氫鹽)來達到穩定作用。然而，發明人在多次實驗中發現，單獨控制組合物的pH值，還不足以解決瑞舒伐他汀鈣組合物的穩定性問題。中國專利ZL00122484中公開了一種含有瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的穩定藥物組合物，該組合物是通過加入作為穩定劑的陽離子為多價的三鹼價磷酸鹽(例如三鹼價磷酸鈣)來達到穩定目的的。然而，發明人在多次實驗中均發現，按照專利ZL00122484中公開的含有三鹼價磷酸鈣的處方，採用國內常用的溼法制粒技術制粒，在40'C熱風循環烘箱乾燥過程中，組合物顆粒由純白色逐漸變為淡黃色甚至黃褐色。尤其在工業化大生產過程中，溼顆粒產量大，烘乾時間較長，這種變色將無法避免。這種顯著的變化會直接導致生產的失敗。按照專利ZL00122484中公開的方法製備得到的組合物，放置在30°C，相對溼度75%條件下，七天後組合物明顯變黃，說明生成了其它有色雜質。專利ZL00122484中採用乾粉直接壓片法或者流化床乾燥法來降低所述組合物在潮溼條件下的暴露時間，這兩種方法雖然規避了瑞舒伐他汀鈣組合物在製備過程中變黃的現象，卻絲毫沒有改變該組合物在高溼條件下存儲會變黃的事實。同時，這兩種方法也有很多缺點，如乾粉直接壓片法中乾粉的流動性差將導致片劑重量差異大；不同種粉末由於密度不同可能分層從而導致片劑中活性成分分布不均勻；粉末中含有空氣多，可壓性差，會導致片劑脆碎度不達標甚至裂片；壓片過程中粉塵飛揚，高活性的藥物隨呼吸道進入人體，對操作人員有潛在的傷害；壓片設備漏粉嚴重，生產損失量大等等。目前，國內壓片機還不適合乾粉直接壓片，因此，這種方法不適合在國內大規模普及使用。流化床乾燥法雖然能夠加快乾燥速度，減少組合物顆粒在溼熱條件下的暴露時間，但是，流化床設備非常昂貴，同時還需要配備較大規模的壓縮空氣系統，而且乾燥過程中顆粒損失較大。高生產成本限制了該方法在國內的大規模普及使用。發明人通過長期大量的實驗摸索，出人意料地發現一種新的瑞舒伐他汀轉組合物，該組合物在製備、存儲、高溼實驗過程中都不會變黃，而且能夠保證長期儲存的穩定性，從而完成了本發明。本發明組合物例如在室溫條件下，在兩年或更長的時間後，採用高效液相方法測定，組合物的雜質總量仍在0.5%以下，基本沒有降解；本發明組合物還具有十分優良的溶出特性，如1分鐘之內完全崩解，5分鐘內可以溶出90%以上，迅速完全的溶出能夠保證活性成分迅速徹底的吸收，從而使該組合物具有起效快、生物利用度高的優良特性；同時，該組合物具有處方、工藝簡單，無需特殊生產設備、成本低廉等優點，很適合國內大規模生產。
發明內容本發明的目的是提供一種穩定的、適合於工業化大生產的口服藥物組合物，該組合物包括以組合物重量計，1-40%的瑞舒伐他汀鈣作為活性成分；以組合物重量計，0.2-25%的微粉矽膠，和藥學上合適的輔料。其中，瑞舒伐他汀鈣的含量優選為，以組合物重量計2-25%;二氧化矽的含量優選為，以組合物重量計0.5-15%。藥學上合適的輔料可以選自藥學上可接受的填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或幾種成分的混合物。合適的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、澱粉、糊精、甘露醇、纖維素、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；優選乳糖和微晶纖維素的混合物。合適的崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種；優選交聯聚維酮。合適的粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；優選的粘合劑為羥丙基甲基纖維素和聚維酮；尤其優選聚維酮。合適的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、精製氫化植物油、棕櫚酸、滑石粉、聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種；優選硬脂酸鎂。應該理解一種具體的賦形劑可以同時充當粘合劑和填充劑，或充當粘合劑、填充劑和崩解劑。一般地，填充劑、粘合劑和崩解劑和潤滑劑等輔料的總量與瑞舒伐他汀鈣和微粉矽膠的量一起佔組合物重量的100%。從防潮、避光、美觀和服用方便的目的考慮，本發明組合物也可採用常規的包衣材料進行包衣，如可以用胃溶型薄膜包衣粉包衣，其中包衣材料使本發明組合物增重1%-3%。本發明提供的組合物優選為含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、預膠化澱粉、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、微晶纖維素、交聯羥丙甲基纖維素、硬脂酸的組合物；含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮、乙基纖維素和硬脂酸鎂的組合物。本發明提供的組合物最優選為，含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂的組合物。本發明提供的組合物可以採用本領域中常用的標準技術和製備方法製備，比如可以採用國內常用的溼法制粒技術製備。將瑞舒伐他汀鈣及微粉矽膠分別過篩後混合均勻；再加入處方量的過篩的合適輔料，如填充劑、粘合劑和崩解劑(內加)等，充分混合均勻；根據需要，可以選擇性的加入少量的水製得軟材，過篩制粒；溼顆粒在烘箱中烘乾後，將幹顆粒過篩整粒；加入處方量的崩解劑(外加)，適當混合後再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻；檢測中間體含量及水分後，壓片。上述製備過程中，崩解劑的加入方式可以選擇一次加入(內加)或者分兩次加入(部分內加，部分外加)。根據需要，還可以採用本領域中常用的包衣方法進行包衣。將按照上述方法製得的片芯除去細粉進行薄膜包衣，即得。本發明組合物可以治療和/或預防高脂血症、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化。本發明組合物可採用國內常用的溼法制粒技術製備，製備過程中，組合物顆粒一直呈白色，不會生成其它有色雜質，保證了生產的順利進行；本發明組合物的處方、工藝簡單，可控性強，成本低廉，-..很適合國內生產；本發明組合物具有長期儲存穩定性，如在常溫條件下儲存兩年後仍然穩定，外觀呈白色；此外，本發明組合物還具有很好的崩解和溶出特性，能夠保證活性成分迅速徹底的吸收，從而使該組合物具有起效快、生物利用度高的優良特性。附圖1樣品1、樣品2和樣品3的溶出曲線具體實施例方式以下非限制性實施例是為更好地說明本發明的一種穩定的瑞舒伐他汀銬組合物，並不意味著對本發明的任何限制。下列實施例中，評價組合物的溶出速率時，操作方法採用中國藥典'2005年版二部附錄XC第二法，儀器設備使用ZRS-8G智能溶出儀(天津大學無線電廠)、UV2450紫外-可見分光光度計(日本島津公司)；評價組合物的長期穩定性，檢測方法採用高效液相法，所使用的儀器設備為島津高效液相色譜儀LC-IOA系列。實施例l原輔料名稱1000片用量(g)瑞舒伐他汀鈣10.4(相當於瑞舒伐他汀10g)微粉矽膠6微晶纖維素80乳糖95交聯聚維酮(內加)8交聯聚維酮(外加)8聚維酮K35水適量硬脂酸鎂2胃溶型薄膜包衣預混劑適量將瑞舒伐他汀鈣及微粉矽膠過100目篩後混合均勻，加入處方量的過80目篩的微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮(內加)、聚維酮，充分混合均勻。向粉末中加入適量水制軟材，過20目篩制粒，45'C鼓風烘乾，幹顆粒過20目篩整粒，加入處方量的交聯聚維酮(外加)，適當混合後加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。檢測中間體含量及水分後壓片。將片芯除去細粉後進行薄膜包衣。實施例2原輔料名稱1000片用量(g)瑞舒伐他汀鈣5.2(相當於瑞舒伐他汀5g)微粉矽膠5預膠化澱粉60甘露醇75低取代羥丙基纖維素53%羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量硬脂酸鎂1胃溶型薄膜包衣預混劑適量將瑞舒伐他汀鈣及微粉矽膠過100目篩後混合均勻，加入處方量過80目篩的預膠化澱粉、甘露醇、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻。向粉末中加入適量3%羥丙甲基纖維素水溶液制軟材，過20目篩制粒，45X:鼓風烘乾，幹顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。檢測中間體含量及水分後壓片。將片芯除去細粉進行薄膜包衣。實施例3原輔料名稱瑞舒伐他汀鈣微粉矽膠微晶纖維素交聯羥丙基甲基纖維素水硬脂酸胃溶型薄膜包衣預混劑1000片用量(g)20.8(相當於瑞舒伐他汀20g)106090.8將瑞舒伐他汀鈣及微粉矽膠過100目篩後混合均勻，加入處方量過80目篩的微晶纖維素、交聯羥丙基甲基纖維素，充分混合均勻。向粉末中加入適量水制軟材，過24目篩制粒，45'C鼓風烘乾，幹顆粒過24目篩整粒，加入處方量過80目篩的硬脂酸，混合均勻。檢測中間體含量及水分後壓片。將片芯除去細粉進行薄膜包衣,實施例4tableseeoriginaldocumentpage10原輔料名稱瑞舒伐他汀鈣微粉矽膠乳糖微晶纖維素交聯聚維酮1.5%乙基纖維素乙醇溶液硬脂酸鎂胃溶型薄膜包衣預混劑將瑞舒伐他汀鈣及微粉矽膠過100目篩後混合均勻，加入處方量過80目篩的微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮充分混合均勻。向粉末中加入適量1.5%乙基纖維素乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，35-C鼓風烘乾，幹顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。檢測中間體含量及乾燥失重後壓片。將片芯除去細粉進行薄膜包衣。實施例5對照處方(專利ZL00122484中的實施例3)原輔料名稱1000片用量(g)瑞舒伐他汀鈣聚乙烯聚吡咯垸酮三鹼價磷酸轉微晶纖維素乳糖一水合物硬脂酸鎂2.63.755.6615.546.50.94將瑞舒伐他汀鈣和聚乙烯聚吡咯垸酮混合在一起5分鐘，然後把混合物通過400-700ym篩。再把一小部分微晶纖維素過篩。過篩後的物質同除潤滑劑以外的其它成分混合IO分鐘。把硬脂酸鎂經40目(425um)篩過篩後，加入到上述混合物中，再繼續混合3分鐘。將得到的均勻混合物壓成片劑.實施例6高溼條件下的保存實驗實驗材料-樣品1:按照本發明實施例1的方法製備得到的瑞舒伐他汀鈣片芯(未包衣的片劑)樣品2:按照本發明實施例2的方法製備得到的瑞舒伐他汀鈣片芯(未包衣的片劑)樣品3:按照本發明實施例3的方法製備得到的瑞舒伐他汀鈣片芯(未包衣的片劑)樣品4:按照本發明實施例4的方法製備得到的瑞舒伐他汀轉片芯(未包衣的片劑)樣品5:按照本發明實施例5的對照處方製備得到的瑞舒伐他汀鈣片芯(未包衣的片劑)實驗方法五個樣品均在3(TC，相對溼度為75%的環境中儲存六天，每天肉眼觀察樣品外觀特徵，並記錄。實驗結果tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12結論:本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物在高溼條件下放置後，比較穩定，外觀不變色，一直呈白色；而處方中加入三鹼價磷酸鈣的片芯，在高溼條件下會逐漸變成黃色，生成其它有色雜質。實施例7長期穩定性實驗將按照本發明實施例1製備的樣品採用鋁箔和PVC硬片包裝，在25。C條件下放置24個月，分別在放置前、放置3個月、6個月、9個月、12個月、18個月和24個月的時間點檢測主藥(瑞舒伐他汀鈣)含量、片劑外觀、30分鐘的平均溶出度和有關物質含量等項目。實驗數據顯示，本品穩定性良好可控。tableseeoriginaldocumentpage12實施例8溶出實驗實驗材料樣品1:按照本發明實施例1的方法製備得到的瑞舒伐他汀鈣片劑樣品2:按照本發明實施例5的對照處方製備得到的瑞舒伐他汀鈣片劑樣品3:部分按照本發明實施例1製備的瑞舒伐他汀鈣片劑，即處方中不加入微粉矽膠，其它成分及用量與實施例l完全相同，工藝也相同。實驗方法-按照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，分別測定樣品l、樣品2、樣品3的累計溶出量，繪製溶出曲線。實驗結果樣品l、樣品2、樣品3溶出曲線如附圖l所示。由溶出曲線可以看出，樣品1較樣品2溶出略快；樣品1比樣品3溶出迅速並且徹底。權利要求1、一種穩定的口服藥物組合物，包括如下組分組成含量(以組合物重量計)作為活性成分的瑞舒伐他汀鈣1-40％；微粉矽膠0.2-25％；和藥學上合適的輔料。2、權利要求1所述的組合物，其中以組合物重量計，所述活性成分瑞舒伐他汀鈣的含量為2-25%。3、權利要求1所述的組合物，其中以組合物重量計，所述微粉矽膠的含量為0.5-15%。4、根據權利要求1，其中所述藥學上合適的輔料選自藥學上可接受的填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或幾種。5、一種製備權利要求1所述的組合物的方法，包括將瑞舒伐他汀鈣和微粉矽膠混合，再加入合適的輔料充分混合，經制粒、乾燥、整粒後加入合適的輔料混合均勻，製成有一定形狀的適合口服的組合物。6、權利要求1所述的組合物，含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、聚維酮和硬脂酸鎂。7、權利要求1所述的組合物在製備治療和/或預防高脂血症、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及一種穩定的口服藥物組合物，具體地涉及含有瑞舒伐他汀鈣、微粉矽膠和藥學上合適的輔料的藥物組合物，以及其製備方法和用途。文檔編號A61P9/00GK101336920SQ200710024860公開日2009年1月7日申請日期2007年7月5日優先權日2007年7月5日發明者張喜全,平董,華謝,陳智林申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司